CN103508921A - 一种苯丙氨醇化合物的制备方法 - Google Patents
一种苯丙氨醇化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103508921A CN103508921A CN201210206145.8A CN201210206145A CN103508921A CN 103508921 A CN103508921 A CN 103508921A CN 201210206145 A CN201210206145 A CN 201210206145A CN 103508921 A CN103508921 A CN 103508921A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenylalaninol
- benzoyl
- preparation
- tyrosyl
- dimethylaminoethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- -1 phenylalaninol compound Chemical class 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- XWEMGJQQCSSGPN-BDYUSTAISA-N n-[(2s)-3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@H](CO)CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C1=CC=CC=C1 XWEMGJQQCSSGPN-BDYUSTAISA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 10
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)N(C)C NTHKNMPHBNQTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 7
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 5
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- GMKZBFFLCONHDE-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) benzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GMKZBFFLCONHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 claims description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 abstract 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 abstract 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 8
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 7
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036055 CccDNA Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，以L-酪氨酸为起始原料，经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物。与现有技术相比较，本发明制备方法所用反应原料和试剂价廉、易得，合成路线每一步反应都经过单因素考察，其反应条件均经过优化，使得整个合成反应的条件比较温和，反应可控性强，操作简单；与专利2006102010164相比，本发明合成的产物收率由10%提高到30%，产物纯度由92%提高至99%；且该合成工艺经中试条件验证其重复性好；有利于进行工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯丙氨醇化合物的制备方法，尤其是抗乙肝药物N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
乙肝是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）引起的一种严重危害人类健康的传染病，全球目前有4亿多慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75%分布在亚太地区，慢性乙型肝炎可发展为肝硬化和原发性肝癌，全球每年约有100多万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，占疾病死因的第九位。
目前治疗乙肝的药物主要有核苷类药物恩替卡韦、拉米夫定、阿昔洛韦，生物类药物干扰素，中药材的有效成分等。前述有的药物疗效不显著，有的药物长期用药容易导致HBV病毒突变株的产生，产生抗药性。到目前为止，还没有找到一种治疗乙肝的理想药物。从乙肝病毒分子生物学的知识出发，采用多学科合作，筛选不同作用机制和不同作用形式的创新药物控制乙肝病毒的复制，清除体内的乙肝病毒，避免停药后的“反跳”现象是今后药学工作者研究的方向。
N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇为用于乙型肝炎治疗的全新骨架结构的二肽类化合物，研究表明该化合物具有较强抗HBV作用，能抑制DNA-HBV和cccDNA，还具有保肝、降酶退黄作用。现在已按一类新药临床前开发研究要求进行了药学、药效学、毒理学的研究。因而对其合成工艺进行优化、以促进其工业化大生产将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法。本发明经过试验筛选、优化，使得整个合成反应的条件比较温和，可控性强，操作简单，产物收率提高到30%，产物纯度提高至99%，且工艺重复性好，有利于工业化大生产。
