CN103491986A - 组织产品的酶处理方法 - Google Patents

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Abstract

提供了用于处理组织基质的方法以及根据这些方法生产的组织基质。这些方法可以包括用一种蛋白水解酶处理一种组织基质来产生该组织基质的所希望的柔软性。

Description

组织产品的酶处理方法
本申请要求在35U.S.C.§119项下的、于2011年4月8日提交的美国临时申请序列号61/479,937的优先权。
本披露涉及组织基质，并且更具体的，涉及通过用蛋白水解酶类处理基质来控制组织基质的柔软性的方法。
将各种组织衍生的产品用来再生、修复，或者另外用来处理患病的或受损的组织和器官。这些产品可以包括完整的组织移植物和/或脱细胞的或者重建的脱细胞组织（例如来自皮肤、肠、或者其他组织的脱细胞组织基质，使用或者不使用细胞接种）。这些产品通常具有通过组织源（也就是其起源的组织型和动物）以及用来产生这些组织产品的方法参数确定的机械性能。由于组织产品经常被用于手术应用和/或组织置换或增大，这些组织产品的机械性能很重要。例如，外科医生通常更喜欢感觉上更加自然和/或在手术过程中容易操作的组织。然而，一些组织产品是令人讨厌地僵硬的并且有不自然的感觉。因此，提供了处理组织产品以产生更加称心的机械性能的方法。
概述
根据某些实施例，提供了一种处理组织基质的方法。该方法可以包括选择一种含胶原的组织基质，并且将该组织基质在足以使组织基质内产生希望的柔软程度的条件下与一种蛋白水解酶相接触。
在另一个实施例中，提供了一种处理组织基质的方法。该方法可以包含选择一种含有胶原的脱细胞组织基质，并且将该组织基质在足以使组织基质内产生希望的柔软程度并且增加组织基质多孔性的条件下与一种蛋白水解酶相接触。
在一些实施例中，提供了一种脱细胞组织基质。该基质可以通过一种方法制备，该方法包括：选择一种脱细胞组织基质，并且将该组织基质在足以使组织基质内产生希望的柔软程度的条件下与一种蛋白水解酶相接触。
附图说明
图1A-图1D显示了使用本披露的方法用酶类处理之后的脱细胞组织基质，以及没有处理过的对照品。
图2是处理过的和对照样品拉伸强度测试数据的箱形图。
图3是处理过的和对照样品缝合强度测试数据的箱形图。
图4是处理过的和对照样品撕裂度测试数据的箱形图。
图5是处理过的和对照样品胶原酶消化测试数据的箱形图。
图6是处理过的和对照样品蠕变阻力测试数据的箱形图。
某些示例性实施方式的说明
现在将详细地参考根据本披露的某些示例性实施例，这些实施例的某些实例展示于附图中。在可能的情况下，将贯穿这些附图使用相同的参考号来指示相同或相似的部分。
在本申请中，单数的使用包括了复数，除非另外明确说明。在本申请中，“或者”的使用是指“和/或”，除非另外说明。此外，术语“包括”以及其他形式（例如，“包含”和“含有”）的使用不是限制性的。在此所述的任何范围应当被理解为包括端点以及在端点之间的所有值。
在此使用的小节标题仅是为了编排的目的并且不应该被解释为对所述主题进行限制。在本申请中所引用的所有文件或文件的部分，包括但不局限于专利、专利申请、论文、书籍、和专著，都特此出于任何目的通过引用将其全部内容清楚地结合在此。
如在此使用的，“组织产品”指的是包含一种细胞外基质蛋白质类的、任何人或动物的组织。“组织产品”可以包括脱细胞或部分去细胞的组织基质，已用外源细胞再增殖的去细胞的组织基质，和/或已经过处理改变了组织的细胞外基质内的至少一些胶原纤维方向的细胞状组织。
可以使用各种人和动物组织来生产用于治疗患者的产品。例如，已经生产了用于再生、修复、增大、强固、和/或治疗由于各种疾病和/或结构性损伤（例如由于创伤、手术、萎缩、和/或长期耗损以及退化）已经损坏或者消失的人体组织的各种组织产品。这些产品可以包括，例如脱细胞组织基质，组织移植或异种移植，和/或重建组织（也就是已经用细胞接种来产生有生机的材料的至少部分去细胞的组织）。
对于外科应用，通常希望产生具有某些机械性能的组织产品。例如，可能包括一薄片材料的组织产品应该具有足够的强度来承受预期用途。例如，某些组织产品可以用来修复缺陷（例如疝），用来支撑外周组织或埋植剂（例如用于隆胸手术和/或乳房重建术），或者用来替换损坏的或消失的组织（例如创伤或手术切除术之后）。无论哪种具体应用，该组织产品应该具有足够的强度，弹性，和/或其他起作用的机械性能直至发生组织再生和/或修复。
