CN103517638A - 功能化合物的递送 - Google Patents

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Abstract

包含经修饰部分的功能成分在肠基质中装入微胶囊。经修饰的功能成分部分增加微胶囊封装效率且减少装入微胶囊的材料不希望的感官性质，同时提供希望的释放率。该过程包括在水中形成乳状液且用沉淀剂滴定乳状液，以产生微粒沉淀物。

Description

功能化合物的递送
与相关申请的交叉参考
本申请要求于2010年12月13日提交的美国临时申请号61/422,439的利益，并且是于2009年6月5日提交的美国专利申请号12/479,444的部分继续申请，所述两个申请均在此整体通过引用并入本文。
领域
本申请涉及通过肠基质装入微胶囊的经修饰的功能成分，及其制备方法。更具体而言，经修饰的功能成分在基本上不含有机溶剂的水环境中装入微胶囊。
背景
食物应用中功能材料的肠递送是受到限制的。当已知功能材料或药物对特定条件是敏感的，从而使得它们变得较不有效时，或如果功能材料对使用者引起问题例如关于阿司匹林的胃问题时，通常利用肠递送系统。一般地，作为药学实践中最常见的肠递送是使用包衣片剂和凝胶胶囊实现。然而，这些具体递送方法并不充分适合于食物应用。特别地，片剂和胶囊均不具有整合到大多数现有食物产品内的大小。
用于肠递送的替代过程是微胶囊封装。微胶囊封装一般使用专门设备或在包括有机溶剂的环境中执行。这些方法要求另外的资本支出和另外材料例如有机溶剂的使用，所述另外材料在后续微胶囊封装循环中可用或不可用。因此，微胶囊封装过程要求在设备及有机溶剂获得和处置中的投资。
关于微胶囊封装的一个问题是回收率，或过程的微胶囊封装效率。一般地，一定显著百分比的待装入微胶囊的材料未被捕获。未被捕获的材料可以回收用于再使用，再循环，或某百分比的未被捕获材料保持附着至装入微胶囊的微粒的外表面。
因此，产物趋于具有与未被捕获的材料相关的味道概况，这通常是不希望的。当未被捕获的材料包括可氧化的甘油三酯例如不饱和和多不饱和脂质、可氧化的香料和精油、或可能天然具有不希望的味道和/或风味的其他有机化合物时，更是如此。
概述
组合物包括在肠基质中装入微胶囊的功能成分，例如整体通过引用并入本文的美国专利申请序列号12/479,454中描述的。肠基质包括一种或多种食品级聚合物，并且功能成分包括经修饰的功能成分。
在一个实施方案中，功能成分均匀地分散遍及肠基质材料。在另一个实施方案中，功能成分包括至少约30百分比经修饰的化合物。在一种形式中，经修饰的化合物包括例如芳樟醇和麝香草酚的精油的盐、糖苷、复合物或酯中的至少一种。
在一个方面，提供了将经修饰的活性或功能成分装入微胶囊的方法。该方法包括在维持所用的肠基质材料完全溶解的pH下搅动或混合水、肠基质材料和乳化剂，以形成组合。在一种方法中，组合基本上不含有机溶剂。将包括经修饰的部分的功能成分加入组合且匀浆化，以产生稳定的细乳状液。随后取决于所用的肠基质材料例如钙，在受控的混合条件下且以有效形成微粒沉淀物的量和速率，用酸和/或其他交联或沉淀剂处理乳状液。进一步地，功能成分均匀地分散遍及沉淀物且具有改善的功能成分微胶囊封装效率。
附图简述
图1举例说明了用于将功能成分装入微胶囊的方法；
图2是比较两个实验间的微胶囊封装效率的图表，其中一个实验包括不含至少30百分比酯的功能成分，第二个实验包括包含至少30百分比芳樟醇和麝香草酚的酯的功能成分；
图3是显示已知经验公式、在水中的可溶性、蒸汽压、分配系数和比较多种酯的对油与水比的亲和力的比的表；
图4是举例说明功能成分的多种组分的百分比释放曲线图，所述功能成分不包括酯，肠基质由95百分比虫胶和5百分比玉米醇溶蛋白组成；
图5是举例说明功能成分的多种组分的百分比释放曲线图，所述功能成分包括酯，肠基质由95百分比虫胶和5百分比玉米醇溶蛋白组成；
图6是举例说明在模拟胃和小肠条件的消化模型中功能成分的多个组分的百分比释放曲线图，所述功能成分包含在海藻酸盐/虫胶肠基质内的乙酸芳樟酯；和
图7是举例说明在模拟胃和小肠条件的消化模型中功能成分的多个组分的百分比释放曲线图，所述功能成分包含在海藻酸盐/虫胶肠基质内的丁酸芳樟酯。
详述
公开的是在肠基质中将经修饰的功能成分和一种或多种非活性载体装入微胶囊使功能成分在肠中溶解前的释放降到最低的方法。此外，功能成分可以具有不希望的味道或风味概况。在一些情况下，修饰功能成分可以掩蔽或改变不希望的味道和/或风味，同时保留功能成分的合适比，确保生物利用度和功效。
在一种形式中，待装入微胶囊的功能成分可以包括经修饰形式的精油，例如麝香草酚和芳樟醇。对于功能成分的修饰可以包括多种形式，其修饰功能成分的感知到的味道和/或感官性质。例如，修饰可以引起对功能成分的风味和/或味道阈值的改变。在一个形式中，相对于未经修饰的母体形式的功能成分而言，修饰引起经修饰的功能成分的挥发性和/或蒸汽压改变。特别地，经修饰形式的感官性质可以包括更高的味道阈值。因此，在一些情况下，在肠基质的表面上经修饰的功能成分可以产生比未经修饰的功能成分的存在更少不希望的风味概况。进一步地，修饰可以包括功能成分的盐、糖苷、复合物和/或酯化。
当摄入且在肠道中释放时，经修饰形式的功能成分至少部分恢复回到母体形式，并且提供与母体功能成分被装入微胶囊且被服用相同的功能利益。在一种形式中，经修饰的功能成分在消化过程中从经修饰的形式水解回到功能成分的母体、未经修饰形式。进一步地，经修饰形式的功能成分可以提供另外利益，如下文进一步讨论的。
经修饰的形式可以构成不同百分比的总体功能成分组合物。例如，经修饰的形式构成至少10%的功能成分组合物。在另一个例子中，经修饰的形式构成至少30%的功能成分组合物。在另外一个例子中，经修饰的形式构成至少50%的功能成分组合物。