本发明的技术方案：N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法为：以L-酪氨酸为起始原料，经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物4，即N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇，其反应路线如下：
具体地说，前述制备方法是以L-酪氨酸为起始原料，在碱性条件下发生酰化反应得到中间体1，中间体1与L-苯丙氨醇缩合得到中间体2，中间体2在碱性条件下水解得到中间体3，中间体3再与二甲氨基氯乙烷盐酸盐在碱性条件下进行烷基化反应得到产物4。
前述制备方法的具体步骤如下：
（1）将L-酪氨酸、碱性试剂加入反应溶剂中，冷却至0～5℃，搅拌条件下加入酰化剂，反应5h，用浓酸调pH值为1～2，室温放置8h，过滤，得到的固体用蒸馏水洗至pH值为5～6，干燥、粉碎得中间体1；
（2）将中间体1和L-苯丙氨醇真空干燥后，在惰性气体保护下加入反应瓶中，并加入有机溶剂和缚酸剂，反应液冷却至-5～-10℃，搅拌滴入缩合剂，滴加完毕后，反应液自然升至室温，并于室温下反应8-12h，反应完毕后，过滤，得到的固体经烘干、粉碎得中间体2；
（3）将中间体2溶于极性有机溶剂中，室温加入碱催化剂溶液，反应5～7h，加入浓酸调节pH值为1～2，加入有机溶剂萃取，有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤，放置5～8h，过滤，得到的固体经烘干得中间体3；滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得中间体2；
（4）将中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐置于反应器中，加入极性有机溶剂，然后缓慢加入碱性催化剂，加热回流反应2～5h，TLC检测反应进程，反应完毕后，反应液冷却至40～60℃，加入有机溶剂萃取，有机层用酸碱法分离纯化，减压回收部分溶剂，析出白色晶体，静置5h后过滤，得到的晶体经干燥得产物4；滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得产物4。
前述步骤（1）中：L-酪氨酸与碱性试剂、酰化剂的摩尔比为1:3～4:2～2.5；所述碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述酰化剂为苯甲酰氯、苯甲酰腈或苯甲酸对硝基苯酯；所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸；所述反应溶剂为蒸馏水和/或甲醇和/或乙醇。
前述步骤（2）中：中间体1与L-苯丙氨醇、缚酸剂、缩合剂的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.5:1.0～1.5；所述缚酸剂为三乙胺和/或N-甲基吗啉（NMM）；所述缩合剂为N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）、氯甲酸异丁酯（IBCF）或1-羟基苯并三唑(HOBt)；所述惰性气体为氮气或氩气；所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和/或四氢呋喃（THF）和/或二甲基亚砜（DMSO）和/或1，4-二氧六环和/或二氯甲烷和/或三氯甲烷，该有机溶剂优选经过无水处理；过滤后滤液的处理方法为：减压回收有机溶剂，向剩余的滤液中加入碱溶液反应5～7h，加入浓盐酸调pH值为1～2，再加入有机溶剂、水萃取，有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤，然后减压回收溶剂，剩余固体经硅胶柱层析、重结晶得中间体3。
前述步骤（3）中：中间体2与碱催化剂的摩尔比为1:2.5～5；所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾；所述极性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和/或四氢呋喃（THF）和/或二甲基亚砜（DMSO）和/或1，4-二氧六环和/或吡啶和/或丙酮和/或甲醇和/或乙醇和/或乙腈；所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸；萃取时所用有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠水溶液；重结晶的溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯和/或三氯甲烷和/或甲醇和/或丙酮和/或乙醚；硅胶柱层析所用硅胶为200～400目，洗脱剂为乙酸乙酯和/或甲醇和/或三氯甲烷和/或丙酮和/或二氯甲烷。
前述步骤（4）中：中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、碱性催化剂的摩尔比为1:1～2:2～9；所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺；所述极性有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和/或四氢呋喃（THF）和/或二甲基亚砜（DMSO）和/或1，4-二氧六环和/或吡啶和/或丙酮和/或甲醇和/或乙醇和/或乙腈；萃取时所用有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述酸碱法分离纯化的具体步骤为：有机层加入0.1～1.0mol/L酸溶液，分去有机层，酸水层中加入1.0～4.0mol/L碱性溶液，析出固体，再加入有机溶剂萃取；酸碱法分离纯化时所用酸溶液为盐酸、冰醋酸或硫酸溶液，碱性溶液为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠溶液；重结晶的溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯和/或三氯甲烷和/或甲醇和/或丙酮和/或乙醚；硅胶柱层析所用硅胶为200～400目，洗脱剂为乙酸乙酯和/或甲醇和/或三氯甲烷和/或丙酮和/或二氯甲烷。