另外，组织产品应该具有希望的感觉。例如，外科医生通常更喜欢具有天然组织样感觉（例如足够柔、柔性、和/或有弹性）的材料。另外，移植后希望组织产品感觉更加自然。例如，用于隆胸手术的组织不应该过分僵硬以产生感觉更加自然的胸部。
但是，一些组织产品可能是过于僵硬的。例如，一些外科医生注意到衍生自猪的真皮材料，例如STRATTICETM不如人真皮产品例如ALLODERM柔软。但是，改进这些产品感觉的方法不应不利地影响这些产品的生物和/或机械性能。具体地说，用来改进这些产品感觉的方法不应产生不希望的、其他机械性能，例如拉伸强度的减退，也不应以这样的一种方式改变蛋白质基质以至于该材料不支撑组织再生和/或修复。
本披露提供了用于对组织进行处理以改善由组织产生的组织产品的感觉的方法。本披露还提供了使用这些处理方法产生的组织产品。另外，本披露提供了处理组织来控制由这些组织产生的组织产品的多孔性的方法。在一些案例中，控制多孔性可以改善细胞浸润和组织再生和/或修复。
因此，在一个实施例中，提供了一种处理组织基质的方法。该方法可以包含选择含有胶原的组织基质，并且将该组织基质在足以产生使该组织基质内产生希望的柔软程度的条件下与一种蛋白水解酶相接触。在另一个实施例中，提供了一种处理组织基质的方法。该方法可以包含选择含有胶原的脱细胞组织基质，并且将该组织基质在足以使组织基质内产生希望的柔软程度并且增加组织基质多孔性的条件下与一种蛋白水解酶相接触。图1A-图1D显示使用本披露的方法用酶类处理后的脱细胞组织基质（STRATTICETMTM)，以及未处理的对照品。如所示的，这些处理过的样品是显著地更加柔软的。
在不同的实施例中，用蛋白水解酶类处理组织基质提供了改善的机械性能而不引起一种或者多种生物性能的降低。例如，组织基质的处理可以产生希望的硬度、感觉、触觉特性、和/或希望的多孔性而不引起增加的炎症或瘢痕形成和/或不引起组织基质促进细胞向内生长和再生能力的降低。
可以选择这些组织以提供多种不同的生物学和机械特性。例如，可以选择脱细胞组织基质或其他组织产品以允许组织向内生长和重塑从而帮助通常在植入的基质部位发现的、组织的再生。例如，当该脱细胞组织基质被植入到筋膜上或筋膜中时，该基质可以被选择为允许筋膜再生而无过度纤维化或瘢痕形成。在某些实施例中，该组织产品可以形成自ALLODERM
Figure BDA0000400317840000041
或STRATTICETM，它们分别是人和猪的脱细胞真皮基质。可替代地，可以使用其他适合的脱细胞组织基质，如下进一步所述。这些组织可以选自多种组织源，包括皮肤（真皮或者整个皮肤），筋膜，心包组织，硬脑膜，脐带组织，胎盘组织，心瓣膜组织，韧带组织，腱组织，动脉组织，静脉组织，神经结缔组织，膀胱组织，输尿管组织，以及肠内组织。在此所描述的方法可以用来处理任何胶原组织类型，以及用于任何组织基质产品。例如，许多生物支架材料由Badylak（巴迪拉克）等人进行了描述，并且本披露的方法可以用来处理那些或者本领域已知的其他组织产品。Badylak（巴迪拉克）等人，“Extracellular Matrix as a BiologicalScaffold Material:Structure and Function”（“细胞外基质作为一种生物支架材料：结构和功能”），Acta Biomaterialia（《生物材料学报》）（2008），doi：10.1016/j.actbio.2008.09.013。
在一些案例中，该组织基质可以被提供为一种去细胞的组织基质。合适的脱细胞组织基质如下进一步描述。在其他案例中，该方法可以进一步包括对完整的组织进行处理以除去细胞或者其他材料。这些组织可以完全或者部分地去细胞化来产生脱细胞组织基质或者细胞外组织材料，以用于患者。例如，各种组织，例如皮肤、肠、骨骼、软骨、神经组织（例如神经纤维或者硬脑膜）、腱、韧带、或其他组织可以被完全或者部分地去细胞化来产生对患者有用的组织产品。在一些案例中，这些去细胞的产品可以不添加外源细胞材料（例如干细胞）地使用。在某些案例中，这些去细胞的产品可以用来自自体源或其他来源的细胞进行接种以便于处理。下面描述了产生脱细胞组织基质的合适的方法。
