CN103505628B - 一种中药组合物在制备治疗酮症酸中毒合并类白血病反应药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗糖尿病酮症酸中毒合并类白血病反应药物中的应用，该中药组合物是由人参、黄精、苍术、苦参、茯苓、麦冬、制何首乌、地黄、山茱萸、黄连、佩兰等药味组成，该方以益气养阴，健脾运津为主，清热化湿，活血通络为辅，服用该药物组合物制剂后，患者胰岛素用量逐渐减少，且血糖控制正常平稳，尿酮体转阴时间明显缩短，可以尽快控制病情。

Description

一种中药组合物在制备治疗酮症酸中毒合并类白血病反应药 物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗糖尿病酮症酸中毒合并类白血病反应药物中的应用。

背景技术

糖尿病酮症酸中毒（DKA）是由于胰岛素不足以及升血糖激素不适当升高，引起糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，以至水、电解质和酸碱平衡失调，以高血糖、高血酮和代谢性酸中毒为主要表现的临床综合症。是糖尿病急性并发症，严重时可导致昏迷。在感染、各种应激状态下，胰岛素缺乏、胰岛素抵抗更加严重，对抗性调节激素增加，进一步加重了代谢紊乱。血糖升高，并发高甘油三酯血症，渗透性利尿，诱发了DKA。1926年由Krumbbaar首先报道类白血病反应，根据周围血白细胞种类分型为中性粒或嗜酸细胞细胞型，淋巴细胞型，单核细胞型，红白血病型，浆细胞型。有学者把类白血病反应定义为由于感染、药物或其它因素刺激机体造血组织引起的类似白血病的血液学改变，主要表现为外周血白细胞总数显著增高，少数正常或减少，可出现幼稚细胞，有些还伴有贫血和血小板减少。类白血病反应的外周血象通常表现为幼稚细胞增多比骨做明显，多数专著在定义类白血病反应时都倾向于以外周血的表现为依据，对于骨髓象的变化则不作诊断依据或标准。临床上却有个别病例的类白血病反应骨髓变化不仅早于外周血，而且比外周血更明显。所以，也有学者把类白血病反应分类为外周类白血病反应和骨髓类白血病反应。

糖尿病酮症酸中毒一般采用补充胰岛素、补钾、补碱、补液进行治疗。但这种治疗对于外周类白血病反应和骨髓类白血病反应治疗效果并不明显。

ZL 02146570.3公开了一种治疗糖尿病的药物组合物，临床上治疗Ⅱ型糖尿病口渴多饮、消谷易饥、尿多消瘦、倦怠乏力等症。该药物组合物由人参、黄精、苍术、苦参、茯苓、麦冬、制何首乌、地黄、山茱萸、黄连、佩兰等药味组成。该专利并未记载该药物组合物在制备治疗糖尿病酮症酸中毒合并类白血病反应药物中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种中药组合物在制备治疗糖尿病酮症酸中毒合并类白血病反应药物中的应用，该中药组合物是由人参、黄精、麦门冬、葛根、苍术、佩兰、丹参等组成，该组方着重从脾论治，以益气养阴，健脾运津为主，清热化湿，活血通络为辅，扶助脾胃，从而达到治疗糖尿病酮症酸中毒合并类白血病反应的目的。本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2010年版，中国医药科技出版社）。

本发明中药组合物由如下重量份的原料药制成：人参42-160、黄精50-200、苍术30-100、苦参20-60、茯苓35-100、麦冬50-200、制何首乌35-100、地黄50-120、山茱萸50-200、黄连20-60、佩兰30-60、荔枝核75-150、淫羊藿30-60、知母30-100、丹参35-120、葛根50-200、地骨皮30-100，

优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参42、黄精200 、苍术30、苦参60、茯苓35、麦冬200、制何首乌35、地黄120、山茱萸50、黄连60、佩兰30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹参35、葛根200、地骨皮30。

或者优选为：

人参102、黄精136 、苍术68、苦参56、茯苓83、麦冬136、制何首乌83、地黄102、山茱萸136、黄连56、佩兰56、荔枝核136、淫羊藿56、知母68、丹参89、葛根136、地骨皮83。