本发明所述中间体1-3和产物4的结构均经过旋光、1H-NMR、13C-NMR、MS、IR及高分辨质谱确证。
本发明所述的制备工艺与专利2006102010164公开的合成工艺相比，其区别及特点如下：
（1）本发明选择L-酪氨酸和酰化剂（如苯甲酰氯）为反应原料，专利2006102010164以L-酪氨酸甲酯盐酸盐和苯甲酸为反应原料，相比之下，本发明反应操作、后处理更加简单；
（2）专利200602010164合成的（实施例21、实施例75）中间体1为油状物，不利于后续反应操作；本发明合成的中间体1为白色固体，便于后续反应操作；
（3）本发明在制备中间体2时通过对反应溶剂、溶剂比例、后处理方法的优化，使得反应后处理非常简单（与2006102010164相比），得到的中间体2无需纯化处理可直接用于中间体3的合成；
（4）本发明在制备产物4时采用了全新的合成、后处理方法，克服了专利2006102010164中反应条件不稳定、反应产率低、后处理复杂的不足，产物收率由10%提高到30%，产物纯度由92%提高至99%。
与现有技术相比较，本发明制备方法所用反应原料和试剂价廉、易得，合成路线每一步反应都经过单因素考察，其反应条件均经过优化，使得整个合成反应的条件比较温和，反应可控性强，操作简单；与专利2006102010164相比，本发明合成的产物收率由10%提高到30%，产物纯度由92%提高至99%；且该合成工艺经中试条件验证其重复性好，有利于进行工业化大生产。
具体实施方式
本发明的实施例1：中间体1的合成：
将L-酪氨酸(54.4g，0.3mol)置于2000mL三口圆底烧瓶中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液900mL，冰盐浴冷却，反应液冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加苯甲酰氯(70mL，0.6mol)，滴加过程中控制反应液的温度在3～10℃之间，滴加完毕，反应液析出固体，继续冷却2h，加入浓盐酸调pH值为1～2，室温放置8h，过滤，得到的固体用蒸馏水洗至pH值为5～6，干燥、粉碎得中间体1(108.5g，93%)。
中间体1理化常数及波谱数据：mp 208.0-208.5℃；
-41.75(C:1.05, CH3OH)；IR(KBr) cm-1:3291, 1728, 1641, 1631, 1537, 1512, 1267, 1198, 1062, 1023, 891, 707；EI-MS m/z: 389 [M]+, 268, 226, 211, 146, 122, 105(100), 77, 51；1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.78 (1H, d, J=8.0Hz, NHCO), 8.09 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3′′,7′′), 7.82 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-3′,7′), 7.72(1H, t, H-5′′), 7.58 (2H, t, H-4′′,6′′), 7.54(1H, t, H-5′),7.45(2H, t, H-4′,6′), 7.41(2H, d, J = 8.4 Hz, H-5,9), 7.19(2H, d, J=8.4Hz, H-6,8), 4.69-4.63(1H, m, H-2), 3.27-3.08(2H, m, H-3)；13C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz): 173.3(C-1), 166.5(C-1′), 164.7(C-1′′), 136.0(C-7), 134.1(C-4), 133.9 (C-2′,C-2′′), 131.5(C-5′), 130.2(×2), 129.8(×2), 129.0(×2), 128.4 (×2), 127.4 (×2), 121.5(C-6,8), 54.3(C-2), 35.7(C-3)；TOFESIMS: m/z 388.1185[M-H]－, calcd for C23H18NO5 found 388.1189。
实施例2：中间体2的合成：
将中间体1(97.3g，0.25mol)和L-苯丙氨醇(37.8g，0.25mol)置于2000mL圆底烧瓶中，在80℃条件下真空干燥1h，在氮气保护下加入CH2Cl2 1000mL、DMF 400mL和NMM(39mL,0.35mol），冰盐浴冷却，当反应液的温度为-5℃，搅拌下缓慢滴加IBCF(32.8mL，0.25mol)，滴加过程中控制反应液温度在0℃以下；待滴加完毕，自然升至室温，搅拌反应8～9h；反应完毕，加水50mL终止反应，过滤，得到的固体经烘干、粉碎得中间体2(98g，75%)。
中间体2理化常数及波谱数据：mp 238.3-238.5℃；