可以使用许多不同的酶类来处理这些组织基质。例如，合适的酶类可以包括巯基蛋白酶类，例如菠萝蛋白酶。另外，它们可以包括菠萝蛋白酶，木瓜蛋白酶，无花果蛋白酶，猕猴桃蛋白酶、或它们的组合。这些酶类可以商购到或者从水果来源提取得到。例如，菠萝蛋白酶的一种来源是MCCORMICK MEAT TENDERIZER
Figure BDA0000400317840000051
，但是这些酶类还可以从菠萝提取和/或以医药级配制品采购到。
这些酶类可以与组织相接触来增强组织的柔软性而不引起不希望的、其他机械和/或生物特性的降低。例如，当使用或者不使用此处讨论的酶处理法生产一批材料时，这些酶处理法将不产生拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、胶原酶易感性、糖胺聚糖含量、外源凝集素含量、爆裂强度、热转变温度、或它们的组合中至少一项的不希望的变化。在一些案例中，不希望的变化是拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、糖胺聚糖含量、外源凝集素含量、爆裂强度中任一项的统计学上显著的降低；胶原酶易感性的增加；或者热转变温度的变化（升高或降低）（如使用差式扫描量热法测量）。
如上所示，在一些实施例中，将这些组织用一种酶进行处理来增强组织的多孔性。在各种实施例中，增加组织的多孔性，从而增强通道的数目和/或体积，这可以改善细胞浸润和组织再生的比率。
在一些案例中，选择这些酶类以使得它们引起这些组织内的蛋白质类的位点专一性清除。例如，已经发现用菠萝蛋白酶处理猪真皮材料在一定量的处理后不引起基质结构的进一步改变。因此，用菠萝蛋白酶处理真皮不引起基质随着延长暴露或者延长时间后进一步发生改变。
另外，该酶可以用于很多种合适的溶液内的组织。例如，已经发现菠萝蛋白酶在生理盐水中用于组织时是有效的，但是可以使用其他合适的缓冲液（例如PBS）。
脱细胞组织基质
如在此使用的，术语“脱细胞组织基质”通常指的是实质上不含细胞和/或细胞组分的任何组织基质。皮肤、皮肤部分（例如，真皮）和其他组织例如血管、心脏瓣膜、筋膜、软骨、骨、和神经结缔组织可以用来产生处于本披露范围内的脱细胞基质。可以按多个方式测试或评估脱细胞组织基质以确定它们是否实质上不含细胞和/或细胞组分。例如，可以使用光学显微镜检查处理的组织以确定是否残留有细胞（活的或死的）和/或细胞组分。另外，可以使用某些测定法来鉴定细胞或细胞组分的存在。例如，DNA或其他核酸测定法可以用来定量组织基质内的剩余细胞核材料。通常，剩余DNA或其他核酸的缺失将指示完全去细胞化（即，细胞和/或细胞组分的去除）。最后，鉴定细胞专一性（例如表面抗原）的其他检验可以用来确定组织基质是否脱细胞。皮肤、皮肤部分（例如，真皮）和其他组织例如血管、心脏瓣膜、筋膜、软骨、骨、和神经结缔组织可以用来产生处于本披露范围内的脱细胞基质。
通常，在一种脱细胞组织基质的产生中所涉及的步骤包括从供者（例如，人尸体或动物来源）收获组织以及在保存生物和结构功能的条件下移除细胞。在某些实施例中，该方法包括化学处理以稳定化组织并避免与除去细胞一起或在除去细胞之前的生物化学和结构降解。在不同实施例中，稳定化溶液阻止并且防止渗透性、低氧性、自溶性和蛋白水解降解，保护免遭微生物污染，以及减少会伴随含有例如平滑肌组分（例如，血管）的组织而发生的机械损伤。稳定化溶液可以含有一种适当的缓冲剂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种肿胀剂（oncotic agent）、一种或多种抗生素、一种或多种蛋白酶抑制剂、和/或一种或多种平滑肌松弛剂。
然后将该组织置于一种去细胞溶液中以从结构基质中去除活细胞（例如上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、以及成纤维细胞），而不损坏胶原基质的生物学和结构完整性。去细胞化溶液可以含有适当的缓冲剂、盐、抗生素、一种或多种去垢剂（例如，TRITON X-100TM、脱氧胆酸钠、聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯）、一种或多种防止交联的试剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、和/或一种或多种酶。在一些实施例中，该去细胞溶液包含在RPMI培养基中1%的TRITON X-100TM，该培养基含有庆大霉素以及25mM EDTA（乙二胺四乙酸）。在一些实施例中，将组织在37℃下在该去细胞溶液中孵育过夜，同时在90rpm下轻轻振摇。在某些实施例中，可以使用另外的洗涤剂从该组织样品中移除脂肪。例如，在一些实施例中，将2%的去氧胆酸钠加入到该去细胞溶液中。
