CN103524728B - 聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物、嵌段共聚物及功能化聚合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有式（I）结构的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物。本发明还提供了一种聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物，包括具有式（II）或式（III）结构的第一嵌段和具有式（I）结构的第二嵌段。所述聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物及聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物均具有双键，双键易于进行功能化的修饰，本发明还通过双键-巯基click反应将巯基化的小分子键合到聚氨基酸链上，无需使用铜催化剂，经过在无氧条件的紫外光引发即可得到具有（VI）、式（VII）或式（VIII）结构的功能化聚合物，反应条件温和，反应效率高，有利于在生物医药领域的应用。
Description
技术领域
本发明属于氨基酸聚合物领域，特别涉及聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物、嵌段共聚物及功能化聚合物。
背景技术
聚氨基酸具有稳定结构，优良的降解性能及生物相容性，并且具有侧基可修饰性，在生物领域如组织工程、药物控制释放等方面都具有广泛的应用前景。
除了材料本身的结构性能，侧链结构是聚(α-氨基酸)性能的重要影响因素。侧基因其沿着聚合物主链密集分布，对材料的结构性能如亲疏水性，电荷密度，极性以及生物活性等产生直接的影响。因此制备侧基功能化的聚(α-氨基酸)是聚氨基酸类材料在生物医学领域获得广泛应用的基础。传统的侧基键合，一般通过谷氨酸和天冬氨酸侧链上的羧基，赖氨酸和精氨酸侧链上的氨基以及半胱氨酸侧链上巯基进行。但是在制备聚氨基酸的过程中需要先将侧链基团保护起来，聚合得到聚氨基酸后再脱去保护，进一步与目标功能化侧基进行化学键合得到侧基功能化的聚氨基酸。这种氨基酸侧链功能化的方法不仅需要繁琐的保护脱保护过程，而且聚合后再键合的效率一般不高，难以获得高密度的侧基修饰。先制备侧基功能化的单体，再通过开环聚合得到功能化的聚氨基酸，可以100％在侧链引入功能基团且聚合后不需要进一步的脱保护过程。
目前，报导的氨基酸先侧链功能化再聚合得到聚氨基酸比较多，如在谷氨酸侧链修饰炔基，然后经聚合得到侧链炔基化的聚谷氨酸，最后通过Cu(I)催化“Azido-alkyne”click(CuAAC)化学反应进行修饰。然而，由于制备方法的限制，修饰有炔基的谷氨酸侧链较长，而且上述方法在聚合后的进一步修饰不容易进行，不仅需要使用Cu催化剂，还需要严格的冻抽除氧过程，反应时间长等缺点。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物、嵌段共聚物及功能化聚合物，均聚物和嵌段共聚物的侧链含有双键取代基，易于进行功能化修饰。
本发明公开了一种聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物，具有式(I)结构：
其中m为聚合度，5≤m≤150。
本发明公开了一种上述技术方案所述的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物的制备方法，包括以下步骤：
将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸制备得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐；
将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反应，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物。
优选的，所述ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐与伯胺引发剂的摩尔比为(5～150)：1。
本发明公开了一种聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物，包括具有式(II)或式(III)结构的第一嵌段和具有式(I)结构的第二嵌段；
其中，x为聚合度，10≤x≤227；
y为聚合度，10≤y≤227；
m为聚合度，5≤m≤150。
本发明公开了上述技术方案所述聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇与上述技术方案所述的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，得到聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物；
其中，x为聚合度，10≤x≤227；y为聚合度，10≤y≤227。
优选的，所述具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇与权利要求4所述的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐的摩尔比为1:(5～150)。
本发明公开了一种功能化聚合物，具有(VI)、式(VII)或式(VIII)所示结构：
其中，x、y、m为聚合度，
10≤x≤227；10≤y≤227；5≤m≤150；
R为末端带有氨基、羧基或羟基的小分子有机基团。
本发明公开了一种上述技术方案所述的功能化聚合物的制备方法，包括以下步骤：
将上述技术方案所述的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物或上述技术方案所述的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物与光引发剂和含巯基的化合物在无氧有机溶剂中，经紫外光照射，发生反应，得到功能化聚合物。
优选的，所述含巯基的化合物为巯基化的单糖、巯基化的生物素或巯基化的RGD短肽。
优选的，所述光引发剂为(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)或(2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)。
与现有技术相比，本发明具有式(I)结构的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物及聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物均具有双键，双键易于进行功能化的修饰，本发明还通过双键-巯基click反应将巯基化的小分子建和到聚氨基酸链上，无需使用铜催化剂，经过在无氧条件的紫外光引发即可得到功能化聚合物，反应条件温和，反应效率高，有利于在生物医药领域的应用。
附图说明
图1为实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐的核磁谱图；
图2为实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐的核磁谱图；
图3为实施例2制备的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)的核磁谱图；
图4为实施例8制备的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的核磁谱图；
图5为实施例26制备的苄硫醇功能化的聚氨基酸嵌段聚合物的核磁图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物，具有式(I)结构：
其中m为聚合度，5≤m≤150，优选为30≤m≤120，更优选为50≤m≤100。
本发明还公开了一种上述技术方案所述的具有式(I)结构的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物的制备方法，包括以下步骤：
将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸制备得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐；
