CN103508921A - 一种苯丙氨醇化合物的制备方法 - Google Patents
一种苯丙氨醇化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,以L-酪氨酸为起始原料,经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物。与现有技术相比较,本发明制备方法所用反应原料和试剂价廉、易得,合成路线每一步反应都经过单因素考察,其反应条件均经过优化,使得整个合成反应的条件比较温和,反应可控性强,操作简单;与专利2006102010164相比,本发明合成的产物收率由10%提高到30%,产物纯度由92%提高至99%;且该合成工艺经中试条件验证其重复性好;有利于进行工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯丙氨醇化合物的制备方法,尤其是抗乙肝药物N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
乙肝是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)引起的一种严重危害人类健康的传染病,全球目前有4亿多慢性乙型肝炎病毒感染者,其中约75%分布在亚太地区,慢性乙型肝炎可发展为肝硬化和原发性肝癌,全球每年约有100多万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病,占疾病死因的第九位。
目前治疗乙肝的药物主要有核苷类药物恩替卡韦、拉米夫定、阿昔洛韦,生物类药物干扰素,中药材的有效成分等。前述有的药物疗效不显著,有的药物长期用药容易导致HBV病毒突变株的产生,产生抗药性。到目前为止,还没有找到一种治疗乙肝的理想药物。从乙肝病毒分子生物学的知识出发,采用多学科合作,筛选不同作用机制和不同作用形式的创新药物控制乙肝病毒的复制,清除体内的乙肝病毒,避免停药后的“反跳”现象是今后药学工作者研究的方向。
N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇为用于乙型肝炎治疗的全新骨架结构的二肽类化合物,研究表明该化合物具有较强抗HBV作用,能抑制DNA-HBV和cccDNA,还具有保肝、降酶退黄作用。现在已按一类新药临床前开发研究要求进行了药学、药效学、毒理学的研究。因而对其合成工艺进行优化、以促进其工业化大生产将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法。本发明经过试验筛选、优化,使得整个合成反应的条件比较温和,可控性强,操作简单,产物收率提高到30%,产物纯度提高至99%,且工艺重复性好,有利于工业化大生产。
本发明的技术方案:N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法为:以L-酪氨酸为起始原料,经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物4,即N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇,其反应路线如下:
具体地说,前述制备方法是以L-酪氨酸为起始原料,在碱性条件下发生酰化反应得到中间体1,中间体1与L-苯丙氨醇缩合得到中间体2,中间体2在碱性条件下水解得到中间体3,中间体3再与二甲氨基氯乙烷盐酸盐在碱性条件下进行烷基化反应得到产物4。
前述制备方法的具体步骤如下:
(1)将L-酪氨酸、碱性试剂加入反应溶剂中,冷却至0~5℃,搅拌条件下加入酰化剂,反应5h,用浓酸调pH值为1~2,室温放置8h,过滤,得到的固体用蒸馏水洗至pH值为5~6,干燥、粉碎得中间体1;
(2)将中间体1和L-苯丙氨醇真空干燥后,在惰性气体保护下加入反应瓶中,并加入有机溶剂和缚酸剂,反应液冷却至-5~-10℃,搅拌滴入缩合剂,滴加完毕后,反应液自然升至室温,并于室温下反应8-12h,反应完毕后,过滤,得到的固体经烘干、粉碎得中间体2;
(3)将中间体2溶于极性有机溶剂中,室温加入碱催化剂溶液,反应5~7h,加入浓酸调节pH值为1~2,加入有机溶剂萃取,有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤,放置5~8h,过滤,得到的固体经烘干得中间体3;滤液减压回收溶剂至干,剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得中间体2;
(4)将中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐置于反应器中,加入极性有机溶剂,然后缓慢加入碱性催化剂,加热回流反应2~5h,TLC检测反应进程,反应完毕后,反应液冷却至40~60℃,加入有机溶剂萃取,有机层用酸碱法分离纯化,减压回收部分溶剂,析出白色晶体,静置5h后过滤,得到的晶体经干燥得产物4;滤液减压回收溶剂至干,剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得产物4。
前述步骤(1)中:L-酪氨酸与碱性试剂、酰化剂的摩尔比为1:3~4:2~2.5;所述碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺;所述酰化剂为苯甲酰氯、苯甲酰腈或苯甲酸对硝基苯酯;所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸;所述反应溶剂为蒸馏水和/或甲醇和/或乙醇。
前述步骤(2)中:中间体1与L-苯丙氨醇、缚酸剂、缩合剂的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~2.5:1.0~1.5;所述缚酸剂为三乙胺和/或N-甲基吗啉(NMM);所述缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、氯甲酸异丁酯(IBCF)或1-羟基苯并三唑(HOBt);所述惰性气体为氮气或氩气;所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或四氢呋喃(THF)和/或二甲基亚砜(DMSO)和/或1,4-二氧六环和/或二氯甲烷和/或三氯甲烷,该有机溶剂优选经过无水处理;过滤后滤液的处理方法为:减压回收有机溶剂,向剩余的滤液中加入碱溶液反应5~7h,加入浓盐酸调pH值为1~2,再加入有机溶剂、水萃取,有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤,然后减压回收溶剂,剩余固体经硅胶柱层析、重结晶得中间体3。
前述步骤(3)中:中间体2与碱催化剂的摩尔比为1:2.5~5;所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾;所述极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或四氢呋喃(THF)和/或二甲基亚砜(DMSO)和/或1,4-二氧六环和/或吡啶和/或丙酮和/或甲醇和/或乙醇和/或乙腈;所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸;萃取时所用有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯;所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠水溶液;重结晶的溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯和/或三氯甲烷和/或甲醇和/或丙酮和/或乙醚;硅胶柱层析所用硅胶为200~400目,洗脱剂为乙酸乙酯和/或甲醇和/或三氯甲烷和/或丙酮和/或二氯甲烷。
前述步骤(4)中:中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、碱性催化剂的摩尔比为1:1~2:2~9;所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺;所述极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或四氢呋喃(THF)和/或二甲基亚砜(DMSO)和/或1,4-二氧六环和/或吡啶和/或丙酮和/或甲醇和/或乙醇和/或乙腈;萃取时所用有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯;所述酸碱法分离纯化的具体步骤为:有机层加入0.1~1.0mol/L酸溶液,分去有机层,酸水层中加入1.0~4.0mol/L碱性溶液,析出固体,再加入有机溶剂萃取;酸碱法分离纯化时所用酸溶液为盐酸、冰醋酸或硫酸溶液,碱性溶液为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠溶液;重结晶的溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯和/或三氯甲烷和/或甲醇和/或丙酮和/或乙醚;硅胶柱层析所用硅胶为200~400目,洗脱剂为乙酸乙酯和/或甲醇和/或三氯甲烷和/或丙酮和/或二氯甲烷。
本发明所述中间体1-3和产物4的结构均经过旋光、1H-NMR、13C-NMR、MS、IR及高分辨质谱确证。
本发明所述的制备工艺与专利2006102010164公开的合成工艺相比,其区别及特点如下:
(1)本发明选择L-酪氨酸和酰化剂(如苯甲酰氯)为反应原料,专利2006102010164以L-酪氨酸甲酯盐酸盐和苯甲酸为反应原料,相比之下,本发明反应操作、后处理更加简单;
(2)专利200602010164合成的(实施例21、实施例75)中间体1为油状物,不利于后续反应操作;本发明合成的中间体1为白色固体,便于后续反应操作;
(3)本发明在制备中间体2时通过对反应溶剂、溶剂比例、后处理方法的优化,使得反应后处理非常简单(与2006102010164相比),得到的中间体2无需纯化处理可直接用于中间体3的合成;
(4)本发明在制备产物4时采用了全新的合成、后处理方法,克服了专利2006102010164中反应条件不稳定、反应产率低、后处理复杂的不足,产物收率由10%提高到30%,产物纯度由92%提高至99%。
与现有技术相比较,本发明制备方法所用反应原料和试剂价廉、易得,合成路线每一步反应都经过单因素考察,其反应条件均经过优化,使得整个合成反应的条件比较温和,反应可控性强,操作简单;与专利2006102010164相比,本发明合成的产物收率由10%提高到30%,产物纯度由92%提高至99%;且该合成工艺经中试条件验证其重复性好,有利于进行工业化大生产。
具体实施方式
本发明的实施例1:中间体1的合成:
将L-酪氨酸(54.4g,0.3mol)置于2000mL三口圆底烧瓶中,加入1mol/L氢氧化钠水溶液900mL,冰盐浴冷却,反应液冷却至0℃,搅拌下缓慢滴加苯甲酰氯(70mL,0.6mol),滴加过程中控制反应液的温度在3~10℃之间,滴加完毕,反应液析出固体,继续冷却2h,加入浓盐酸调pH值为1~2,室温放置8h,过滤,得到的固体用蒸馏水洗至pH值为5~6,干燥、粉碎得中间体1(108.5g,93%)。
中间体1理化常数及波谱数据:mp 208.0-208.5℃;-41.75(C:1.05, CH3OH);IR(KBr) cm-1:3291, 1728, 1641, 1631, 1537, 1512, 1267, 1198, 1062, 1023, 891, 707;EI-MS m/z: 389 [M]+, 268, 226, 211, 146, 122, 105(100), 77, 51;1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 8.78 (1H, d, J=8.0Hz, NHCO), 8.09 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3′′,7′′), 7.82 (2H, d, J = 7.2 Hz, H-3′,7′), 7.72(1H, t, H-5′′), 7.58 (2H, t, H-4′′,6′′), 7.54(1H, t, H-5′),7.45(2H, t, H-4′,6′), 7.41(2H, d, J = 8.4 Hz, H-5,9), 7.19(2H, d, J=8.4Hz, H-6,8), 4.69-4.63(1H, m, H-2), 3.27-3.08(2H, m, H-3);13C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz): 173.3(C-1), 166.5(C-1′), 164.7(C-1′′), 136.0(C-7), 134.1(C-4), 133.9 (C-2′,C-2′′), 131.5(C-5′), 130.2(×2), 129.8(×2), 129.0(×2), 128.4 (×2), 127.4 (×2), 121.5(C-6,8), 54.3(C-2), 35.7(C-3);TOFESIMS: m/z 388.1185[M-H]-, calcd for C23H18NO5 found 388.1189。
实施例2:中间体2的合成:
将中间体1(97.3g,0.25mol)和L-苯丙氨醇(37.8g,0.25mol)置于2000mL圆底烧瓶中,在80℃条件下真空干燥1h,在氮气保护下加入CH2Cl2 1000mL、DMF 400mL和NMM(39mL,0.35mol),冰盐浴冷却,当反应液的温度为-5℃,搅拌下缓慢滴加IBCF(32.8mL,0.25mol),滴加过程中控制反应液温度在0℃以下;待滴加完毕,自然升至室温,搅拌反应8~9h;反应完毕,加水50mL终止反应,过滤,得到的固体经烘干、粉碎得中间体2(98g,75%)。
中间体2理化常数及波谱数据:mp 238.3-238.5℃;-72.26(C: 0.01, CH3OH);IR(KBr) cm-1: 3425, 3309, 1730, 1633, 1542, 1276, 1197, 1066, 713;EI-MS m/z: 522 [M]+, 504 ,401, 372, 344, 310, 251, 105 (100) ,91 ,77;1H-NMR (DMSO-d 6, 400MHz): 8.57 (1H, d, J=8.4Hz, NHCO), 8.08 (2H, d, J=8.0Hz, H-3′′′,7′′′), 7.98(1H, d, J=8.0 Hz ,NHCO), 7.81 (2H, d, J=7.6Hz, H-3′′,7′′), 7.72 (1H, t, J=7.6Hz, H-5′′′), 7.58 (2H, t, H-4′′′,6′′′), 7.52 (1H, t, J=7.2 Hz, H-5′′), 7.46 (2H, t, H-4′′,6′′), 7.39 (2H, d, J =8.4 Hz, H-5,9), 7.24-7.12 (7H, m, H-6,8,5′-9′), 4.85 (1H, t, OH), 4.70 (1H, m, H-2), 3.90 (1H, m, H-2′), 3.32 (2H, m, H-1′), 3.03 (2H, m, H-3), 2.88 (1H, dd, J=5.6, 13.6Hz, H-3′a), 2.68(1H, dd, J=8.4, 13.6Hz, H-3′b);13C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz): 171.0 (C-1), 166.2 (C-1′′), 164.6 (C-1′′′), 149.0 (C-7), 139.0 (C-4′), 136.2 (C-4), 134.1 (×2, C-2′′,C-5′′′), 131.4(C-5′′), 130.3(×2), 129.8(×2), 129.3(×2), 129.0(×3), 128.3(×2), 128.1(×2), 127.5(C-3′′,7′′), 126.0(C-7′), 121.5(C-6,8), 62.2(C-1′), 54.9(C-2), 52.6(C-2′), 36.7,36.6;TOFESMS:m/z 545.2052 [M+Na]+, calcd for C32H30N2O5Na, found 545.2057。
实施例3:中间体3的合成:
中间体2(104.4g,0.2mol)与500mL DMF混合于1000mL的圆底烧瓶中,磁力搅拌下,缓慢滴加氢氧化钠溶液160mL(0.8mol);滴加完毕后,室温搅拌5h,加入浓盐酸调pH值为1~2,加入乙酸乙酯2L、水2L萃取,乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液、氯化钠水溶液洗涤,弃去水层,乙酸乙酯层有大量的白色固体析出,室温放置5~8h,过滤,得到的固体经烘干得中间体3(58.5g,70%)。滤液减压回收乙酸乙酯,剩余的固体经硅胶柱层析、用三氯甲烷/甲醇重结晶纯化得中间体3。
中间体3理化常数及波谱数据:mp 213.0-213.4℃;-69.72(C:0.98, CH3OH);IR(KBr) cm-1: 3292, 1643, 1534, 1249, 1029, 746, 696;EI-MS m/z: 418 [M]+, 400, 297, 268, 240, 206, 147, 120, 105 (100), 91, 77;1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): 9.18 (1H, s, Ar-OH), 8.42 (1H, d, J =8.4Hz, NHCO), 7.86 (1H, d, J=8.4 Hz, NHCO), 7.77 (2H, d, J=6.8 Hz, H-3′′,7′′), 7.49 (1H, t, H-5′′), 7.43(2H, t, H-4′′,6′′), 7.21-7.11(5H, m, H-5′,9′), 7.07 (2H, d, J=8.4 Hz, H-5,9), 6.59 (2H, d, J=8.4Hz, H-6,8), 4.84 (1H, t, OH), 4.56 (1H, m, H-2), 3.87 (1H, m, H-2′), 3.34-3.22 (2H, m, H-1′), 2.91-2.61 (4H, m, H-3,3′);13C-NMR (DMSO-d 6, 100 MHz): 171.2 (C-1), 166.1 (C-1′′), 155.7 (C-7), 139.1 (C-4′), 134.2 (C-2′′), 131.4 (C-5′′), 130.2 (C-5,9), 129.3 (C-6′,8′), 128.4 (C-4), 128.2 (C-4′′,6′′), 128.1 (C-5′,9′), 127.5 (C-3′′,7′′), 126.0 (C-7′), 114.9 (C-6,8), 62.3 (C-1′), 55.3 (C-2), 52.6 (C-2′), 36.6, 36.5;TOFESIMS:m/z 441.1790 [M+Na]+, calcd for C25H26N2O4Na, found 441.1795。
实施例4:产物4的合成:
取中间体3(100g,0.24mol)与二甲氨基氯乙烷盐酸盐(34.2g,0.24mol)置于2000mL的圆底烧瓶中,磁力搅拌下加入1,4-二氧六环1L,反应液温度升至45~50℃,缓慢加入无水碳酸钾(165.8g,1.2mol),控制反应温度为84~90℃,反应2~5h,TLC检测反应进程至中间体3反应完毕后,冷却反应液至40~60℃,之后加入乙酸乙酯1.6L、水1L萃取,乙酸乙酯层用蒸馏水洗至pH为8~9,再加入1.4L(0.2mol/L)盐酸水溶液反萃取,500mL蒸馏水洗涤有机层,合并酸水层及水层,酸水层加入2L乙酸乙酯,搅拌下加入500mL(1.0mol/L)氢氧化钠溶液调pH值为7~8,加热溶解、萃取,乙酸乙酯层用蒸馏水洗至pH值为7~8,析出白色絮状晶体,静置5h后过滤,得到的晶体经干燥得产物4(81.8g,70%);回收母液中部分乙酸乙酯,静置析晶,5h后过滤、烘干得产物4(14.1g,12%),总收率82%;产物4经甲醇/三氯甲烷重结晶其纯度不低于99%。
终产物4理化常数及波谱数据:mp 179.0-180.0 ℃;-62.78(C:1.08, CH3OH);IR(KBr) cm-1: 3299, 2929, 1634, 1641, 1536, 1246, 1078, 1043, 788, 698;EI-MS m/z: 489 [M]+, 418, 297, 268, 240, 206, 147, 120, 105 (100), 91, 77;1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):8.57 (1H, d, J=8.4 Hz, NHCO), 8.03 (1H, br, NHCO) ,7.83 (2H, d, J=7.6Hz, H-3′′,7′′), 7.52 (1H, t, H-5′′), 7.45 (2H, t, H-4′′,6′′), 7.28-7.11 (7H, m, H-5′,9′, H-5,9), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz, H-6,8), 4.88 (1H, br, OH), 4.63 (1H, m, H-2), 4.28 (2H, t, J=4.8 Hz, ArOCH 2CH2N(CH3)2), 3.89 (1H, m, H-2′), 3.44 (2H, t, J=4.8 Hz, ArOCH2CH2N(CH3)2, 3.34-3.27 (2H, m, H-1′), 3.00-2.85 (3H, m, H-3,3′a), 2.79 (6H, s, N(CH3)2), 2.71-2.66 (1H, dd, J=8.0, 13.6 Hz, 3′b);13C-NMR(DMSO-d 6, 100MHz): 171.0(C-1), 166.0(C-1′′), 156.0(C-7), 139.1(C-4′),134.0(C-2′′),131.3(C-5′′,C-4), 130.3(C-5,9), 129.2(C-6′,8′), 128.2(C-4′′,6′′), 128.1(C-5′,9′), 127.5(C-3′′,7′′), 125.9(C-7′), 114.2(C-6,8), 62.2, 62.1, 55.2(×2), 52.6(C-2′), 42.7(×2), 36.4(×2);TOFESIMS:m/z 490.2708[M+H]+,calcd for C29H36N3O4 490.2706。
Claims (22)
1.N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:以L-酪氨酸为起始原料,经过酰化、缩合、水解和烷基化反应得到产物4,即N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇,其反应路线如下:
。
2.根据权利要求1所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:以L-酪氨酸为起始原料,在碱性条件下发生酰化反应得到中间体1,中间体1与L-苯丙氨醇缩合得到中间体2,中间体2在碱性条件下水解得到中间体3,中间体3再与二甲氨基氯乙烷盐酸盐在碱性条件下进行烷基化反应得到产物4。
3.根据权利要求1或2所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:具体步骤如下:
(1)将L-酪氨酸、碱性试剂加入反应溶剂中,冷却至0~5℃,搅拌条件下加入酰化剂,反应5h,用浓酸调pH值为1~2,室温放置8h,过滤,得到的固体用蒸馏水洗至pH值为5~6,干燥、粉碎得中间体1;
(2)将中间体1和L-苯丙氨醇真空干燥后,在惰性气体保护下加入反应瓶中,并加入有机溶剂和缚酸剂,反应液冷却至-5~-10℃,搅拌滴入缩合剂,滴加完毕后,反应液自然升至室温,并于室温下反应8-12h,反应完毕后,过滤,得到的固体经烘干、粉碎得中间体2;
(3)将中间体2溶于极性有机溶剂中,室温加入碱催化剂溶液,反应5~7h,加入浓酸调节pH值为1~2,加入有机溶剂萃取,有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤,放置5~8h,过滤,得到的固体经烘干得中间体3;滤液减压回收溶剂至干,剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得中间体3;
(4)将中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐置于反应器中,加入极性有机溶剂,然后缓慢加入碱性催化剂,加热回流反应2~5h,TLC检测反应进程,反应完毕后,反应液冷却至40~60℃,加入有机溶剂萃取,有机层用酸碱法分离纯化,减压回收部分溶剂,析出白色晶体,静置5h后过滤,得到的晶体经干燥得产物4;滤液减压回收溶剂至干,剩余固体通过硅胶柱层析、重结晶方法纯化得产物4。
4.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(1)中L-酪氨酸与碱性试剂、酰化剂的摩尔比为1:3~4:2~2.5;步骤(2)中中间体1与L-苯丙氨醇、缚酸剂、缩合剂的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~2.5:1.0~1.5;步骤(3)中中间体2与碱催化剂的摩尔比为1:2.5~5;步骤(4)中中间体3与二甲氨基氯乙烷盐酸盐、碱性催化剂的摩尔比为1:1~2:2~9。