在去细胞化处理之后，将该组织样品用盐水彻底洗涤。在一些示例性实施例中，例如，当使用异种材料时，然后将去细胞化组织用脱氧核糖核酸酶（DNA酶）溶液在室温下处理过夜。在一些实施例中，用制备在脱氧核糖核酸酶缓冲液（20mM HEPES（4-(2-羟乙基)-1-呱嗪乙磺酸）、20mM CaCl2以及20mM MgCl2）中的脱氧核糖核酸酶溶液来处理该组织样品。任选地，可以将抗生素溶液（例如，庆大霉素）添加至该DNA酶溶液中。可以使用任何适合的缓冲剂，只要这种缓冲剂提供适合的DNA酶活性即可。
虽然可以从与该脱细胞组织基质移植物的受者相同的物种的一个或多个个体制造一种脱细胞组织基质，但情况不必一定如此。因此，例如，可以从猪的组织制造一种脱细胞组织基质并且将其移植到人类患者中。可以作为脱细胞组织基质的受者以及用于生产该脱细胞组织基质的组织或器官的供者的种类包括但不限于：哺乳动物，例如人类，非人灵长类（例如，猴子、狒狒、或黑猩猩），猪，牛，马，山羊，绵羊，狗，猫，兔，豚鼠，沙鼠，仓鼠，大鼠，或小鼠。
从含胶原的材料中去除α-gal表位可以减少对含胶原的材料的免疫应答。α-gal表位在非灵长类哺乳动物和新大陆猴（南美猴子）以及在大分子上例如细胞外组分的蛋白聚糖类上表达。U.Galili（U.加利尔）等人，J.Biol.Chem.（《生物化学杂志》）263：17755（1988）。这个表位在旧大陆灵长类（亚洲和非洲的猴子和猿）以及人类中缺失，但是由于对胃肠道细菌上的α-gal表位碳水化合物结构的免疫应答的结果，在人类和灵长类中产生Id.抗-gal抗体。U.Galili（U.加利尔）等人，Infect.Immun.（《传染与免疫》）56:1730（1988）；R.M.Hamadeh（R.M.哈马德）等人，J.Clin.Invest.（《临床研究杂志》）89:1223（1992）。
由于非灵长类哺乳动物（例如，猪）产生α-gal表位，因为灵长类抗-Gal结合至含胶原的材料上的这些表位，来自这些哺乳动物的含胶原的材料异种移植进灵长类通常会导致排异。该结合导致了通过补体结合和通过抗体依赖性细胞毒性产生的该含胶原材料的破坏。U.Galili（U.加利尔）等人，Immunology Today（《今日免疫学》）14：480（1993）；M.Sandrin（M.山德利）等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA（《美国科学院院刊》）90:11391（1993）；H.Good（H.古德）等人，Transplant.Proc.（《移植学会会报》）24:559（1992）；B.H.Collins（B.H.柯林斯）等人，J.Immunol.（《免疫学杂志》）154:5500（1995）。此外，异种移植导致免疫系统的主要激活以产生增加量的高亲和力抗-gal抗体。因此，在一些实施例中，当产生α-gal表位的动物用作组织源时，从含胶原的材料的细胞和从细胞外组分中大量去除α-gal表位，以及阻止细胞α-gal表位的再表达可以减少与抗-gal抗体结合至α-gal表位相关的对含胶原的材料的免疫应答。
为了除去α-gal表位，在用盐水完全洗涤组织去除DNase溶液之后，该组织样品可以用一种或多种酶处理来除去某些免疫源性抗原，如果样品中存在的话。在一些实施例中，可以用α-半乳糖苷酶处理组织样品来消除α-gal表位，如果组织中存在的话。在一些实施例中，用制备在pH 6.0的100mM磷酸盐缓冲液中的、300U/L浓度的α-半乳糖苷酶处理组织样品。在其他实施例中，为了从收获的组织充分去除α-gal表位，将α-半乳糖苷酶的浓度增加至400U/L。可以使用任何适合的酶浓度和缓冲剂，只要达到充分的抗原消除即可。