或者优选为：

人参160、黄精50 、苍术100、 苦参20、茯苓100、麦冬50、制何首乌100、地黄50、山茱萸200、黄连20、佩兰60、荔枝核75、淫羊藿60、知母30、丹参120、 葛根50、地骨皮100。

或者优选为：

人参160、黄精50、苍术30、苦参60、茯苓35、麦冬200、制何首乌100、地黄120、山茱萸50、黄连20、佩兰30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹参120、葛根50、地骨皮30。

本发明中药组合物制剂的剂型优选为片剂、胶囊剂、口服液或颗粒剂。

本发明中药组合物颗粒剂的制备方法优选为：

a、按照原料药重量比例称取中药材，净选、碎断；

b、佩兰、苍术合并，加5-9倍量水，水蒸汽法提取挥发油，提取3-6小时，挥发油另器收集，水溶液过滤后备用；

c、山茱萸用5-9倍量50-90%乙醇做溶剂，浸渍12-48小时后，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，并浓缩成60℃测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，烘干，备用；

d、人参、麦冬、淫羊藿、知母、葛根，加6-10倍量50-90%乙醇，回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，回收乙醇，浓缩成稠膏，烘干，备用；

e、黄精、苦参、生地、制何首乌、茯苓、黄连、丹参、荔枝核、地骨皮，加7-11倍量水，煎煮1-2次，每次1-3小时，提取液过滤，与步骤b中佩兰、苍术提油后的水溶液合并，浓缩成清膏，加乙醇调节醇浓度为50-80%，冷藏放置，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，烘干，备用；

f、将步骤c所得山茱萸干膏、步骤d所得醇提干膏、步骤e 所得水提醇沉干膏混合均匀，粉碎，加入适当药学上可接受的辅料制粒；

g、步骤b所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤f所得的颗粒，混匀，密闭，分装，即得。

上述中药组合物的其他剂型按比例称取原料药后，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的常规剂型。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料（范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料）。

本发明中药组合物的用量，按活性组分原料药总重量计，为15-40克/日，可每日服用一次，优选为分2-4次服用；还优选为20-35克/日，分2-4次服用；更优选为27克/日，分3次服用。

为阐明本发明中药组合物治疗糖尿病酮症酸中毒合并类白血病反应的疗效，用按实施例1方法所制得的药物（以下称本发明药物）进行了下列试验。

1资料与方法

1、资料与方法

1.1 一般资料 自2009年1月至2012年5月河北以岭医院内分泌科或急诊科收入院的糖尿病酮症酸中毒合并类白血病患者25例，随机分为对照组和治疗组，其中对照组13例，男8例，女5例，年龄在37～54岁之间，平均42岁；治疗组12例，男9例，女3例，年龄在42～59岁之间，平均49岁。

1.2 临床表现 两组患者均有不同程度的口干、烦渴、多饮、多尿，均有不同程度脱水，伴发热7例，以腹痛为主要症状5例，浅昏迷13例，深昏迷4例。

1.3 实验室检查

1.3.1 糖尿病酮症检测：对照组 随机血糖11.1-48.6mmol/L，血K⁺≤3.5mmol/L13例，血酮（+）或尿酮体（++-++++），CO₂-CP8.1-18.4mmol/L13例，BUN6.2-17.6mmol/L12例，糖化血红蛋白≥9.0%11例；治疗组 随机血糖11.1-48.6mmol/L，血K⁺≤3.5mmol/L 12例，血酮（+）或尿酮体（++-++++），CO₂-CP8.1-18.4mmol/L11例，BUN6.2-17.6mmol/L10例，糖化血红蛋白≥9.0%9例；