5.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述反应溶剂为蒸馏水和/或甲醇和/或乙醇。
6.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述酰化剂为苯甲酰氯、苯甲酰腈或苯甲酸对硝基苯酯。
7.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述碱性试剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。
8.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(1)、(3)所述浓酸为浓盐酸或浓硫酸。
9.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃和/或二甲基亚砜和/或1,4-二氧六环和/或二氯甲烷和/或三氯甲烷。
10.根据权利要求9所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂经过无水处理。
11.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述缚酸剂为三乙胺和/或N-甲基吗啉。
12.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述惰性气体为氮气或氩气。
13.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述缩合剂为N,N’二环己基碳二亚胺、氯甲酸异丁酯或1-羟基苯并三唑。
14.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(2)中过滤后滤液的处理方法为:减压回收有机溶剂,向剩余的滤液中加入碱溶液反应5~7h,加入浓盐酸调pH值为1~2,再加入有机溶剂、水萃取,有机层分别用碱性水溶液、氯化钠水溶液洗涤,然后减压回收溶剂,剩余固体经硅胶柱层析、重结晶得中间体3。
15.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(3)、(4)所述极性有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃和/或二甲基亚砜和/或1,4-二氧六环和/或吡啶和/或丙酮和/或甲醇和/或乙醇和/或乙腈。
16.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(3)所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾。
17.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(3)、(4)萃取时所用有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
18.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(3)所述碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠水溶液。
19.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(3)、(4)重结晶的溶剂为二氯甲烷和/或乙酸乙酯和/或三氯甲烷和/或甲醇和/或丙酮和/或乙醚;硅胶柱层析所用硅胶为200~400目,洗脱剂为乙酸乙酯和/或甲醇和/或三氯甲烷和/或丙酮和/或二氯甲烷。
20.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(4)所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺。
21.根据权利要求3所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:步骤(4)所述酸碱法分离纯化的具体步骤为:有机层加入0.1~1.0mol/L酸溶液,分去有机层,酸水层中加入1.0~4.0mol/L碱性溶液,析出固体,再加入有机溶剂萃取。
22.根据权利要求21所述N-[N-苯甲酰基-O-(2-二甲氨基乙基)-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇的制备方法,其特征在于:酸碱法分离纯化时所用酸溶液为盐酸、冰醋酸或硫酸溶液,碱性溶液为碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠溶液。
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