可替代地，可以选择已经基因修饰为缺乏一种或多种抗原表位的动物作为组织来源，而不是用酶处理组织。例如，已经被遗传工程化为缺乏末端α-半乳糖部分的动物（例如，猪）可以被选作组织源。对于适当的动物的说明参见共同未决的美国申请序列号10/896,594和美国专利号6,166,288，其披露内容通过引用以其全文结合在此。另外，处理组织来产生具有或不具有降低量或者缺乏α-1,3-半乳糖部分的脱细胞基质的某些示例性方法描述于Xu,Hui（徐辉）等人，“A Porcine-Derived Acellular DermalScaffold that Supports Soft Tissue Regeneration:Removal of TerminalGalactose-α-(1,3)-Galactose and Retention of Matrix Structure”（“支撑柔软组织再生的、衍生自猪的脱细胞真皮支架：末端半乳糖-α-(1,3)-半乳糖的除去和基质结构的保留”，Tissue Engineering（《组织工程学》），Vol.15，1-13（2009），通过引用以其全文结合）中。
在形成脱细胞组织基质后，组织相容性活细胞可以任选地在脱细胞组织基质中进行接种来产生可以被宿主进一步改造的移植物。在一些实施例中，可以在移植前通过标准体外细胞共培养技术，或在移植后通过体内再增殖而将组织相容性活细胞添加到这些基质中。通过受者的自身细胞迁移到脱细胞组织基质中或者通过将获得自受者的细胞或获得自其他供者的组织相容性细胞注入或注射到原位脱细胞组织基质中而实现体内再增殖。可以使用各种细胞类型，包括胚胎干细胞、成体干细胞（如间充质干细胞）、和/或神经元细胞。在不同的实施例中，这些细胞可以恰好在移植之前或之后直接施用于脱细胞组织基质的内部分。在某些实施例中，这些细胞可以被置于有待被植入的脱细胞组织基质之内并且可以在植入之前将其培养。
实例
下面的实例说明了用菠萝蛋白酶处理猪真皮脱细胞组织基质来增加该材料的柔软性的一种方法。如下所讨论，该处理不引起各种机械性能的不希望的变化。另外，该处理增加了该材料的多孔性，这可以改善细胞浸润和细胞再生的比率。
对于这个实验，使用了STRATTICETM脱细胞组织基质，该基质获得自LIFECELL CORPORATION公司（布兰斯堡，新泽西州）。STRATTICETM可以有柔软的类型和更加坚硬的形式，取决于从其上获得该材料的解剖位置。两种类型都用在了本实验中。用于测试的这些样品被切成四等份，其中的四分之三进行了处理。未处理的样品（四分之一）用作对照品；对照品在处理过程中被冷却。STRATTICETM被包装在一种溶液中，并且因此不需要再水化。将处理过的样品放在0.5升的、含有55g的MCCORMICK MEAT TENDERIZER的冷自来水中。
图1A-图1D显示使用本披露的方法用酶类处理之后的脱细胞组织基质，以及未处理的对照品。图2-6是每个处理过的和对照样品的拉伸强度、缝合强度、撕裂度、弹性蛋白酶降解、以及蠕变阻力的箱形图。处理过的样品与对照品相比具有显著增强的柔软性但是其他机械性能没有显著降低。另外，发现热转变温度或者胶原酶易感性上没有显著变化。全部配对T检验显示对照组和处理组之间没有统计学差异。

Claims (26)

1.用于处理组织基质的一种方法，该方法包括：
选择一种含胶原的组织基质；并且
将该组织基质在足以使得该组织基质内产生希望的柔软程度的条件下与一种蛋白水解酶相接触。
2.如权利要求1所述的方法，其中该组织基质是一种脱细胞组织基质。
3.如权利要求1-2之一所述的方法，其中该组织基质包含一种真皮组织基质。
4.如权利要求1所述的方法，其中该组织选自筋膜、心包组织、硬脑膜、脐带组织、胎盘组织、心瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、和肠组织。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该酶是菠萝蛋白酶。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该酶选自菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶、或它们的组合。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该组织基质与该蛋白水解酶相接触，所在的条件是不产生以下几项中至少一项的不希望的变化：拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、爆裂强度、热转变温度、或者它们的组合。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该组织基质在增加该组织基质多孔性的条件下与该蛋白水解酶相接触。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该组织基质与该蛋白水解酶相接触，所在的条件是不引起以下各项的统计学上显著的降低：拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、热转变温度、或者它们的组合。
