CN103524489A - 2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺。具体地，本发明方法以偏二氯乙烯为原料，制得2-硝基亚甲基咪唑烷，再与2-氯-5-氯甲基吡啶化合物反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。本发明的合成路线原料易得、生产成本低、条件温和、操作简便、对环境友好，适宜于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，具体地，本发明涉及2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺。
背景技术
2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶是由日本拜耳公司在20世纪80年代早期，以式A化合物(Nithiazine)为先导而合成得到的，虽然其生物活性较先导化合物有了明显的提高，但是其光稳定性差阻碍了其商品化。虽然该化合物未能商品化，但对该化合物的结构优化及衍生一直在进行中。直至今日，2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶已经成为合成一些医药及农药的重要中间体，广泛应用于合成顺硝烯类新烟碱类农药。
已经报道的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法主要有以下三种：
方法一：
该方法以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，和乙二胺反应得到N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺，再和1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯反应合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。该路线的合成工艺已经成熟，国际上2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成一般均采用此路线。但其存在的主要缺点是：
(1)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应时，乙二胺既参与反应物，又作为缚酸剂，投料比大，原料消耗多，导致成本增加。
(2)该路线以价格较贵的2-氯-5-氯甲基吡啶作为原料时，反应两步才生成目标化合物，成本较高。
(3)在合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的过程中，需要用到原料1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯，在反应生成目标化合物时会放出甲硫醇，而甲硫醇具有难闻的气味，环境保护要求很高。因此该路线为了吸收甲硫醇需要用到三级吸收装置，不但增加了设备投入，增加成本，而且环境友好性差。
方法二：
该方法以偏二氯乙烯为原料，先硝化合成1,1-二氯-硝基乙烯，再和2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应生成的N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺反应，生成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。烯啶虫胺的工艺中也采用类似的合成。但其存在的主要缺点是：
(1)该路线以价格较贵的2-氯-5-氯甲基吡啶作为原料时，反应两步才生成目标化合物，成本较高。
(2)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应时，乙二胺既参与反应物，又作为缚酸剂，投料比大，原料消耗多，导致成本增加。
(3)二氯硝基乙烯反应活泼，与2-氯-5-(亚甲基乙二胺)吡啶反应，收率不高。
方法三：
该方法用三氯硝基乙烯和N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺反应得到含氯的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，再在酸性条件下反应生成目标产物。该路线存在的主要缺点是：
(1)三氯硝基乙烯需要从乙炔或四氯乙烷、四氟乙烷经多步路线制得，收率最高43%。四氟乙烷需在盐酸条件下制得三氯硝基乙烯，设备腐蚀比较严重。
(2)该路线以价格较贵的2-氯-5-氯甲基吡啶作为起始原料，反应三步才生成目标化合物，成本较高。
(3)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应时，乙二胺既参与反应物，又作为缚酸剂，投料比大，原料消耗多，导致成本增加。
因此，本领域迫切需要开发适合于工业化生产2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的新工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供适合工业化生产2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成新工艺，该新工艺具有以下一个或多个优点：原料易得、条件温和、操作简便、环保且经济。
在本发明的第一方面，提供了一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺，所述方法包括步骤(a1)：在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，使2-硝基亚甲基咪唑烷与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；
或者所述方法包括步骤(a2)：在惰性溶剂中，使2-硝基亚甲基咪唑烷与碱金属氢氧化物MOH进行反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷的碱金属盐，然后再与2-氯-5-
氯甲基吡啶反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：
式中，M为碱金属。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤(a2)，所述碱金属为钾，并且反应式如下：
在另一优选例中，所述方法包括：
(iii)将2-硝基亚甲基咪唑烷和氢氧化钾反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐；
(iv)将2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐和2-氯-5-氯甲基吡啶反应，从而形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：