进一步地，当经修饰的功能团包括酯时，实现其他利益。一般已知酯产生较少不希望的风味，并且因此产生的任何风味将不导致完全不希望的感官风味概况。进一步地，由于包括酯的经修饰的功能成分的低水溶性和/或增加的疏水性（特别是相对于母体非酯化的功能成分），下文描述的方法可以导致与在不存在酯化的功能成分的情况下所见的相比更高的微胶囊封装效率，如通过更高有效负荷和保留率所示。
通过本文描述的方法制备的产品的用途的例子旨在于粉末软饮（PSD）饮料中递送。产品的其他示例性用途包括其他食物产品例如饼干、棒、冰激淋、零食、即时膳食等。
用于将功能成分装入微胶囊的方法概括地在图1中描述。在食物基质内的肠递送通过基质粒子的形成来实现，其中分散的部分是功能成分的那种例如具有稀释剂甘油三酯的精油掺和物，并且基质部分是食品级的肠聚合物的那种，例如虫胶、玉米醇溶蛋白、海藻酸钙、变性乳清蛋白、酪蛋白酸盐以及任何和所有食品级的肠聚合物。
如图1中所示，将水、肠基质材料和乳化剂混合或搅动，直至肠基质材料和乳化剂完全分散在水中100。一般地，乳化剂和肠基质材料可以一起或分开加入水中，其中任一首先加入。pH维持在足以允许肠材料完全溶解的水平。例如，对于虫胶、玉米醇溶蛋白或其组合的使用，分散体的pH一般在约7.2 - 9.0之间。在一些实施方案中，碱性材料例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵可以加入分散体中，以升高pH，例如在约7.2 - 约12.0范围内，优选8.0 - 11.3，以保证且维持肠聚合物的完全溶解，而无需使用有机溶剂。
如本文使用的，“搅动”或“搅动的”指以小于10,000 RPM的速度操作的具有叶轮的顶装式混合器或转子/定子混合装置的使用。
如本文使用的，“基本上不含有机溶剂”指加入的有机溶剂例如异丙醇或乙醇或任何其他有机溶剂的量小于使得肠材料在加工条件下可溶所需的量。在一个方法中，加入的有机溶剂的量是按水、乳化剂和肠材料的组合的重量计小于约0.1百分比。
在一个实施方案中，水是去离子水。
本文使用的肠基质材料是任何食品级的肠聚合物，或两种或多种食品级的肠聚合物的组合。优选地，肠基质材料是虫胶、玉米醇溶蛋白、海藻酸钙、酪蛋白酸盐或其组合。其他食品级的肠聚合物包括变性乳清蛋白。在一种方法中，制备的肠基质材料不含任何有机溶剂。
本文描述的乳化剂可以是任何食品级乳化剂。在优选实施方案中，乳化剂是聚山梨醇酯、聚甘油酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖酯、蛋白质、卵磷脂或其组合。更具体而言，由于在以后制备的乳状液内较小和最均匀分散的油小滴的产生，乳化剂优选是蔗糖酯。
一般地，水按重量计构成分散体的约50百分比 – 约95百分比，和优选约70 - 约95百分比，且更优选约80 - 约90百分比。乳化剂按重量计一般构成分散体的小于约5百分比，优选按重量计约0.01 - 约1百分比，且更优选约0.01 - 约0.1百分比，按分散体的重量计。在一种方法中，肠基质材料范围为按重量计约1百分比 - 约10百分比，在其他方法中，约4 - 约7百分比，并且再在其他方法中，约5百分比 - 6百分比，按分散体的重量计。
在形成分散体后，加入具有至少部分经修饰的功能成分和非活性载体200且搅动300，以提供具有超过约10微米的小滴尺寸的粗乳状液。在形成粗乳状液后，将粗乳状液匀浆化300，以产生稳定的细乳状液。在一种方法中，稳定的细乳状液具有小于约10微米的小滴尺寸。在细乳状液内，功能成分和非活性载体以细小滴的形式均匀地遍及分散。在一种方法中，功能成分和非活性载体的组合以按乳状液的重量计约2 - 约7百分比的量加入。在其他方法中，功能成分和非活性载体的组合以按乳状液的重量计约3 - 约6百分比的量加入。乳状液包括约60 - 约95百分比的水。
如本文使用的，“匀浆化”或“匀浆化的”指以大于约10,000 RPM的速度混合，例如转子/定子混合装置的使用，或在升高压力的较低混合速度，例如在约500 psi – 约10,000 psi的压力下操作的阀式匀浆器。
在一种方法中，功能成分可以包括精油的化学修饰的化合物。例如，功能成分包括麝香草酚和芳樟醇的化学修饰的化合物。例如，可以使用麝香草酚和/或芳樟醇的糖苷、盐和/或复合物。在一种形式中，可以使用麝香草酚乙酸酯和乙酸芳樟酯。进一步地，可以使用其他脂肪酸酯例如辛酸酯。可以使用其他可接受的化学修饰的化合物，例如丁酸酯、乳酸酯、肉桂酸酯和丙酮酸酯。在另一个例子中，功能成分包括α-蒎烯、对伞花烃、麝香草酚酯或盐和芳樟酯或盐。如下文实施例中讨论的，一种示例性掺和物包括按重量计约18百分比的低芥酸菜子油、约8百分比的α-蒎烯、约39百分比的对伞花烃、约5百分比的乙酸芳樟酯和约27百分比的麝香草酚乙酸酯。
经修饰的功能成分部分按重量计可以构成功能成分约1 - 约99百分比。在一些方法中，经修饰的功能成分按重量计可以构成功能成分至少约10百分比，并且在其他方法中，按重量计约30百分比。在另一个实施方案中，经修饰的功能成分按重量计可以构成功能成分约25 - 约65百分比。
在一个实施方案中，非活性载体和功能成分的掺和物可以包括按重量计约15 - 约30百分比的低芥酸菜子油、约1 - 约10百分比的α-蒎烯、约5 - 约25百分比的对伞花烃、约5 - 约20百分比的芳樟酯和约20 - 约60百分比的麝香草酚酯。在其他方法中，非活性载体和功能成分的掺和物可以包括按重量计约20 - 约25百分比的低芥酸菜子油、约2 - 约7百分比的α-蒎烯、约10 - 约20百分比的对伞花烃、约7 - 约15百分比的芳樟酯和约35 - 约50百分比的麝香草酚酯。