-72.26(C: 0.01, CH3OH)；IR(KBr) cm-1: 3425, 3309, 1730, 1633, 1542, 1276, 1197, 1066, 713；EI-MS m/z: 522 [M]+, 504 ,401, 372, 344, 310, 251, 105 (100) ,91 ,77；1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 8.57 (1H, d, J=8.4Hz, NHCO), 8.08 (2H, d, J=8.0Hz, H-3′′′,7′′′), 7.98(1H, d, J=8.0 Hz ,NHCO), 7.81 (2H, d, J=7.6Hz, H-3′′,7′′), 7.72 (1H, t, J=7.6Hz, H-5′′′), 7.58 (2H, t, H-4′′′,6′′′), 7.52 (1H, t, J=7.2 Hz, H-5′′), 7.46 (2H, t, H-4′′,6′′), 7.39 (2H, d, J =8.4 Hz, H-5,9), 7.24-7.12 (7H, m, H-6,8,5′-9′), 4.85 (1H, t, OH), 4.70 (1H, m, H-2), 3.90 (1H, m, H-2′), 3.32 (2H, m, H-1′), 3.03 (2H, m, H-3), 2.88 (1H, dd, J=5.6, 13.6Hz, H-3′a), 2.68(1H, dd, J=8.4, 13.6Hz, H-3′b)；13C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz): 171.0 (C-1), 166.2 (C-1′′), 164.6 (C-1′′′), 149.0 (C-7), 139.0 (C-4′), 136.2 (C-4), 134.1 (×2, C-2′′,C-5′′′), 131.4(C-5′′), 130.3(×2), 129.8(×2), 129.3(×2), 129.0(×3), 128.3(×2), 128.1(×2), 127.5(C-3′′,7′′), 126.0(C-7′), 121.5(C-6,8), 62.2(C-1′), 54.9(C-2), 52.6(C-2′), 36.7,36.6；TOFESMS:m/z 545.2052 [M+Na]+, calcd for C32H30N2O5Na, found 545.2057。
实施例3：中间体3的合成：
中间体2(104.4g，0.2mol)与500mL DMF混合于1000mL的圆底烧瓶中，磁力搅拌下，缓慢滴加氢氧化钠溶液160mL(0.8mol)；滴加完毕后，室温搅拌5h，加入浓盐酸调pH值为1～2，加入乙酸乙酯2L、水2L萃取，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液、氯化钠水溶液洗涤，弃去水层，乙酸乙酯层有大量的白色固体析出，室温放置5～8h，过滤，得到的固体经烘干得中间体3(58.5g，70%)。滤液减压回收乙酸乙酯，剩余的固体经硅胶柱层析、用三氯甲烷/甲醇重结晶纯化得中间体3。
中间体3理化常数及波谱数据：mp 213.0-213.4℃；
-69.72(C:0.98, CH3OH)；IR(KBr) cm-1: 3292, 1643, 1534, 1249, 1029, 746, 696；EI-MS m/z: 418 [M]+, 400, 297, 268, 240, 206, 147, 120, 105 (100), 91, 77；1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9.18 (1H, s, Ar-OH), 8.42 (1H, d, J =8.4Hz, NHCO), 7.86 (1H, d, J=8.4 Hz, NHCO), 7.77 (2H, d, J=6.8 Hz, H-3′′,7′′), 7.49 (1H, t, H-5′′), 7.43(2H, t, H-4′′,6′′), 7.21-7.11(5H, m, H-5′,9′), 7.07 (2H, d, J=8.4 Hz, H-5,9), 6.59 (2H, d, J=8.4Hz, H-6,8), 4.84 (1H, t, OH), 4.56 (1H, m, H-2), 3.87 (1H, m, H-2′), 3.34-3.22 (2H, m, H-1′), 2.91-2.61 (4H, m, H-3,3′)；13C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz): 171.2 (C-1), 166.1 (C-1′′), 155.7 (C-7), 139.1 (C-4′), 134.2 (C-2′′), 131.4 (C-5′′), 130.2 (C-5,9), 129.3 (C-6′,8′), 128.4 (C-4), 128.2 (C-4′′,6′′), 128.1 (C-5′,9′), 127.5 (C-3′′,7′′), 126.0 (C-7′), 114.9 (C-6,8), 62.3 (C-1′), 55.3 (C-2), 52.6 (C-2′), 36.6, 36.5；TOFESIMS：m/z 441.1790 [M+Na]+, calcd for C25H26N2O4Na, found 441.1795。
实施例4：产物4的合成：
取中间体3(100g，0.24mol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(34.2g，0.24mol)置于2000mL的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入1,4-二氧六环1L，反应液温度升至45～50℃，缓慢加入无水碳酸钾(165.8g，1.2mol)，控制反应温度为84～90℃，反应2～5h，TLC检测反应进程至中间体3反应完毕后，冷却反应液至40～60℃，之后加入乙酸乙酯1.6L、水1L萃取，乙酸乙酯层用蒸馏水洗至pH为8～9，再加入1.4L(0.2mol/L)盐酸水溶液反萃取，500mL蒸馏水洗涤有机层，合并酸水层及水层，酸水层加入2L乙酸乙酯，搅拌下加入500mL(1.0mol/L)氢氧化钠溶液调pH值为7～8，加热溶解、萃取，乙酸乙酯层用蒸馏水洗至pH值为7～8，析出白色絮状晶体，静置5h后过滤，得到的晶体经干燥得产物4(81.8g，70%)；回收母液中部分乙酸乙酯，静置析晶，5h后过滤、烘干得产物4(14.1g，12%)，总收率82%；产物4经甲醇/三氯甲烷重结晶其纯度不低于99%。