在另一优选例中，在步骤(iii)中还包括：从反应混合物中分离所形成的2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐。
在另一优选例中，所述2-硝基亚甲基咪唑烷是如下制备的：
(i)将偏二氯乙烯与硝酸进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；以及
(ii)将1,1-二氯-2-硝基乙烯与乙二胺反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷；
在另一优选例中，所述2-硝基亚甲基咪唑烷是如下制备的：将1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯和乙二胺反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷。
在另一优选例中，所述的1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯是如下制备的：在惰性溶剂中，使1,1-二氯-2-硝基乙烯与甲醇钠反应，从而形成1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯
在另一优选例中，所述的缚酸剂选自：选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、乙二胺、或其组合。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(i)将偏二氯乙烯与硝酸进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
(ii)将1,1-二氯-2-硝基乙烯与乙二胺反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷；
(iii)将2-硝基亚甲基咪唑烷和氢氧化钾反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐；以及
(iv)将2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐和2-氯-5-氯甲基吡啶反应，从而形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(1)将偏二氯乙烯与硝酸进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
(2)在惰性溶剂中将1,1-二氯-2-硝基乙烯与甲醇钠进行反应，形成1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯；
(3)将1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯与乙二胺进行反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷；以及
(4)在缚酸剂作用下，将2-硝基亚甲基咪唑烷与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，从而形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；
在本发明的第二方面，提供了一种可作为中间体的下式化合物1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯：
在本发明的第三方面，提供了一种本发明第三方面所述的化合物的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，使1,1-二氯-2-硝基乙烯与甲醇钠反应，从而形成1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯
在本发明的第四方面，提供了一种可作为中间体的下式化合物(2-硝基亚甲基咪唑烷碱金属盐)：
式中，M为Na或K。
在本发明的第五方面，提供了本发明第二或第四方面所述的化合物的用途，用于制备2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，或作为制备2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的中间体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，在现有的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺基础上进行改善，以偏二氯乙烯为原料合成硝基咪唑，进一步与氯吡啶苄氯反应合成目标产物，从而开发了一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的新合成工艺。该工艺方法原料易得，条件温和，操作简便，环保且经济，适合于工业化生产。
应理解，2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶可通过本发明的所述方法制得，然而本说明书所给出这些方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间都是示例性的，不起限定作用。本发明的保护范围仅受权利要求的限制。
通常，本发明方法各步反应是在惰性溶剂中，在任选的催化剂存在下，于-30℃至溶剂回流温度下，进行一段时间(如0.05-100小时)。
中间体2-硝基亚甲基咪唑烷碱金属盐及其制备
本发明提供了一种2-硝基亚甲基咪唑烷碱金属盐及其制法，包括步骤：
(i)将偏二氯乙烯与硝酸或硝酸前体进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
在另一优选例中，步骤(i)中所述反应在硝酸和其它酸(如有机/无机酸)的混酸中进行。
在另一优选例中，将偏二氯乙烯滴加至硝酸和其它酸的混酸中，得到1,1-二氯-2-硝基乙烯。
在另一优选例中，所述混酸中硝酸与其他酸的摩尔比为0.1～10：0.1～10，较佳地为0.5-5：0.5-5。
在一个优选例中，所述步骤(i)中所述的其它酸包括有机酸和/或无机酸，其中包括：盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸或其组合。
在另一优选例中，所述混酸选自：盐酸和硝酸，硫酸和硝酸，磷酸和硝酸，醋酸和硝酸，甲酸和硝酸，或其组合，较佳地，所述混酸为盐酸和硝酸。
在另一优选例中，所述步骤(i)中使用的偏二氯乙烯，盐酸和硝酸的三者摩尔比为0.8～1.2:0.8～2:0.8～2，较佳地为0.9～1.1:1.2～1.8:1.2～1.8，更佳地为1:1:1～1:1.5:1.5(如1:1.3:1.3)。
在另一优选例中，步骤(i)的反应时间为0.1-24小时，较佳地0.5-12小时。