10.如权利要求3-9中任一项所述的方法，进一步包括处理该组织基质以从该组织基质中除去至少一些细胞和细胞组分。
11.如权利要求10所述的方法，包括从该组织基质中除去所有细胞和细胞组分。
12.用于处理组织基质的一种方法，该方法包括：
选择一种含胶原的脱细胞组织基质；
将该组织基质在足以使得该组织基质内产生希望的柔软程度并且增加该组织基质的多孔性的条件下与一种蛋白水解酶相接触。
13.如权利要求12所述的方法，其中该脱细胞组织基质包括一种真皮组织基质。
14.如权利要求12所述的方法，其中该脱细胞组织基质选自筋膜、心包组织、硬脑膜、脐带组织、胎盘组织、心瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、和肠组织。
15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中该酶是菠萝蛋白酶。
16.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中该酶选自菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶、或者它们的组合。
17.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中该组织基质与该蛋白水解酶相接触，所在的条件是不产生以下各项中至少一项的不希望的变化：拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、爆裂强度、热转变温度、或者它们的组合。
18.如权利要求11-16中任一项所述的方法，其中该组织基质与该蛋白水解酶相接触，所在的条件是不引起以下各项的统计学上显著的降低：拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、热转变温度、或者它们的组合。
19.通过一种方法制备的一种脱细胞组织基质，该方法包括：
选择一种脱细胞组织基质；并且
将该组织基质在足以使得该组织基质内产生希望的柔软程度的条件下与一种蛋白水解酶相接触。
20.如权利要求19所述的脱细胞组织基质，其中该脱细胞组织基质包括一种真皮组织基质。
21.如权利要求19所述的脱细胞组织基质，其中该脱细胞组织基质选自筋膜、心包组织、硬脑膜、脐带组织、胎盘组织、心瓣膜组织、韧带组织、腱组织、动脉组织、静脉组织、神经结缔组织、膀胱组织、输尿管组织、和肠组织。
22.如权利要求19-21中任一项所述的脱细胞组织基质，其中该酶是菠萝蛋白酶。
23.如权利要求19-21中任一项所述的脱细胞组织基质，其中该酶选自菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶、或者它们的组合。
24.如权利要求19-23中任一项所述的脱细胞组织基质，其中该组织基质与该蛋白水解酶相接触，所在的条件是不产生以下各项中至少一项的不希望的变化：拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、爆裂强度、热转变温度、或者它们的组合。
25.如权利要求19-23中任一项所述的脱细胞组织基质，其中该组织基质与该蛋白水解酶相接触，所在的条件是不引起以下各项的统计学上显著的降低：拉伸强度、撕裂度、缝合强度、蠕变阻力、热转变温度、或者它们的组合。
26.如权利要求19-25中任一项所述的脱细胞组织基质，其中该组织基质在增加该组织基质多孔性的条件下与该蛋白水解酶相接触。
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