终产物4理化常数及波谱数据：mp 179.0-180.0 ℃；-62.78(C:1.08, CH3OH)；IR(KBr) cm-1: 3299, 2929, 1634, 1641, 1536, 1246, 1078, 1043, 788, 698；EI-MS m/z: 489 [M]+, 418, 297, 268, 240, 206, 147, 120, 105 (100), 91, 77；1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz)：8.57 (1H, d, J=8.4 Hz, NHCO), 8.03 (1H, br, NHCO) ,7.83 (2H, d, J=7.6Hz, H-3′′,7′′), 7.52 (1H, t, H-5′′), 7.45 (2H, t, H-4′′,6′′), 7.28-7.11 (7H, m, H-5′,9′, H-5,9), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz, H-6,8), 4.88 (1H, br, OH), 4.63 (1H, m, H-2), 4.28 (2H, t, J=4.8 Hz, ArOCH 2CH2N(CH3)2), 3.89 (1H, m, H-2′), 3.44 (2H, t, J=4.8 Hz, ArOCH2CH2N(CH3)2, 3.34-3.27 (2H, m, H-1′), 3.00-2.85 (3H, m, H-3,3′a), 2.79 (6H, s, N(CH3)2), 2.71-2.66 (1H, dd, J=8.0, 13.6 Hz, 3′b)；13C-NMR(DMSO-d 6, 100MHz): 171.0(C-1), 166.0(C-1′′), 156.0(C-7), 139.1(C-4′),134.0(C-2′′),131.3(C-5′′,C-4), 130.3(C-5,9), 129.2(C-6′,8′), 128.2(C-4′′,6′′), 128.1(C-5′,9′), 127.5(C-3′′,7′′), 125.9(C-7′), 114.2(C-6,8), 62.2, 62.1, 55.2(×2), 52.6(C-2′), 42.7(×2), 36.4(×2)；TOFESIMS:m/z 490.2708[M+H]+,calcd for C29H36N3O4 490.2706。
Claims (22)
1.N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：以L-酪氨酸为起始原料，经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物4，即N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇，其反应路线如下：
。
2.根据权利要求1所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：以L-酪氨酸为起始原料，在碱性条件下发生酰化反应得到中间体1，中间体1与L-苯丙氨醇缩合得到中间体2，中间体2在碱性条件下水解得到中间体3，中间体3再与二甲氨基氯乙烷盐酸盐在碱性条件下进行烷基化反应得到产物4。
3.根据权利要求1或2所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
（1）将L-酪氨酸、碱性试剂加入反应溶剂中，冷却至0～5℃，搅拌条件下加入酰化剂，反应5h，用浓酸调pH值为1～2，室温放置8h，过滤，得到的固体用蒸馏水洗至pH值为5～6，干燥、粉碎得中间体1；
（2）将中间体1和L-苯丙氨醇真空干燥后，在惰性气体保护下加入反应瓶中，并加入有机溶剂和缚酸剂，反应液冷却至-5～-10℃，搅拌滴入缩合剂，滴加完毕后，反应液自然升至室温，并于室温下反应8-12h，反应完毕后，过滤，得到的固体经烘干、粉碎得中间体2；
（3）将中间体2溶于极性有机溶剂中，室温加入碱催化剂溶液，反应5～7h，加入浓酸调节pH值为1～2，加入有机溶剂萃取，有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤，放置5～8h，过滤，得到的固体经烘干得中间体3；滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得中间体3；
（4）将中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐置于反应器中，加入极性有机溶剂，然后缓慢加入碱性催化剂，加热回流反应2～5h，TLC检测反应进程，反应完毕后，反应液冷却至40～60℃，加入有机溶剂萃取，有机层用酸碱法分离纯化，减压回收部分溶剂，析出白色晶体，静置5h后过滤，得到的晶体经干燥得产物4；滤液减压回收溶剂至干，剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得产物4。
4.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）中L-酪氨酸与碱性试剂、酰化剂的摩尔比为1:3～4:2～2.5；步骤（2）中中间体1与L-苯丙氨醇、缚酸剂、缩合剂的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～2.5:1.0～1.5；步骤（3）中中间体2与碱催化剂的摩尔比为1:2.5～5；步骤（4）中中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、碱性催化剂的摩尔比为1:1～2:2～9。
5.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述反应溶剂为蒸馏水和/或甲醇和/或乙醇。
6.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述酰化剂为苯甲酰氯、苯甲酰腈或苯甲酸对硝基苯酯。
7.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