1.3.2 血常规检测：对照组白细胞≤11-29×10⁹/L 2例，占15.4%，30-50×10⁹/L 5例，占38.5%，≥50×10⁹/L 6例，占46.2%，血小板均在100-300×10⁹/L之间，红细胞均在3.5-5.5×10¹²/L，其中，外周血原粒或早幼粒细胞在0.01-0.02之间者11例，占84.6%；治疗组≤11-29×10⁹/L 3例，占25%，30-50×10⁹/L 4例，占33.3%，≥50×10⁹/L 6例，50%，血小板均在100-300×10⁹/L之间，红细胞均在3.5-5.5×10¹²/L，其中，外周血原粒或早幼粒细胞在0.01-0.02之间者9例，占75%；

1.3.3 骨髓细胞学检查：两组均示增生活跃，其中，对照组中性粒细胞11例（84.6%），淋巴细胞或单核细胞2例（15.4%）；治疗组中性粒细胞10例（83.3%），淋巴细胞或单核细胞2例（16.7%）。

2、治疗方法

2.1 对照组：入院后即给予胰岛素泵通过连接管路与皮下植入的针头持续皮下输注胰岛素，胰岛素用量0.5u/kg,计算全天用量，全天胰岛素用量×50%÷3作为餐前大剂量，在餐前由泵输注。余50%÷24h作为基础量,并根据血糖情况进行调整用量。同时给予大量补液、补钾、纠正酸中毒、抗炎及其他对症治疗。

2.2 治疗组：在对照组的基础上，给予口服本发明药物9g/次，3次/日。疗程为6周。

3、观察指标

3.1血糖监测：治疗前后空腹血糖(FBG)、治疗前后餐后2h血糖(PBG)、尿酮体转阴时间(h)、低血糖发生次数，每3h监测一次酮体，消失后每天监测一次至转阴后2d，当静脉血糖≤3.9mmol/L时定义为低血糖。

3.2 血象和骨髓细胞学观察指标比较：治疗前后两组血象和骨髓象变化。

3.3 统计学方法：统计学方法所有数据均以 ±s表示,组间显著性差异用t检验。

4、结果

4.1一般检查

两组在年龄、性别差异没有统计学意义（P>0.05）；肝肾功能、肿瘤四项检查两组差异没有统计学意义（P>0.05）；

4.2 两组治疗前后血糖和酮体指标比较：

与治疗前比较，两组治疗后空腹血糖和餐后2h血糖均明显降低（P<0.05）,且治疗组降糖效果优于对照组（P<0.05）；与对照组比较，治疗组尿酮体转阴时间明显缩短，胰岛素用量明显减少（P<0.05），（结果见表1）。

表1 两组血糖和酮体观察指标比较(x±s)

注：对治疗前比较，^*P<0.05；与对照组比较，^ΔP<0.05；

4.3 两组治疗前后血象和骨髓细胞学观察指标比较：

与治疗前比较，两组治疗后外周血白细胞数目、幼稚白细胞所占比例明显减少(P<0.05)，且治疗组优于对照组（P<0.05）；与治疗前比较，骨髓细胞学检查明显好转，（结果见表2）。

表2 两组治疗前后血象和骨髓象观察指标比较(x±s)

注：对治疗前比较，^*P<0.05；与对照组比较，^ΔP<0.05。

具体实施方式

实施例1

原料药配方为：

人参102 g、黄精136 g、苍术68 g、苦参56 g、茯苓83 g、麦冬136 g、制何首乌83g、地黄102 g、山茱萸136 g、黄连56 g、佩兰56 g、荔枝核136 g、淫羊藿56 g、知母68 g、丹参89 g、葛根136 g、地骨皮83 g；

制备方法为：

a、按照处方量称取中药材，净选、碎断；

b、佩兰、苍术加6倍量水，提取挥发油，提油时间为5小时，挥发油另器收集，水溶液过滤后备用，残渣弃去；

c、山茱萸用7倍量75%乙醇浸渍24小时后，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，并浓缩成60℃测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，65-70℃烘干，备用；

d、人参、麦冬、淫羊藿、知母、葛根，加8倍量70%乙醇，回流提取3次，每次2小时。提取液过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35（60℃热测）的稠膏，65-70℃烘干，备用；

e、黄精、苦参、生地、制何首乌、茯苓、黄连、丹参、荔枝核、地骨皮，加9倍量水，煎煮2次，每次2小时，提取液过滤，与佩兰、苍术提油后的水溶液合并，浓缩至60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95%乙醇调解醇浓度为60%，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至60℃时测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，65-70℃烘干，备用；

f、将步骤c所得山茱萸干膏、步骤d所得醇提干膏、步骤e 所得水提醇沉干膏混合均匀，粉碎；

g、将步骤f所得干膏粉与乳糖粉、糊精按4：5：1混合均匀，用60%乙醇为黏合剂，制软材，14目筛网制颗粒，55-60℃烘干，12-60目筛网整粒，筛出部分细粉，喷入步骤b所得挥发油，混匀，密闭半小时，即得556克颗粒。

实施例2

原料药配方为：

人参42 g、黄精200 g、苍术30 g、苦参60 g、茯苓35 g、麦冬200 g、制何首乌35 g、地黄120 g、山茱萸50 g、黄连60 g、佩兰30 g、荔枝核150 g、淫羊藿30 g、知母100 g、丹参35 g、葛根200 g、地骨皮30 g；

制备方法为：

a、按处方量称取中药材，净选、碎断；

b、佩兰、苍术加5倍量水，提取挥发油，提油时间为3小时，挥发油另器收集，水溶液过滤后备用，残渣弃去；

c、山茱萸用5倍量50%乙醇浸渍12小时后，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，并浓缩成60℃测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，65-70℃烘干，备用；

d、人参、麦冬、淫羊藿、知母、葛根，加6倍量50%乙醇，回流提取2次，每次1小时。提取液过滤，回收乙醇，并浓缩至60℃时测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，65-70℃烘干，备用；

e、黄精、苦参、生地、制何首乌、茯苓、黄连、丹参、荔枝核、地骨皮，加7倍量水，煎煮1小时，提取液过滤，与佩兰、苍术提油后的水溶液合并，浓缩至60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95%乙醇调解醇浓度为50%，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至60℃时测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，65-70℃烘干，备用；

f、将步骤c所得山茱萸干膏、步骤d所得醇提干膏、步骤e 所得水提醇沉干膏混合均匀，粉碎，制成颗粒；

g、将步骤b所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤f所得颗粒，按常规制剂方法制成988片片剂。

实施例3

人参160 g、黄精50 g、苍术100 g、苦参20 g、茯苓100 g、麦冬50 g、制何首乌100g、地黄50 g、山茱萸200 g、黄连20 g、佩兰60 g、荔枝核75 g、淫羊藿60 g、知母30 g、丹参120 g、葛根50 g、地骨皮100 g；

制备方法为：

a、按处方量称取中药材，净选、碎断；

b、佩兰、苍术加9倍量水，提取挥发油，提油时间为6小时，挥发油另器收集，水溶液过滤后备用，残渣弃去；

c、山茱萸用9倍量90%乙醇浸渍48小时后，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，并浓缩成60℃测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，65-70℃烘干，备用；

d、人参、麦冬、淫羊藿、知母、葛根，加10倍量90%乙醇，回流提取3次，每次3小时。提取液过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35（60℃热测）的稠膏，65-70℃烘干，备用；

e、黄精、苦参、生地、制何首乌、茯苓、黄连、丹参、荔枝核、地骨皮，加11倍量水，煎煮2次，每次3小时，提取液过滤，与佩兰、苍术提油后的水溶液合并，浓缩至60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95%乙醇调解醇浓度为80%，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至60℃时测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，65-70℃烘干，备用；

f、将步骤c所得山茱萸干膏、步骤d所得醇提干膏、步骤e 所得水提醇沉干膏混合均匀，粉碎；

g、将步骤b所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤f所得粉碎粉，填充胶囊制成1005粒胶囊剂。

实施例4

人参160g、黄精50 g、苍术30 g、苦参60 g、茯苓35 g、麦冬200 g、制何首乌100 g、地黄120 g、山茱萸50 g、黄连20 g、佩兰30 g、荔枝核150 g、淫羊藿30 g、知母100 g、丹参120 g、葛根50 g、地骨皮30 g；

制备方法为：

a、按处方量称取中药材，净选、碎断；

b、佩兰、苍术加9倍量水，提取挥发油，提油时间为6小时，挥发油另器收集，水溶液过滤后备用，残渣弃去；

c、山茱萸用9倍量90%乙醇浸渍48小时后，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，并浓缩成60℃测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；

d、人参、麦冬、淫羊藿、知母、葛根，加10倍量90%乙醇，回流提取3次，每次3小时。提取液过滤，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.35（60℃热测）的稠膏，备用；

e、黄精、苦参、生地、制何首乌、茯苓、黄连、丹参、荔枝核、地骨皮，加11倍量水，煎煮2次，每次3小时，提取液过滤，与佩兰、苍术提油后的水溶液合并，浓缩至60℃时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95%乙醇调解醇浓度为80%，冷藏放置24小时，过滤，滤液回收乙醇，并浓缩至60℃时测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，备用；

f、将步骤c所得山茱萸稠膏、步骤d所得醇提稠膏、步骤e 所得水提醇沉稠膏混合均匀；

g、将步骤b所得挥发油加入乙醇溶解，与步骤f所得的稠膏混合均匀，按照常规方法制成口服液。

Claims (7)

1.一种中药组合物在制备治疗糖尿病酮症酸中毒合并类白血病反应药物中的应用，其特征在于，该中药组合物是由如下重量份的原料药制成：人参42-160、黄精50-200、苍术30-100、苦参20-60、茯苓35-100、麦冬50-200、制何首乌35-100、地黄50-120、山茱萸50-200、黄连20-60、佩兰30-60、荔枝核75-150、淫羊藿30-60、知母30-100、丹参35-120、葛根50-200、地骨皮30-100。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参42、黄精200、苍术30、苦参60、茯苓35、麦冬200、制何首乌35、地黄120、山茱萸50、黄连60、佩兰30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹参35、葛根200、地骨皮30。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参102、黄精136、苍术68、苦参56、茯苓83、麦冬136、制何首乌83、地黄102、山茱萸136、黄连56、佩兰56、荔枝核136、淫羊藿56、知母68、丹参89、葛根136、地骨皮83。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参160、黄精50、苍术100、苦参20、茯苓100、麦冬50、制何首乌100、地黄50、山茱萸200、黄连20、佩兰60、荔枝核75、淫羊藿60、知母30、丹参120、葛根50、地骨皮100。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参160、黄精50、苍术30、苦参60、茯苓35、麦冬200、制何首乌100、地黄120、山茱萸50、黄连20、佩兰30、荔枝核150、淫羊藿30、知母100、丹参120、葛根50、地骨皮30。

6.如权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的制剂剂型为片剂、胶囊剂、口服液或颗粒剂。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述颗粒剂的制备方法为：

a、按照原料药重量比例称取中药材，净选、碎断；

b、佩兰、苍术合并，加5-9倍量水，水蒸汽法提取挥发油，提取3-6小时，挥发油另器收集，水溶液过滤后备用；

c、山茱萸用5-9倍量50-90%乙醇做溶剂，浸渍12-48小时后，进行渗漉，收集渗漉液，回收乙醇，并浓缩成60℃测定相对密度为1.30-1.35的稠膏，烘干，备用；

d、人参、麦冬、淫羊藿、知母、葛根，加6-10倍量50-90%乙醇，回流提取1-3次，每次1-3小时，提取液过滤，回收乙醇，浓缩成稠膏，烘干，备用；

e、黄精、苦参、生地、制何首乌、茯苓、黄连、丹参、荔枝核、地骨皮，加7-11倍量水，煎煮1-2次，每次1-3小时，提取液过滤，与步骤b中佩兰、苍术提油后的水溶液合并，浓缩成清膏，加乙醇调节醇浓度为50-80%，冷藏放置，过滤，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，烘干，备用；

f、将步骤c所得山茱萸干膏、步骤d所得醇提干膏、步骤e所得水提醇沉干膏混合均匀，粉碎，加入适当药学上可接受的辅料制粒；

g、步骤b所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤f所得的颗粒，混匀，密闭，分装，即得。