将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反应，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物。
本发明以ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸为原料，所述ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸优选按照以下方法制备：
N-α-叔丁氧羰基-L-赖氨酸和甲基丙烯酰氯反应，得到N-α-叔丁氧羰基-ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸；
将所述N-α-叔丁氧羰基-ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸脱保护，得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸。
在所述ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸的制备过程中，更优选的首先将N-α-叔丁氧羰基-L-赖氨酸和碳酸氢钠溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中，四氢呋喃和水的比例优选为6：1，0℃时搅拌条件下滴加甲基丙烯酰氯，甲基丙烯酰氯滴加完毕后，升温至20℃～30℃反应3h～12h，反应结束后用盐酸将反应混合液中和，经过旋蒸浓缩、二氯甲烷萃取、洗涤、干燥、抽干后得到N-α-叔丁氧羰基-ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸。其中，所述N-α-叔丁氧羰基-L-赖氨酸和甲基丙烯酰氯的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1.5～3)；所述N-α-叔丁氧羰基-L-赖氨酸与所述碳酸氢钠的摩尔比优选为1:(1～5)，更优选为1:(1.5～3)。
得到N-α-叔丁氧羰基-ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸后，对其进行脱保护。所述脱保护的方法优选为：所述N-α-叔丁氧羰基-ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸溶于二氯甲烷中，搅拌条件下加入三氟乙酸，反应2h～5h,反应结束后用乙醚和石油醚的混合溶剂沉降，乙醚和石油醚的比例优选为1:1。沉降得到的粗产物用无水乙醇溶解，三乙胺中和至pH为7～8，析出的产物依次用乙醇、乙醚洗三次，真空干燥得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸。其中，N-α-叔丁氧羰基-ε-甲基丙烯酰基的质量和二氯甲烷的体积优选为1：(5～8)，三氟乙酸和二氯甲烷的体积比优选为1：(1～1.5)。
在本发明中，首先将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸制备得到内酸酐，然后经伯胺引发剂引发开环聚合反应，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物。
所述制备ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸内酸酐的方法优选为：
所述ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂，升温至40℃～60℃反应2h，温度降至25℃～30℃反应12h,反应结束后，反应混合物用冰水洗涤、干燥、抽干、重结晶得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐。其中，所述ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1:0.3～1，更优选为1:0.5～0.8。
在本发明中，得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸内酸酐后，将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反应，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物。所述伯胺引发剂优选为含有1～2个伯胺基，且分子量为50～1000的有机化合物，更优选为正己胺。所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐与伯胺引发剂的摩尔比优选为(5～150)：1，更优选为(30～100)：1。所述反应的温度优选为室温，所述但应的时间优选为60～90小时，更优选为70～80小时。所述反应后优选在乙醚中进行沉降、过滤和洗涤，得到纯净的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物。
本发明公开了一种聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物，包括具有式(II)或式(III)结构的第一嵌段和具有式(I)结构的第二嵌段；
其中，x为聚合度，10≤x≤227，优选为50≤x≤200；
y为聚合度，10≤y≤227，优选为50≤y≤200；
m为聚合度，5≤m≤150，优选为30≤m≤120，更优选为50≤m≤100。
所述具有式(II)结构的第一嵌段与具有式(I)结构的第二嵌段为AB结构的嵌段共聚物，所述具有式(III)结构的第一嵌段与具有式(I)结构的第二嵌段为ABA结构的嵌段共聚物。
本发明公开了一种上述技术方案所述的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇与上述技术方案所述的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，得到聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物；
其中，x为聚合度，10≤x≤227，优选为50≤x≤200；y为聚合度，10≤y≤227，优选为50≤y≤200。
所述具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇与上述技术方案所述的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐的摩尔比优选为1:(5～150)，更优选为1：(30～100)。所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷。所述反应的温度没有特殊限制，室温即可。所述反应的时间优选为60～80小时，优选为70～75小时。所述反应后优选在乙醚中进行沉降、过滤和洗涤，得到纯净的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物。
本发明公开了一种功能化聚合物，具有(VI)、式(VII)或式(VIII)所示结构：
其中，x、y、m为聚合度，
10≤x≤227；10≤y≤227；5≤m≤150；
R为末端带有氨基、羧基或羟基的小分子有机基团，优选为单糖基、生物素基、RGD短肽基或苄基。
所述功能化聚合物为双键与巯基发生光照click反应后的到得产物，可以将带有巯基的化合物快速方便的引入聚合物中，实现聚合物的功能化
本发明还公开了一种上述技术方案所述的功能化聚合物的制备方法，包括以下步骤：
将上述技术方案所述具有式(I)的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物或上述技术方案所述的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物与光引发剂和含巯基的化合物在无氧有机溶剂中，经紫外光照射，发生反应，得到功能化聚合物。
所述含巯基的化合物优选为巯基化的单糖、巯基化的生物素或巯基化的RGD短肽。所述光引发剂优选为(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)或(2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)。所述反应在无氧条件下进行，所述紫外光的波长为360～370nm，优选为365nm；所述紫外光的强度优选为20～40mw/cm2，更优选为30mw/cm2。所述反应的时间优选为20～40分钟，更优选为25～35分钟。所述反应结束后，还优选经过透析、冻干，得到纯净的功能化聚合物。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物、嵌段共聚物及功能化聚合物进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
称取2g的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸加入干燥的圆底烧瓶，加入120ml二氯甲烷和30ml四氢呋喃，通氮气，加入1.2g的双(三氯甲基)碳酸酯，在60℃反应2h，温度降至40℃继续反应12h。反应结束后，反应混合物用冰水洗涤、干燥、抽干、重结晶得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐。
图1为实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐的核磁谱图；
图2为实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐的核磁谱图；
由图1和图2可知，实施例1制备得到了ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐。
实施例2～6
分别称取5份2.42g(0.01mol)实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐单体，分别加入5个干燥的反应瓶中，分别加入20ml无水N,N-二甲基甲酰胺将单体溶解。在搅拌下分别加入2mmol，0.67mmol，0.4mmol，0.29mmol和0.067mmol的正己胺，然后将溶液在25℃下继续搅拌反应72h，反应结束后，反应体系用150ml乙醚沉降，过滤，用乙醚洗三次后，25℃下真空干燥24h，得到不同分子量的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)。所得产物见表一。
表一：不同分子量的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)的制备
图3为实施例2制备的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)的核磁谱图，由图3可知，实施例2制备的产物为聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)。
实施例7
称取2.42g(0.01mol)实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐单体加入干燥的反应瓶中，加入20ml无水N,N-二甲基乙酰胺将单体溶解。在搅拌下加入0.0001mol的己二胺，然后将溶液在25℃下继续搅拌反应72h，反应结束后，反应体系用150ml乙醚沉降，过滤，用乙醚洗三次后，25℃下真空干燥24h，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)，反应产率为70％。通过核磁计算，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)的分子量为18600。
实施例8
称取10g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚加入干燥的反应瓶中，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将12.01g实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，20℃反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物。
图4为实施例8制备的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物的核磁谱图；由图4可知，本发明制备得到了乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段共聚物。
实施例9
称取10g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚加入干燥的反应瓶中，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将12.01g实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，20℃反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到甲基丙烯酰基功能化聚(L-赖氨酸)两嵌段共聚物。
实施例10
称取10g、数均分子量为1000的端氨基化的聚乙二醇加入干燥的反应瓶中，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将12.01g实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，20℃反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到甲基丙烯酰基功能化聚(L-赖氨酸)三嵌段共聚物。
实施例11
称取10g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇加入干燥的反应瓶中，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将12.01g实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，20℃反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到甲基丙烯酰基功能化聚(L-赖氨酸)三嵌段共聚物。
实施例12
称取10g、数均分子量为10000的端氨基化的聚乙二醇加入干燥的反应瓶中，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将12.01g实施例1制备的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，20℃反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)-聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)三嵌段共聚物。
实施例13
将实施例4中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)0.1g、巯基化的RGD短肽0.35g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到短肽功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。
实施例14
将实施例4中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)0.1g、巯基化的生物素0.25g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到生物素功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。
实施例15
将实施例5中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)0.1g、巯基化的葡萄糖0.18g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到葡萄糖功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。
实施例16
将实施例5中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)0.1g、巯基化的半乳糖0.18g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到功能半乳糖功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。
实施例17
将实施例5中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)0.1g、巯基化的甘露糖0.18g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到甘露糖功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。
实施例18
将实施例8中得到的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段聚合物0.2g、巯基化的RGD短肽0.31g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到短肽功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。
实施例19
将实施例8中得到的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段聚合物0.2g、巯基化的生物素0.22g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到生物素功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。
实施例20
将实施例9中得到的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段聚合物0.2g、巯基化的葡萄糖0.16g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到葡萄糖功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。
实施例21
将实施例9中得到的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段聚合物0.2g、巯基化的半乳糖0.16g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到半乳糖功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。
实施例22
将实施例9中得到的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)两嵌段聚合物0.2g、巯基化的甘露糖0.16g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到甘露糖功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。
实施例23
将实施例10中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)-聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)三嵌段聚合物0.1g、巯基化的短肽0.16g和0.01g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到短肽功能化的聚氨基酸三嵌段聚合物。
实施例24
将实施例10中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)-聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)三嵌段聚合物0.1g、巯基化的生物素0.11g和0.01g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到生物素功能化的聚氨基酸三嵌段聚合物。
实施例25
将实施例10中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)-聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)0.1g、巯基化的甘露糖0.08g和0.01g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到甘露糖功能化的聚氨基酸三嵌段聚合物。
实施例26
将实施例4中得到的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)0.1g、巯基苄硫醇0.35g和0.02g(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，用氮气鼓泡30分钟，密封，在365nm、30mw/cm2的紫外光下照射,搅拌反应30min。反应结束后，用乙醚沉降三次并真空抽干即得到苄硫醇功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。
图5为实施例26制备的苄硫醇功能化的聚氨基酸嵌段聚合物的核磁图谱。由图5可知，本发明可以制备得到功能化聚合物。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物，具有式(I)结构：
其中m为聚合度，5≤m≤150。
2.一种权利要求1所述的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物的制备方法，包括以下步骤：
将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸制备得到ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐；
将ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反应，得到聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐与伯胺引发剂的摩尔比为(5～150)：1。
4.一种聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物，包括具有式(II)或式(III)结构的第一嵌段和具有式(I)结构的第二嵌段；
其中，x为聚合度，10≤x≤227；
y为聚合度，10≤y≤227；
m为聚合度，5≤m≤150。
5.权利要求4所述聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇与权利要求2所述的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐在有机溶剂中发生聚合反应，得到聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物；
其中，x为聚合度，10≤x≤227；y为聚合度，10≤y≤227。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(IV)结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式(V)结构的端氨基化的聚乙二醇与权利要求2所述的ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐的摩尔比为1:(5～150)。
7.一种功能化聚合物，具有(VI)、式(VII)或式(VIII)所示结构：
其中，x、y、m为聚合度，
10≤x≤227；10≤y≤227；5≤m≤150；
R为末端带有氨基、羧基或羟基的小分子有机基团。
8.一种权利要求7所述的功能化聚合物的制备方法，包括以下步骤：
将权利要求1所述的聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物或权利要求4所述的聚乙二醇-聚(ε-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)嵌段共聚物与光引发剂和含巯基的化合物在无氧有机溶剂中，经紫外光照射，发生反应，得到功能化聚合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述含巯基的化合物为巯基化的单糖、巯基化的生物素、苄硫醇或巯基化的RGD短肽。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述光引发剂为(2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮)或(2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮)。
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