8.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（1）、（3）所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸。
9.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃和/或二甲基亚砜和/或1，4-二氧六环和/或二氯甲烷和/或三氯甲烷。
10.根据权利要求9所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂经过无水处理。
11.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述缚酸剂为三乙胺和/或N-甲基吗啉。
12.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述惰性气体为氮气或氩气。
13.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述缩合剂为N，N’二环己基碳二亚胺、氯甲酸异丁酯或1-羟基苯并三唑。
14.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（2）中过滤后滤液的处理方法为：减压回收有机溶剂,向剩余的滤液中加入碱溶液反应5～7h,加入浓盐酸调pH值为1～2，再加入有机溶剂、水萃取，有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤，然后减压回收溶剂，剩余固体经硅胶柱层析、重结晶得中间体3。
15.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（3）、（4）所述极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃和/或二甲基亚砜和/或1，4-二氧六环和/或吡啶和/或丙酮和/或甲醇和/或乙醇和/或乙腈。
16.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾。
17.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（3）、（4）萃取时所用有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
18.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠水溶液。
19.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（3）、（4）重结晶的溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯和/或三氯甲烷和/或甲醇和/或丙酮和/或乙醚；硅胶柱层析所用硅胶为200～400目，洗脱剂为乙酸乙酯和/或甲醇和/或三氯甲烷和/或丙酮和/或二氯甲烷。
20.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺。
21.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：步骤（4）所述酸碱法分离纯化的具体步骤为：有机层加入0.1～1.0mol/L酸溶液，分去有机层，酸水层中加入1.0～4.0mol/L碱性溶液，析出固体，再加入有机溶剂萃取。
22.根据权利要求21所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法，其特征在于：酸碱法分离纯化时所用酸溶液为盐酸、冰醋酸或硫酸溶液，碱性溶液为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210206145.8A CN103508921B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 一种苯丙氨醇化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210206145.8A CN103508921B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 一种苯丙氨醇化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103508921A true CN103508921A (zh) | 2014-01-15 |
| CN103508921B CN103508921B (zh) | 2015-09-30 |
Family
ID=49892408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210206145.8A Active CN103508921B (zh) | 2012-06-21 | 2012-06-21 | 一种苯丙氨醇化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103508921B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004008A (en) * | 1974-02-01 | 1977-01-18 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | O-Tertiary amino-alkyl-N-benzoyl tyrosil amides |
| JPH07278080A (ja) * | 1994-04-12 | 1995-10-24 | Sagami Chem Res Center | アラニルアラニノール誘導体 |
| CN1935779A (zh) * | 2006-10-20 | 2007-03-28 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | N－(n－苯甲酰基－苯丙氨酰基)－苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途 |