在另一优选例中，步骤(i)的反应温度为0～50℃，较佳地为10～30℃。
在另一优选例中，滴加偏二氯乙烯的时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h；并且滴加完偏二氯乙烯后保温时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h
在另一优选例中，在步骤(i)和(ii)之间，还包括步骤：调节反应液pH(例如氢氧化钠中和)至pH=4～10，较佳地为pH=6～9。
(ii)将1,1-二氯-2-硝基乙烯与乙二胺反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷；
在另一优选例中，步骤(ii)中将乙二胺滴加至1,1-二氯-2-硝基乙烯溶液中，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷。
在一个优选例中，所述步骤(ii)中1,1-二氯-2-硝基乙烯和乙二胺的摩尔比为1:1～1:10，较佳地为1:1～1:5
在另一优选例中，所述步骤(ii)中反应溶剂选自：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。较佳地溶剂为乙醇。
在另一优选例中，步骤(ii)的反应时间为0.1-24小时，较佳地0.5-12小时。
在另一优选例中，步骤(ii)的反应温度为-20～20℃，较佳地为-10～10℃,更佳地为-2～2℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中滴加乙二胺的时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中滴加完后保温时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h。
(iii)将2-硝基亚甲基咪唑烷和碱金属氢氧化物(MOH)反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷碱金属盐；
以钾盐为例，将2-硝基亚甲基咪唑烷和氢氧化钾反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐；
在另一优选例中，所述步骤(iii)中2-硝基亚甲基咪唑烷与MOH(如氢氧化钾)的摩尔比为1:1～1:10，较佳地，为1:5。
在另一优选例中，所述步骤(iii)中反应溶剂选自：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。较佳地溶剂为乙醇。
在另一优选例中，所述步骤(iii)中反应温度为25～100℃，优选25～70℃。
在另一优选例中，所述步骤(iii)反应时间为2～72h，优选2-24h。
一种优选的制备中间体2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐的方法，包括步骤：(a)以偏二氯乙烯为原料，将偏二氯乙烯滴加至硝酸和其它酸的混酸中，制备得1,1-二氯-2-硝基乙烯；(b)将乙二胺滴加至1,1-二氯-2-硝基乙烯溶液中，合成得到2-硝基亚甲基咪唑烷；(c)2-硝基亚甲基咪唑烷和氢氧化钾生成2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐。
一般，滴加乙二胺的时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h；滴加完后保温时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h；2-硝基亚甲基咪唑烷与氢氧化钾的摩尔比为1:1～1:10，较佳地，为1:5。
2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成(工艺A)
一种由中间体2-硝基亚甲基咪唑烷碱金属盐合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法，包括步骤：
(iv)将2-硝基亚甲基咪唑烷的碱金属盐(如钾盐)与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：
式中，M为碱金属。
在一个优选例中，所述步骤(iv)中反应溶剂选自：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。较佳地溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚。
在另一优选例中，2-氯-5-氯甲基吡啶和2-硝基亚甲基咪唑烷的摩尔比为1:0.5～1:10，较佳地，为1:0.8～1:5。
在另一优选例中，步骤(iv)在存在催化剂的条件下进行。较佳地，催化剂选自：十二烷基三甲基氯化铵，十六烷基三甲基氯化铵、四丁基溴化铵，聚乙二醇，15-冠醚-5，18-冠醚-6，碘化钾、或组合。
在另一优选例中，所述步骤(iii)中反应温度为0℃至回流温度，如0～100℃，优选10～90℃。
在另一优选例中，所述步骤(iv)反应时间为1～96h，优选2-72h。
在另一优选例中，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，反应温度为0～100℃，较佳地为10～90℃。
在另一优选例中，以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂，反应时间为2～96h，较佳地为4～48h。
在另一优选例中，以乙二醇二甲醚为反应溶剂，2-氯-5-氯甲基吡啶和2-硝基亚甲基咪唑烷的摩尔比为1:0.5～1:10，较佳地为1:1～1:5。
在另一优选例中，以乙二醇二甲醚为反应溶剂，反应温度为-10～100℃，较佳地为0-60℃。
在另一优选例中，以乙二醇二甲醚为反应溶剂，且反应催化剂选自十二烷基三甲基氯化铵，十六烷基三甲基氯化铵，四丁基溴化铵，聚乙二醇，15-冠醚-5，18-冠醚-6，碘化钾、或其组合，优选四丁基溴化铵和聚乙二醇的混合催化剂。
在另一优选例中，2-氯-5-氯甲基吡啶与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:5，优选1:0.05～1:2；反应时间为2～96h，优选4～48h。
一种优选的以偏二氯乙烯为起始原料的合成工艺路线如下所示：
(i)将偏二氯乙烯滴加至硝酸和其它酸的混酸中，制备得1,1-二氯-2-硝基乙烯。
(ii)将乙二胺滴加至1,1-二氯-2-硝基乙烯溶液中，合成得到2-硝基亚甲基咪唑烷。
(iii)2-硝基亚甲基咪唑烷和氢氧化钾生成2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐，
(iv)2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐和2-氯-5-氯甲基吡啶反应得到目标产物2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。
步骤(iv)中可随着溶剂的改变而有所变化。反应溶剂为二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，石油醚，四氢呋喃，乙腈，乙二醇二甲醚，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺和乙二醇二甲醚。以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂时，2-氯-5-氯甲基吡啶和2-硝基亚甲基咪唑烷的摩尔比为1:0.5～1:10，较佳地，为1:0.8～1:5；反应温度为0～100℃，优选10～90℃；反应时间为1～96h，优选2-72h。以乙二醇二甲醚为反应溶剂时，2-氯-5-氯甲基吡啶和2-硝基亚甲基咪唑烷的摩尔比为1:0.01～1:5，优选1:0.05～1:2；反应温度为-10～100℃，较佳地为0-60℃。
中间体1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯及其制备
本发明提供了一种合成中间体1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯的方法，包括步骤：
(1)将偏二氯乙烯与硝酸或硝酸前体进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
在一个优选例中，步骤(1)中所述反应在硝酸和其它酸(如有机/无机酸)的混酸中进行。
在另一优选例中，将偏二氯乙烯滴加至硝酸和其它酸的混酸中，得到1,1-二氯-2-硝基乙烯。
在另一优选例中，所述混酸中硝酸与其他酸的摩尔比为0.1～10：0.1～10，较佳地为0.5-5：0.5-5。
在另一优选例中，所述步骤(1)中所述的其它酸包括有机酸和/或无机酸，其中包括：盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸或其组合。
在另一优选例中，所述混酸选自：盐酸和硝酸，硫酸和硝酸，磷酸和硝酸，醋酸和硝酸，甲酸和硝酸，或其组合，较佳地，所述混酸为盐酸和硝酸。
在另一优选例中，所述步骤(1)中使用的偏二氯乙烯，盐酸和硝酸的三者摩尔比为0.8～1.2:0.8～2:0.8～2，较佳地为0.9～1.1:1.2～1.8:1.2～1.8，更佳地为1:1:1～1:1.5:1.5(如1:1.3:1.3)。
在另一优选例中，步骤(1)的反应时间为0.1-24小时，较佳地0.5-12小时。
在另一优选例中，步骤(1)的反应温度为0～50℃，较佳地为10～30℃。
在另一优选例中，滴加偏二氯乙烯的时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h；并且滴加完偏二氯乙烯后保温时间为0.5～10h，较佳地为0.5～5h。
一般，滴加及保温温度可控制在0～50℃，较佳地为10～30℃，优选20～25℃。
在另一优选例中，在步骤(1)和(2)之间，还包括步骤：调节反应液pH(例如氢氧化钠中和)至pH=4～10，较佳地为pH=6～9。
(2)在惰性溶剂中，将1,1-二氯-2-硝基乙烯与甲醇钠反应，从而制得1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯。
在一个优选例中，将1,1-二氯-2-硝基乙烯滴加至甲醇钠溶液中，得到1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯。
在另一优选例中，步骤(2)中1,1-二氯-2-硝基乙烯和甲醇钠的摩尔比为1:0.5～1:20，较佳地，为1:1～1:5。
在另一优选例中，反应的溶剂为惰性溶剂，较佳地，反应溶剂选自：二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，石油醚，四氢呋喃，乙腈，乙二醇二甲醚，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中反应的时间为0.05～20h，较佳地为0.5～10h。
在另一优选例中，步骤(2)中的反应温度控制在-20～40℃，较佳地为-10～20℃。
在另一优选例中，滴加1,1-二氯硝基乙烯溶液的时间为0.1～10h，较佳地为0.5～5h。并且滴加完后保温时间为0.1～10h，较佳地为0.5～2h。
一种优选的工艺包括步骤：(a)以偏二氯乙烯为原料，将偏二氯乙烯滴加至硝酸和其它酸的混酸中，制备得1,1-二氯-2-硝基乙烯；以及(b)将1,1-二氯-2-硝基乙烯滴加至甲醇钠溶液中反应，合成得到1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯。
较佳地，滴加1,1-二氯硝基乙烯溶液的时间为0.1～10h，较佳地为0.5～5h。并且滴加完后保温时间为0.1～10h，较佳地为0.5～2h；滴加及保温温度控制在-20～40℃，较佳地为-10～20℃。
2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成(工艺B)
一种由中间体1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法包括：
(3)将1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯和乙二胺反应，从而制得2-硝基亚甲基咪唑烷；
在一个优选例中，步骤(3)中1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯和乙二胺的摩尔比为1:0.1～1:10，较佳地，为1:0.5～1:5。
在另一优选例中，步骤(3)中反应的溶剂为惰性溶剂，较佳地，反应溶剂选自：二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，或其组合。
在另一优选例中，步骤(3)中回流反应时间为2～96h，优选4～48h。
(4)将2-硝基亚甲基咪唑烷与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，从而制得产物2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；
在一优选例中，上述步骤(4)在缚酸剂存在下进行，较佳地，所述步骤(4)中使用的缚酸剂选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、乙二胺、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(4)中硝基亚甲基咪唑烷、甲醇钠和2-氯-5-氯甲基吡啶的摩尔比为1:0.5:0.5～1:20:20，较佳地，为1:0.8:0.8～1:5:5。
在另一优选例中，所述步骤(4)中反应溶剂选自二氯甲烷，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，石油醚，四氢呋喃，乙腈，乙二醇二甲醚，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，或其组合，优选N,N-二甲基甲酰胺。
在另一优选例中，所述步骤(4)中回流时间为2～48h，较佳地为5～24h。
一种优选的以偏二氯乙烯为起始原料的合成工艺路线如下所示：
(1)将偏二氯乙烯滴加至硝酸和其它酸的混酸中，制备得1,1-二氯-2-硝基乙烯。
(2)将1,1-二氯-2-硝基乙烯滴加至甲醇钠溶液中反应，合成得到1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯。
(3)1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯和乙二胺反应在溶剂回流温度下得到2-硝基亚甲基咪唑烷。
(4)2-硝基亚甲基咪唑烷在甲醇钠作用下和2-氯-5-氯甲基吡啶在溶剂回流温度下反应得到目标产物2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。
本发明的主要优点包括：合成路线原料易得、生产成本低、条件温和、操作简便、对环境友好，适宜于产业化生产
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1.化合物1,1-二氯-2-硝基乙烯的合成
将41.7g(417mmol)36.5﹪的盐酸与39.8g(411mmol)65﹪的硝酸的混合物，再将31g(320mmol)偏二氯乙烯滴加至反应液中，滴加过程中控制反应温度在20～25℃之间，滴加时间为3h，保温搅拌1h，水洗，氯仿萃取分离得有机相。在冰浴搅拌的条件下，4﹪的氢氧化钠溶液加入到氯仿层中中和至pH=7～8，再加入氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到24.6g黄绿色液体，收率为54.5%。
GC-MS(m/s):141(37),95(85),83(78),60(100)。
实施例2.化合物2-硝基亚甲基咪唑烷的合成
将1.175g(5mmol)1,1-二氯-2-硝基乙烯溶于10mL乙醇中，并冷却至0℃。将溶有0.75g(12.5mmol)乙二胺的10mL乙醇溶液缓慢滴加至反应液中，控制滴加温度在0℃，滴加时间1h。滴加完成后0℃下保温1h。抽滤，得到橘黄色液体，用乙醇洗涤滤饼3～4次，合并滤液，浓缩。用乙醇重结晶得淡咖啡色固体0.37g，收率为57.1%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,2H),6.33(s,1H),3.57(s,4H)ppm。
实施例3.化合物2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐的合成
将2.56g(20mmol)2-硝基亚甲基咪唑烷和25mL乙醇混合搅拌，加热至50℃，固体未能全溶。再将1.12g(20mmol)氢氧化钾加入至反应液中，反应液变澄清后有乳白色固体析出，反应12h。将反应液抽滤，烘干滤饼，得2.0g乳白色固体，收率61.4%。
实施例4.化合物2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成
将3.24g(20mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶和3.32g(20mmol)2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐混合后加入20mL N,N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至30℃反应原料反应完全，反应过程中溶液会变为澄清。反应浓缩干，用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，干燥，旋干，用乙醇重结晶。得2.8g固体，收率为54.0%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.38(d,J=1.9Hz,1H),7.79(dd,J1=8.2,J2=2.3Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),6.78(s,1H),4.50(s,2H),3.68-3.47(m,4H)ppm。
实施例5.化合物2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成
将3.24g(20mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶和4.98g(30mmol)2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐混合后加入20mL乙二醇二甲醚搅拌，再加入0.8g(2mmol)的聚乙二醇以及0.644g(2mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，升温至30℃反应24小时，反应过程中一直处于浑浊状态。再将反应液抽滤，乙醇洗涤。再用20mL水洗涤固体，抽滤，烘干滤饼得到2.4g白色固体，收率为47.4%。
1H NMR同实施例4。
实施例6.化合物1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯的合成
称取28%甲醇钠55g(285mmol)溶解于70mL甲醇中，并冷却至-5℃。将溶有20g(132mmol)93%1,1,-二氯-2-硝基乙烯的80mL甲醇溶液缓慢滴加至反应液中，控制滴加温度在0℃以下，滴加时间2h，滴加完成后0℃下保温1h。将反应液浓缩干，氯仿萃取(3×200mL)，所得有机相浓缩得到黄色液体11.0g，收率为62.6%。
GC-MS(m/s):134([M]+,100),105(80),88(90)。
实施例7.化合物1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯的合成
称取28%甲醇钠27.5g(143mmol)溶解于35mL N,N-二甲基甲酰胺中，并冷却至-5℃。将溶有10g(66mmol)93%1,1,-二氯-2-硝基乙烯的40mL N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加至反应液中，控制滴加温度在0℃以下，滴加时间2h，滴加完成后0℃下保温1h。将反应液浓缩干，氯仿萃取(3×200mL)，所得有机相浓缩得到黄色液体5.0g，收率为56.9%。
GC-MS(m/s)同实施例6。
实施例8.化合物2-硝基亚甲基咪唑烷的合成
将2.0g(15.0mmol)1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯和0.99g(16.5mmol)乙二胺混合，并加入20mL乙醇，加热回流24小时。冷却至0℃，过滤，烘干滤饼，得到0.5g黄褐色固体，收率为25.8%。
1H NMR同实例2。
实施例9.化合物2-硝基亚甲基咪唑烷的合成
将2.0g(15.0mmol)1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯和0.99g(16.5mmol)乙二胺混合，并加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，加热回流24小时。反应液浓缩干，二氯甲烷萃取(3×100mL)。有机相浓缩干，用乙醇重结晶，得到0.6g黄褐色固体，收率为31.0%。
1H NMR同实例2。
实施例10.化合物2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成
将2.56g(20mmol)2-硝基亚甲基咪唑烷和1.08g(20mmol)甲醇钠及25mLDMF混合搅拌，加热升温至回流。再将3.22g(20mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶加入至反应液中，反应12h。反应液浓缩，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，有机相浓缩干，用乙醇重结晶得2.5g淡黄色固体，收率49.2%。
1H NMR同实例4。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺，其特征在于，所述方法包括步骤(a1)：在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，使2-硝基亚甲基咪唑烷与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；
或者所述方法包括步骤(a2)：在惰性溶剂中，使2-硝基亚甲基咪唑烷与碱金属氢氧化物MOH进行反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷的碱金属盐，然后再与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：
式中，M为碱金属。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(a2)，所述碱金属为钾，并且反应式如下：
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
(iii)将2-硝基亚甲基咪唑烷和氢氧化钾反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐；
(iv)将2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐和2-氯-5-氯甲基吡啶反应，从而形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：
较佳地，在步骤(iii)中还包括：从反应混合物中分离所形成的2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述2-硝基亚甲基咪唑烷是如下制备的：
(i)将偏二氯乙烯与硝酸进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；以及
(ii)将1,1-二氯-2-硝基乙烯与乙二胺反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷；
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述2-硝基亚甲基咪唑烷是如下制备的：将1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯和乙二胺反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷：
较佳地，所述的1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯是如下制备的：在惰性溶剂中，使1,1-二氯-2-硝基乙烯与甲醇钠反应，从而形成1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的缚酸剂选自：选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、乙二胺、或其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(i)将偏二氯乙烯与硝酸进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
(ii)将1,1-二氯-2-硝基乙烯与乙二胺反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷；
(iii)将2-硝基亚甲基咪唑烷和氢氧化钾反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐；以及
(iv)将2-硝基亚甲基咪唑烷钾盐和2-氯-5-氯甲基吡啶反应，从而形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将偏二氯乙烯与硝酸进行反应，形成1,1-二氯-2-硝基乙烯；
(2)在惰性溶剂中将1,1-二氯-2-硝基乙烯与甲醇钠进行反应，形成1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯；
(3)将1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯与乙二胺进行反应，从而形成2-硝基亚甲基咪唑烷；以及
(4)在缚酸剂作用下，将2-硝基亚甲基咪唑烷与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，从而形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；
9.一种下式化合物1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯：
10.一种权利要求9所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶剂中，使1,1-二氯-2-硝基乙烯与甲醇钠反应，从而形成1,1-二甲氧基-2-硝基乙烯
11.一种下式化合物：
式中，M为Na或K。
12.如权利要求9或11所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，或作为制备2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的中间体。
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