一般地且在一种方法中，可以使用酯化形式的例如麝香草酚和芳樟醇的功能成分，与用于其制备的化学或生物化学反应方法无关。例如，萜烯的一个或多个羟基和有机或无机酮酸（含有单个或多个酮酸基团）之间形成的任何酯都可以用作功能成分。经修饰的功能成分的挥发性和蒸汽压可以影响成分的感知。例如，酯基团的大小可以进行修改，以提供所需挥发性。在一种方法中，酯连接至少是乙酯。应当指出还可以使用更大的酯基团。
通过一种方法，由于摄入且在肠道中从肠基质中释放后水解率增加超过母体形式，所选择的酯化形式可以具有增加的功能性。酯可以得自天然来源，或使用在功能成分例如麝香草酚和芳樟醇和有机或无机酮酸之间的获得酯的任何合适化学或生物化学反应合成。合适的酮酸可以包括羧酸、氨基酸、磷酸、硫酸和硝酸。羟基可以衍生自同质来源（例如麝香草酚）或混合来源（麝香草酚和芳樟醇）。示例性单羧酸包括但不限于乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、癸酸、硬脂酸、乳酸、肉桂酸、丙酮酸、苯甲酸和葡糖酸。示例性二羧酸包括但不限于草酸、丙二酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、葡糖二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸和癸二酸。示例性三羧酸包括但不限于柠檬酸和异柠檬酸。可以通过萜烯与酮酸的反应形成的其他示例性酯包括二麝香草酚琥珀酸酯、二麝香草酚己二酸酯、和二麝香草酚癸二酸酯。
在另一种形式中，经修饰的功能成分可以包括在萜烯酯和其他酯之间形成的酯，与用于其制备的化学或生物化学反应方法无关。特别地，功能团可以使用转酯作用形成。例如，功能团可以包括通过使麝香草酚乙酸酯与辛酸甲酯或三棕榈精反应形成的酯。
可替代地，预期功能成分可以包括其他经修饰的化合物。在一种形式中，经修饰的功能团可以包括通过在萜烯的一个或多个羟基和单个糖基团（单糖）或几个糖基团（寡糖）之间的化学或生物化学反应形成的任何糖苷。例如，麝香草酚和/或芳樟醇糖苷可以是经修饰的功能成分。糖基团可以包括任何糖苷，其中糖苷配糖基部分由任何种类的单、二、三和/或多糖组成，并且非糖（aglycone）部分是任何羟基-萜烯（例如麝香草酚、芳樟醇）。糖基团还可以包括还原糖和/或非还原糖。示例性糖包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、蔗糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖和纤维二糖。
在另一种形式中，预期功能团可以包括涉及羟基-萜烯和其它化学种类形成的任何离子或非离子盐或复合物。例如，麝香草酚和芳樟醇盐或复合物可以是经修饰的功能成分。一个例子可以是氯化钠和/或氯化钾。在另一种形式中，经修饰的功能成分可以包括不具有固定化学计量的麝香草酚盐。例如，麝香草酚盐可以制备为部分或混合盐，其具有阳离子和麝香草酚的不同比，包含一种或多种特定阳离子（Na+、K+、Mg++等），以制备固体复合物。固化复合物可以或不可以结晶形式获得。盐或复合物可以通过任何合适方法形成，但在一些情况下，通过在一种或多种羟基-萜烯和一种或多种碱性试剂之间的化学反应或缔合形成。示例性碱性试剂可以包括但不限于碱性氢氧化物、氧化物或碳酸盐。盐或复合物可以包括任何碱金属、碱土金属或过渡金属元素、或其组合。用于在食物中使用的合适的盐或复合物可以包括钠、钾、锂、钙、镁、铁、锰、锌和铝。其他示例性盐包括麝香草酚的任何单、二或三价盐，包括麝香草酚酸钠（sodium thymolate）（例如sodium thymoxide）和苯酚的任何单、二或三价盐，包括苯酚钙。
此外，功能成分可以包括组合的多种形式的修饰。例如，经修饰的功能成分组合物的部分可以包括一种或多种精油的盐、糖苷、复合物和酯化形式中的一种或多种。
在一些方法中，功能成分可以包括如本文描述的任何精油的混合物。进一步地，功能成分可以选择为包括希望肠释放的材料。例如，功能成分可以包括给予Enan的美国专利公开号2008/0145462中所述的组合物。例如，功能成分包括按重量计约25 - 约35百分比的对伞花烃、按重量计约1 - 约10百分比的芳樟醇、按重量计约1 - 约10百分比的α-蒎烯、按重量计约35 - 约45百分比的麝香草酚、和按重量计约20 - 约30百分比的大豆油。
在一些方法中，本文描述的功能成分可以包括具有功能性质例如抗寄生虫、抗原生动物和抗真菌的化合物。在一个实施方案中，有机化合物进一步包括α-蒎烯和对伞花烃。
在另一个实施方案中，将有机化合物与非活性载体掺和，所述非活性载体例如脂质、脂肪酸、甘油三酯或食品级油，例如大豆油或低芥酸菜子油。
一些功能成分的挥发性质导致对于嗅觉的极低阈值，导致在现有饮料/食物中不希望的风味/味道。为了掩蔽功能成分的风味，本文描述的过程包含水溶性低得多的形式的功能成分，例如酯化形式或其他经修饰形式的功能成分（例如酯化形式的麝香草酚和芳樟醇），以及包括从最终成分中去除未装入胶囊的材料的过程。例如，酯一般对食物系统的味道/风味具有小于其各自的母体化合物的负面影响。另外，精油的复合物、糖苷和盐对食物系统的味道/风味具有小于其各自的母体化合物的负面影响。
由于低水溶性和/或增加的疏水性，酯可以具有比非酯化的母体化合物例如麝香草酚和芳樟醇更高的例如上文描述的微胶囊封装效率。优选地，与当使用非酯化的功能成分时观察到的效率相比，效率增加约50 - 约200百分比，更优选约100 - 约150百分比。进一步地，酯具有比母体化合物更高的嗅觉阈值，从而使得被感知所需的酯量多于非酯化的麝香草酚和芳樟醇的量。
回到图1的方法，随后通过用酸或用交联或沉淀剂滴定使乳状液沉淀400。在沉淀过程中，可以对乳状液实施搅动。在一个实施方案中，用约1 – 约5百分比的氯化钙和约1 - 约5百分比的柠檬酸的溶液滴定乳状液。在另一个实施方案中，用酸以有效降低pH至乳状液中存在的聚合物的等电点（例如pH约7）的量滴定乳状液，引起相分离且诱导功能成分在其中装入微胶囊的肠基质沉淀出溶液，从而制备水溶液和沉淀物的浆。沉淀的浆具有约1 - 约1000微米，在一些情况下，约10 - 约500.0微米，且更优选约75 - 约250微米的粒子大小。在其他方法中，沉淀在范围为约3 – 约6的pH下，或进一步在范围为约3.8 – 约4.6的pH发生。
虽然不希望受理论束缚，但认为当乳状液的pH下降至等电点时，肠材料例如虫胶和玉米醇溶蛋白的粒子可以与类似粒子或彼此交联，以形成基质，所述功能成分和非活性载体在基质内装入微胶囊。作为交联的结果，功能成分均匀地分散遍及基质。基质进一步为功能成分提供密封。因此，功能成分对最终粉末的感官性质的影响与保持附着至肠基质外表面的任何功能成分关联。
使用的酸可以包括任何食品级酸。在一个实施方案中，酸是柠檬酸。
如上所述，肠基质材料的组成影响溶解率和由肠基质提供的保护。
为了收回沉淀物，将浆过滤500，洗涤600且干燥700。在一个实施方案中，将浆过滤，随后将所产生的浆滤饼洗涤且在干燥前再过滤。
在一些情况下，在微粒沉淀物的外表面上将保留至少少量未装入胶囊的材料。希望掩蔽具有低感知阈值的化合物，未装入胶囊的材料一般在最终产物基质和/或溶液中减少至低于被感知的水平。在一些实施方案中，在微粒沉淀物外表面上的功能成分是按最终产物的重量计小于约1百分比。
在一些情况下，在过滤后将表面油清除剂加入浆中，以帮助去除来自沉淀物的残留表面油，如通过引用整体并入本文的美国专利申请序列号12/479,433中所述的。进一步地，表面油清除剂也可以在再过滤步骤前加入。
在沉淀物已过滤且洗涤后，将沉淀物干燥700，以形成粉末。干燥可以这样进行，使得粉末具有小于约10百分比的含水量，在其他方法中，约2 - 约6百分比的含水量，和在另外其他方法中，约3 - 约5百分比。
进一步地，可以粉碎粉末以减少粉末沉淀物的粒子大小，并且随后例如用流化床干燥器进一步干燥至小于约5百分比的含水量。所产生的粒子具有范围为约1 – 约1000微米，在一些情况下，约10 – 约500微米，并且在其他情况下，约75 – 约250微米的粒子大小。
当干燥粉末时，温度应维持在约25℃ - 约70℃，并且在一些情况下，约35℃ - 约65℃。在其他加工步骤过程中，维持在约4℃ - 约40℃之间的温度可以是合适的，在其他情况下，约4℃ - 约30℃，并且在另外其他情况下，约15℃ - 约28℃。
如下文进一步讨论的，并且如图2中所示的，经修饰的功能成分例如麝香草酚酯和芳樟酯的包括可以导致最终产物中功能成分的有效负荷增加。有效负荷指相对于最终产物的功能成分的重量百分比。因此，有效负荷中的增加对应于每给定量的肠基质的功能成分的增加。在一些情况下，功能成分的有效负荷范围为约5 – 约50百分比。增加的有效负荷可以至少部分归于与非修饰的功能成分相比较，功能成分包括经修饰的功能成分例如酯的减少的水溶性和/或增加的疏水性。进一步地，在一些情况下，大体积的水可以用于公开的方法中。由于降低的水溶性和/或增加的疏水性，经修饰的功能成分例如麝香草酚和芳樟醇的酯将减少功能成分的浸出。限制在加工过程中的损失的能力允许控制食物系统中的功能化合物的最终比，如美国专利申请公开号US 2008/0145462 A1（Enan，E.等人）中显示为重要的。另外，一些功能成分例如麝香草酚在室温（约20 - 约25℃）是结晶固体。由在室温（约20 - 约25℃）是液体的经修饰的功能成分例如麝香草酚乙酸酯的置换将允许更容易的加工，因为在乳状液制备前将无需使结晶固体成分在液体有机溶剂中溶解，例如在甘油三酯油、乙醇或其他液体中溶解麝香草酚或其他固体成分。
本文描述的方法的优点和实施方案通过下述实施例进一步举例说明。然而，这些实施例中所述的具体条件、加工方案、材料及其量以及其他条件和细节不应解释为不适当地限制这种方法。所有百分比均按重量计，除非另有说明。
实施例1：乳化剂的评估和选择
在约60℃将多种乳化剂与去离子水组合，以产生约2%溶液。将所得到的溶液与精油掺和物组合物（约4%α-蒎烯、约30%对伞花烃、约7%芳樟醇、约35%麝香草酚和约24%大豆油）以50:50重量比和去离子水组合，以制备水包油乳状液。评估的乳化剂是Glycosperse S-20 KFG（Lonza；Fairlawn，NJ）、Polyaldo 10-1-O KFG（Lonza；Fairlawn，NJ）、Aldosperse MS-20 KFG（Lonza；Fairlawn，NJ）、Polyaldo 10-2-P KFG（Lonza；Fairlawn，NJ）、Ryoto糖酯（S-1570，Mitsubishi-Kagaku Food Corp.；Tokyo，日本）、Precept 8120（Central Soya；Fort Wayne，IN）和酪蛋白酸钠（Alanate-180，New Zealand Dairy Board；Wellington，新西兰）。由于在乳状液内最小和最均匀分散的油小滴的产生，将蔗糖酯（S-1570）鉴定为良好乳化剂。用蔗糖酯制备的乳状液也显示在室温（约20 - 约25℃）24小时贮存后的良好稳定性。
实施例2：在约75%虫胶/约25%玉米醇溶蛋白基质中微胶囊封装含有一些酯化组分的功能成分
将约2400 g蒸馏的去离子水（D.I.H2O）加入烧杯中，使用具有4分叉叶轮叶片的StedFast Stirrer SL1200（Yamato Scientific；Tokyo，日本）以5 – 6的速度设置混合。将约37.5 g喷射研磨的玉米醇溶蛋白（F4000，Freeman Industries；Tuckahoe，NY）粉末加入烧杯中，并且混合直至均匀分散。接下来，加入约10%NaOH水溶液，直至pH达到约11.3。搅动玉米醇溶蛋白-水混合物，直至玉米醇溶蛋白粉末完全溶解且溶液是半透明的。接下来，加入约450 g预制备的虫胶（Temuss #594；Ajax，Ontario，加拿大）的氢氧化铵溶液（25%固体），并且混合约5 – 约10分钟。最后，在混合例如约5 – 约10分钟的同时加入约1.4 g蔗糖硬脂酸酯，S-1570（Mitsubishi-Kagaku Food Corp.；Tokyo，日本），直至同质混合已发生。
接下来，加入约80 g精油掺和物（约18.8%低芥酸菜子油、约8.6%α-蒎烯、约39.8%对伞花烃、约5.4%乙酸芳樟酯和约27.4%麝香草酚乙酸酯），并且混合约5 – 约10分钟。使用PowerGen 700D（Thermo Fisher Scientific；Waltham，MA），通过以约15,000 rpm掺和约4分钟将混合物匀浆化，并且随后以约20,000 rpm另外1分钟，以制备稳定乳状液。使用约3%柠檬酸溶液对乳状液酸滴定并使用以最高速度设置的Master Flex泵（Barnant Corp.；Barrington，IL）伴随中等高架混合，直至pH达到约3.8，从而制备浆。
将约10 g SiO2 AB-D（PPG Industries；Pittsburg，PA）加入浆中，并且继续混合约20 - 约30分钟。使用#200网眼（75微米）筛过滤混合物，以产生滤饼。在分开的干净的4000 ml塑料烧杯中，混合约2000 g D.I.H2O和约2.5 g Si O2 AB-D，以制备溶液。将滤饼重悬于该溶液中，并且混合约3 - 约5分钟。使用#200网眼筛过滤混合物，以产生第二个滤饼。
在分开的干净的4000 ml塑料烧杯中，混合约2000 g D.I.H2O和约2.5 g Si O2 AB-D，以制备另一种溶液。将第二个滤饼再次重悬浮且混合约3 - 约5分钟。使用粗平布按压过滤物，以去除额外水分。随后将过滤物平均地铺展在置于大托盘上的饼干垫层之上，无遮盖且在室温（约20 - 约25℃）过夜干燥。
使用Magic Bullet MB1001（Sino Link International Trading Co.；Zhejiang，中国）将干燥的过滤物粒子磨碎。使用#60和#200网状筛分离约75 - 约250微米的粒子。使用CEM Smart System 5（CEM Corp.；Matthews，NC）测量含水量。为了将含水量减少至小于约6百分比，将过滤物在Uni-Glatt流化床干燥器（Glatt Air Techniques；Ramsey，NJ）中在约40℃干燥，约每5分钟检查。因此，最终产物具有小于约6百分比的含水量。通过经过#60网眼筛筛分级分且在#200网眼筛上收集，从而产生具有小于约250微米和大于约75微米的尺寸的粒子。所产生的产物的组成、有效负荷和表面油在下表中显示。
  α-蒎烯 对伞花烃 芳樟醇 乙酸芳樟酯 麝香草酚 麝香草酚乙酸酯 低芥酸菜子油 精油 总计
  重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量%
有效负荷  0.57 1.3  <0.1  1.8   0.12 9.5  5.0  13.4  18.4 
表面油  0.09  0.31  <0.001  0.34  <0.002  1.6  3.0  2.3  5.3
实施例3：在中间试验工厂规模上在约75%虫胶/约25%玉米醇溶蛋白基质中微胶囊封装含有一些酯化组分的功能成分
将约12 kg水和约7.5 g蔗糖硬脂酸酯（S-1570，Mitsubishi-Kagaku Food Corp.；Tokyo，日本）加入混合槽中，并且混合约1 - 约2分钟。随后加入约2.25 kg预制备的虫胶溶液（Temuss #594；Ajax，Ontario，加拿大）的氢氧化铵溶液（约25%固体），随后为约187.5 g玉米醇溶蛋白粉末（F4000，Freeman Industries；Tuckahoe，NY）。计量加入约10%氢氧化钠溶液，直至pH达到约11.3（以溶解玉米醇溶蛋白）。一旦玉米醇溶蛋白和虫胶完全在溶液中，就加入约400 g精油掺和物（约13%低芥酸菜子油、约10%α-蒎烯、约25%对伞花烃、约12%乙酸芳樟酯和约40%麝香草酚乙酸酯）。将混合物搅动约5分钟，以制备乳状液。
用约3百分比柠檬酸溶液滴定乳状液，直至pH达到约3.9。加入约75 g SiO2 AB-D（PPG Industries；Pittsburg，PA），并且混合约20 - 约30分钟。随后使用200网眼（75微米）筛过滤浆。将在筛之上的滤饼悬浮于具有约50 g SiO2 AB-D的约9.1 kg水中，并且混合约5分钟，并且随后在#200网眼筛上再过滤。将清洗再重复一次，并且将最终滤饼在托盘上铺展在室温（约20 - 约25℃）干燥过夜。第二天，将产物在韦林氏搅切器（Waring Lab Science；Torrington，CT）中粉碎，并且在UniGlatt流化床（Glatt Air Techniques；Ramsey，NJ）中在40℃干燥，并且筛分至所需尺寸（约75 - 约250微米）。所产生的产物的有效负荷和表面油在下表中显示。
Figure 21339DEST_PATH_IMAGE002
实施例4：在含有乳清蛋白作为乳化剂的虫胶/玉米醇溶蛋白基质中微胶囊封装具有增加油负荷的含有酯化组分的功能成分
将约2400 g D.I.H2O加入烧杯中，且使用具有4分叉叶轮叶片的StedFast Stirrer SL1200（Yamato Scientific；Tokyo，日本）以5 – 6的速度设置混合。将约32.5 g喷射研磨的玉米醇溶蛋白粉末（F4000，Freeman Industries；Tuckahoe，NY）加入烧杯中，并且混合直至均匀分散。加入约10%NaOH溶液，直至pH达到约11.3，并且混合直至玉米醇溶蛋白粉末完全溶解且溶液是半透明的。接下来加入约20 g BiPro WPI（Davisco Foods International；Eden Prairie，MN）粉末，并且混合直至粉末完全溶解。接下来，加入约390 g含有氢氧化铵的具有约25百分比固体的预制备的虫胶溶液（Temuss #594；Ajax，Ontario，加拿大），并且混合约5 – 约10分钟，直至溶液同质。
加入约151.4g精油掺和物（约13%低芥酸菜子油、约10%α-蒎烯、约25%对伞花烃、约12%乙酸芳樟酯和约40%麝香草酚乙酸酯），并且混合约5 – 约10分钟。使用PowerGen 700D（Thermo Fisher Scientific；Waltham，MA），将混合物以约15,000 rpm匀浆化约4分钟，并且随后以约20,000 rpm的增加速度匀浆化另外约1分钟，以制备稳定乳状液。使用Master Flex泵将约3%柠檬酸溶液滴定到乳状液酸内，直至pH达到约3.8，从而制备浆。
将约10 g SiO2 AB-D（PPG Industries；Pittsburg，PA）加入浆中，并且混合约20 - 约30分钟。使用#200网眼筛过滤混合物，以产生滤饼。在分开的干净的4000 ml塑料烧杯中，加入约2000 g D.I.H2O且使用StedFast Stirrer混合。通过加入约3%柠檬酸溶液，将pH调整至3.8 +/- 约0.2。加入约1 g蔗糖硬脂酸酯，S-1570（Mitsubishi-Kagaku Food Corp.；Tokyo，日本），并且混合直至完全溶解，随后加入约2.5 g SiO2 AB-D。将滤饼重悬浮于这溶液中，并且混合约3 - 约5分钟。使用#200网眼（75微米）筛过滤混合物，以产生第二个滤饼。在分开的干净的4000 ml塑料烧杯中，混合2000 g D.I.H2O，并且通过加入约3.0百分比柠檬酸溶液，将pH调整至3.8 +/- 约0.2。加入约1 g蔗糖硬脂酸酯并且混合直至完全溶解，随后加入约2.5 g Si O2 AB-D。将滤饼重悬浮于这溶液中，并且混合约3 - 约5分钟。使用#200网眼（75微米）筛过滤混合物，以产生第三个滤饼。
使用粗平布按压所得到的过滤物，以减少含水量。将过滤物平均地铺展在置于大托盘上的饼干垫层之上，无遮盖且在室温（约20 - 约25℃）干燥过夜。
使用Magic Bullet MB1001（Sino Link International Trading Co.；Zhejiang，中国）将所产生的粒子磨碎。使用#60网眼筛，将尺寸小于约250微米的粒子与剩余部分分离。为了将含水量减少至小于约6百分比，将过滤物在Uni-Glatt流化床干燥器（Glatt Air Techniques；Ramsey，NJ）中在约40℃干燥，大约每5分钟检查。因此，最终产物具有小于约6百分比的含水量。所产生的产物的组成、有效负荷和表面油在下表中显示。
  α-蒎烯 对伞花烃 芳樟醇 乙酸芳樟酯 麝香草酚 麝香草酚乙酸酯 低芥酸菜子油 精油总计 总计
  重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量%
有效负荷  1.12 2.7  <0.10  2.7  <0.10  11.3  5.7  17.9  23.5 
表面油  0.014 0.094  <0.001  0.11  <0.002  0.55  2.8  0.76  3.6 
实施例5：在含有约48%海藻酸盐、约40%虫胶和约12%乳清蛋白作为乳化剂的基质中微胶囊封装含有一些酯化组分的功能成分
将约2.1 g海藻酸钠（ULV-L3G，Kimica Corp；Tokyo，日本）和约11.2 g海藻酸钠（I-3G-150，Kimica Corp；Tokyo，日本）加入约551 g水中。在搅动下，加入约70 g约10%BiPro（Davisco Foods International；Eden Prairie，MN）乳清蛋白分离物溶液和约56 g预制备的虫胶（Temuss #594；Ajax，Ontario，加拿大）的氢氧化铵溶液（约25%固体）。接下来，加入精油掺和物（约17.4%低芥酸菜子油、约6.6%α-蒎烯、约26.5%对伞花烃、约7.9%乙酸芳樟酯和约41.4%麝香草酚乙酸酯），并且混合直至形成具有约4 - 约7微米的靶小滴大小的同质乳状液，用Horiba粒子大小分析仪（Horiba Industries；Irvine，CA）验证。随后在含有约2.5%CaCl2和约2.5%柠檬酸的水溶液浴中将溶液雾化，产生约25 - 约300微米的中等小滴。将球体置于25微米筛上，以去除浴液，这之后将它们在约40℃在MiniGlatt流化床干燥器（Glatt Air Techniques；Ramsey，NJ）中干燥，直至达到靶水分（约5 - 约6%）。粒子尺寸为小于约500微米 – 大于约75微米。所产生的产物的组成、有效负荷和表面油在下表中显示。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
实施例6：在海藻酸盐/虫胶基质中装入微胶囊的非酯化的功能成分
将约48 g海藻酸钠（ULV-L3G，Kimica Corp；Tokyo，日本）和约10 g海藻酸钠（I-3G-150，Kimica Corp；Tokyo，日本）加入约840 g水中。随后在搅动条件下，加入约80 g预制备的虫胶溶液w/约25%固体（Marcoat 125，Emerson Resources；Norristown，PA）。接下来，加入约48 g精油掺和物（约24%大豆油、约4%α-蒎烯、约30%对伞花烃、约7%芳樟醇和约35%麝香草酚），并且混合且匀浆化直至形成稳定的细乳状液。使用双流体喷嘴，将溶液在含有约2.5%CaCl2和约2.5%柠檬酸的硬化水浴中雾化，产生约25 - 约300微米的中等小球体。在粒子交联后，将粒子在25微米筛子上筛分且在约40℃在MiniGlatt流化床干燥器（Glatt Air Techniques；Ramsey，NJ）中干燥，直至达到靶水分（约5 - 约6%）。粒子尺寸为小于约212微米。
如下表中可见，有效负荷很低，并且当在模型饮料系统中品尝时，粒子未能掩蔽精油的不希望的味道/风味。所产生的产物的组成和有效负荷在下表中显示。
  α-蒎烯 对伞花烃 芳樟醇 麝香草酚 大豆油 精油有效负荷 总有效负荷
  重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量%
有效负荷  <.01 2.8  .031  1.7  4.8  4.5  9.3 
实施例7：在约75%海藻酸盐/约25%虫胶基质中微胶囊封装含有一些酯化组分的精油掺和物
将约5.5 g海藻酸钠（ULV-L3G，Kimica Corp；Tokyo，日本）和约11 g海藻酸钠（I-3G-150，Kimica Corp；Tokyo，日本）加入约495 g水中。随后在搅动下，加入约22 g预制备的虫胶溶液（Temuss #594；Ajax，Ontario，加拿大）的氢氧化铵溶液（约25%固体）。接下来，加入精油掺和物（约18.5%低芥酸菜子油、约5.4%α-蒎烯、约32.3%对伞花烃、约11.2%芳樟醇的丁酸酯（丁酸芳樟酯）和约32.3%麝香草酚的乙酸酯（麝香草酚乙酸酯）），并且混合且匀浆化直至形成具有约4 - 约7微米的靶小滴大小的稳定的细乳状液，用Horiba粒子大小分析仪（Horiba Industries；Irvine，CA）验证。将溶液在含有约2.5%CaCl2和约2.5%柠檬酸的硬化水浴中雾化，产生约25 - 约300微米的中等小球体。随后将粒子在25微米筛上筛分以去除浴液，且随后在约40℃在MiniGlatt流化床干燥器（Glatt Air Techniques；Ramsey，NJ）中干燥，直至达到靶水分（约5 - 约6%）。粒子尺寸为小于约212微米。
如下表中所示且与实施例6比较，在使用含有酯化组分的功能成分后，有效负荷显著增加。特别地，如图2中可见的，使用酯化组分的意外利益是非酯化组分的有效负荷在酯化组分的存在下也是增加的。进一步地，酯化组分产生比实施例6中形成的产物更少的负面风味/味道影响。所产生的产物的组成、有效负荷和表面油在下表中显示。
  α-蒎烯 对伞花烃 芳樟醇 丁酸芳樟酯 麝香草酚 麝香草酚乙酸酯 低芥酸菜子油 精油 总计
  重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量% 重量%
有效负荷  1.80 9.2  N/A  3.9  N/A  10.8  8.0  25.70  33.70 
表面油  0.002 0.019  N/A  0.006  N/A  0.066  0.61  0.093  0.701 
实施例8：在约75%海藻酸盐/约25%虫胶基质内的非酯化和酯化功能成分的有效负荷保留的比较
由原始精油掺和物（含有非酯化组分:α-蒎烯、对伞花烃、芳樟醇、麝香草酚、和低芥酸菜子油）产生的粒子和由含有一些酯化组分的精油掺和物（α-蒎烯、对伞花烃、丁酸芳樟酯、麝香草酚乙酸酯、和低芥酸菜子油）产生的粒子的比较在图2中显示。除了酯化与非酯化功能成分相比较外，使用相同的过程条件和组成产生粒子。在这个图中，通过总计测量的芳樟醇和由基于分子组成测量的乙酸芳樟酯的芳樟醇当量计算芳樟醇水平（组合的）。
如图2中可见，显而易见的是精油掺和物中酯化组分的使用导致有效负荷保留中的约130%增加，在功能成分的酯化和非酯化组分两者中均可见有效负荷保留增加。
实施例9：酯化功能成分对胃释放的作用
这个实施例比较使用体外消化模型在模拟的胃肠道研究中非酯化的功能成分与酯化的功能成分的释放。
图3显示化合物的已知性质。如图3的表中显示的，酯化合物（乙酸芳樟酯、丁酸芳樟酯和麝香草酚乙酸酯）的可溶性值显著低于母体化合物（芳樟醇和麝香草酚）。此外，酯化合物的分配系数大于母体化合物。这些因子指示酯化合物对于疏水载体和不溶性基质材料具有大于母体化合物的亲和力。图4和5显示，对于含有一些酯化功能成分的粒子，代表模拟胃液中的保留时间的在-0.5和0.0小时之间的释放极大减少。当比较来自图4的芳樟醇和麝香草酚释放与来自图5的乙酸芳樟酯和麝香草酚乙酸酯释放时，减少率是最显而易见的。在模型胃内的稳定性中的这个改善暗示在其他低pH系统例如酸性饮料中增加的稳定性，并且进一步显示酯对于功能成分的成功微胶囊封装和肠释放的重要性。
实施例10：来自装入微胶囊的粒子的释放的调节和酯化组分的水解
这个实施例显示用于酯化的多种酸的选择可以如何影响所得到的母体化合物的递送率。实施例9显示作为包括一些酯化化合物的结果，在胃模型内对来自粒子的释放率的作用。如图4和5中显而易见的，胃释放率以及代表小肠中的保留时间的0-24.5小时的释放率减少。图6和7显示在模拟胃和小肠条件和停留时间的消化模型中芳樟醇的两种酯：图6中的乙酸芳樟酯和图7中的丁酸芳樟酯的释放率。此外，测量随着时间过去在消化模型中存在的母体化合物的水平。母体化合物芳樟醇的存在是乙酸芳樟酯水解的结果。如图6中可见，芳樟醇的最初释放是约5%，且增至约20%，这与乙酸芳樟酯至芳樟醇的约33%水解关联。在图7中，芳樟醇的最初释放是约2%，且增至约4%，这与丁酸芳樟酯至芳樟醇的约5%水解关联。根据这些结果，可见配制具有乙酸芳樟酯与丁酸芳樟酯的不同比的功能成分，可以调节所得到的通过胃道和小肠的芳樟醇释放水平。
实施例11：具有酯化和非酯化功能成分的模型饮料系统的比较
比较两种模型饮料的味道概况。一种饮料用包含非酯化功能成分的粒子制备，并且另一种饮料用包括酯化功能成分即乙酸芳樟酯和麝香草酚乙酸酯的粒子制备。粒子以与实施例2相同的方式制备。分隔出两个相等的、一份用量的粉末饮料混合物。向第一个部分中，加入足够质量的包含非酯化功能成分的粒子，从而使得投入约70 mg功能成分。向第二个部分中，加入足够质量的包含酯化功能成分的粒子，从而使得投入约70 mg功能成分。随后将每个粉末/粒子混合物加入约200 ml冷水中且充分混合。
在品尝每种模型饮料的样品后，小组得出的结论是含有包含一些酯化功能成分的粒子的模型饮料具有显著减少的不希望的味道和/或风味概况，导致改善的总体感觉经验。
实施例12：二麝香草酚酯的合成
在一种情况下，通过将约65克麝香草酚和约50毫升吡啶溶解于约400毫升己烷中产生二麝香草酚酯。伴随溶解的组合在室温（约20 - 约25℃）搅拌，在约30 - 约45分钟的时期加入约50克癸二酰氯，一次一滴。在加入癸二酰氯后，允许混合物在室温（约20 - 约25℃）反应过夜。第二天，将混合物过滤以去除固体吡啶氯。随后通过与约1N氢氧化钠、约1N盐酸溶液和随后为水接触，对含有二麝香草酚癸二酸酯和己烷的澄清滤液实施进一步纯化，以去除任何不需要的副产物、未反应的原材料和残留吡啶。纯化的二麝香草酚癸二酸酯的己烷溶液随后在无水硫酸钠上干燥过夜，以去除痕量水。通过过滤去除硫酸钠并且通过蒸馏去除己烷，以获得约80克（约82%得率）至少约95百分比纯的二麝香草酚癸二酸酯。通过气液层析和质谱法测定最终产物的身分和纯度。
实施例13：麝香草酚酸钠（sodium thymoxide）的制备
在一种情况下，如下产生麝香草酚酸钠：通过将约8克氢氧化钠溶解于约25毫升水，随后加入约225毫升无水乙醇来制备第一种溶液。通过将约31克麝香草酚溶解于约100毫升无水乙醇中，制备第二种溶液。伴随第二种溶液在室温（约20 - 约25℃）搅拌，将第一种溶液加入第二种溶液中，一次一滴。将合并的溶液搅拌过夜。第二天，将合并的溶液过滤，以去除痕量的任何未溶解的反应物或副产物。随后通过在约40℃将过滤的合并溶液置于真空下过夜，去除无水乙醇、水和残留麝香草酚。随后从烧瓶中取出干燥的麝香草酚酸钠，以获得约32克（大约93%得率）产物。通过混合麝香草酚酸钠与己烷（约2毫升己烷/1克麝香草酚酸钠），过滤以去除己烷，且在真空下干燥进一步纯化的麝香草酚酸钠，可以进一步纯化干燥的麝香草酚酸钠，以去除痕量的残留麝香草酚。
虽然已特别引用具体过程和产物实施方案具体描述组合物和方法，应当理解可以基于本公开内容作出多个改变、修饰和适应，并且预期在这个公开内容的精神内。

Claims (18)

1.一种组合物，其包含：
功能成分，该功能成分的至少部分为选自下述的经修饰的功能成分形式：该功能成分的盐形式、该功能成分的复合物形式、该功能成分的糖苷形式及其混合物；
非活性载体；和
将该功能成分和非活性载体装入微胶囊且包含食品级肠聚合物的肠基质，
其中该经修饰的功能成分被设定以水解成该功能成分的母体、非修饰形式。
2.权利要求1的组合物，其中该功能成分包含芳樟醇和麝香草酚中的至少一种。
3.权利要求1或2的组合物，其中至少约20%的该功能成分为该经修饰的功能成分的形式。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其中至少约50%的该功能成分为该经修饰的功能成分的形式。
5.前述权利要求中任一项的组合物，其中该非活性载体包含脂质。
6.权利要求5的组合物，其中该脂质是甘油三酯。
7.权利要求6的组合物，其中该甘油三酯选自大豆油和低芥酸菜子油。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其中该功能成分与肠基质材料的比范围为约1:19 - 约1:1。
9.前述权利要求中任一项的组合物，其中该肠基质选自玉米醇溶蛋白、虫胶、海藻酸钙及其混合物。
10.一种方法，其包括：
在合适pH搅动水和肠基质材料的组合，以溶解该肠基质材料；
将功能成分加入该组合中，该功能成分的至少部分为选自下述的经修饰的功能成分形式：该功能成分的盐形式、该功能成分的复合物形式、该功能成分的糖苷形式及其混合物；
混合该组合和该功能成分，以制备乳状液；和
搅拌同时用有效形成微粒沉淀物的量的交联或沉淀剂滴定该乳状液，
其中该经修饰的功能成分被设定以水解成该功能成分的母体、非修饰形式。
11.权利要求10的方法，其中该功能成分包含芳樟醇和麝香草酚中的至少一种。
12.权利要求10或11的方法，其中至少约20%的该功能成分为该经修饰的功能成分的形式。
13.权利要求10 – 12中任一项的方法，其中至少约50%的该功能成分为该经修饰的功能成分的形式。
14.权利要求10 – 13中任一项的方法，其中该组合另外包括乳化剂。
15.权利要求10 – 14中任一项的方法，其进一步包括过滤、洗涤且干燥该微粒沉淀物的步骤，以产生干粉。
16.权利要求10 – 15中任一项的方法，其进一步包括加入有效减少该微粒沉淀物上的残留表面油的量的表面油清除剂。
17.权利要求10 – 16中任一项的方法，其进一步包括搅动该功能成分和组合的步骤，以制备粗乳状液。
18.权利要求17的方法，其进一步包括将该粗乳状液匀浆，以制备稳定的细乳状液。
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