-
2012
- 2012-06-21 CN CN201210206145.8A patent/CN103508921B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004008A (en) * | 1974-02-01 | 1977-01-18 | Rotta Research Laboratorium S.P.A. | O-Tertiary amino-alkyl-N-benzoyl tyrosil amides |
| JPH07278080A (ja) * | 1994-04-12 | 1995-10-24 | Sagami Chem Res Center | アラニルアラニノール誘導体 |
| CN1935779A (zh) * | 2006-10-20 | 2007-03-28 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | N－(n－苯甲酰基－苯丙氨酰基)－苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HUIRONG FAN ET AL.: "Quantitation of bentysrepinine (Y101) in rat plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry: Application to pharmacokinetic study", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B》, 9 February 2012 (2012-02-09) * |
| ZHANXING HU ET AL.: "Identification, Synthesis, and Strategy for Minimization of Potential Impurities in the Preclinical Anti-HBV Drug Y101", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》, vol. 17, 21 August 2013 (2013-08-21) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103508921B (zh) | 2015-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016112746A1 (zh) | 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法 | |
| CN102417498B (zh) | 3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成方法 | |
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN103664912B (zh) | 一种普卡必利的合成工艺 | |
| CN101497567A (zh) | 咖啡酸3,4-二羟基苯乙酯及其衍生物苯烯丙酸苯烃基酯类化合物的制备方法 | |
| CN106083773A (zh) | 3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法 | |
| CN112645982A (zh) | 一种瑞德西韦关键中间体的制备和纯化方法 | |
| CN111094246B (zh) | 一种用于制备炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的方法 | |
| CN106256825A (zh) | 达卡他韦的合成方法 | |
| CN105753944A (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
| CN102417506B (zh) | 一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法 | |
| CN114315933A (zh) | 一种潜在抗新冠病毒药物莫那匹韦的制备方法 | |
| CN103508921B (zh) | 一种苯丙氨醇化合物的制备方法 | |
| CN101492482B (zh) | 一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺 | |
| CN103145636A (zh) | 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105622380B (zh) | 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 | |
| CN110156629A (zh) | 丙卡巴肼的合成方法 | |
| CN112961198B (zh) | 一种嘌呤核苷酸中间体的制备方法 | |
| CN108440623A (zh) | 一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品 | |
| CN1915982A (zh) | 一种雷诺嗪合成方法 | |
| CN103508920B (zh) | 一种苯丙氨醇化合物的光学异构体的制备方法及其用途 | |
| CN114717280A (zh) | 一种莫诺匹拉韦的合成方法 | |
| CN112390816A (zh) | 氧氮杂卓类化合物的制备方法 | |
| CN105085595A (zh) | 一种脱酰基保护合成2，6-位卤代嘌呤核苷的方法 | |
| CN106749248B (zh) | 一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |