CN103483418A - 一种dpp-ⅳ抑制多肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种DPP-Ⅳ抑制多肽及其应用，所述抑制多肽为羊乳酪蛋白经蛋白酶精细水解转换的天然产物，即羊奶酪蛋白酶解功能多肽。当经过胰蛋白酶在pH8.0、底物浓度5.0%、温度37℃、酶与底物比2%、水解时间为6h的酶解反应条件下，水解度为16.57%，DPP-Ⅳ抑制率（0.625mg/ml多肽浓度下）65.29%。所述DPP-Ⅳ抑制多肽具有天然，安全，高效特点，可用于制备预防或辅助治疗受益于DPP-IV抑制的疾病的药物或功能食品。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及具有DPP-Ⅳ抑制活性的羊乳酪蛋白酶解物。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由多种遗传和环境因素相互作用而引起的一组慢性代谢异常综合症，它是由于胰岛素相对或绝对缺乏，以及周围靶组织不同程度对胰岛素抵抗引起的碳水化合物、蛋白质，脂肪代谢紊乱综合症。如果得不到及时、有效治疗，糖尿病可导致失明、心脑血管疾病、肾功能衰竭、神经病变、肢体坏疽以致截肢、昏迷等多种并发症，严重危害人类健康。糖尿病是目前世界范围内增长速度最快和发病率最为广泛的疾病之一，已经成为仅次于肿瘤和心血管疾病的“第三号杀手"。据世界糖尿病基金会统计，2010年糖尿病成年患者约为2.85亿，预计2030年将达到4.39亿，其中2型糖尿病（type2diabetesmelzitus，T2DM）占患者总数的90-95%。
T2DM的发生主要伴随着外周组织（如肌肉和脂肪）中的胰岛素抵抗、体内葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。由于糖尿病的发病机制比较复杂，现有药物治疗不能从根本上解决这个问题。因此，人们正在寻找新的治疗方案,包括提高靶细胞中胰岛素的活性、刺激糖和脂肪的分解、减少内源性葡萄糖的生成、增加胰腺β-细胞的再生、提高胰岛素的分泌等。许多新的药物靶点因而被开发，其中,尤以DPP-Ⅳ为靶点的药物研究最为突出。
DPP-Ⅳ（二肽基肽酶-Ⅳ）是一类多功能膜上结合的丝氨酸氨肽酶，其催化活性中心位于胞外分子C末端区域，DPP-IV能够切割多肽，改变其生物学活性或使之失活，凡N端第二位为脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽是该酶发挥活性的主要底物。其中与糖代谢紧密相关的肠降血糖素GLP-1就是其底物之一，GLP-1在体内主要由肠道L细胞分泌，具有降血糖，延迟胃排空，促进饱胀感，抑制肝糖合成，提高胰岛素分泌，促进β细胞分化增殖、抑制凋亡等作用，所以围绕GLP-1开发的药物是2型糖尿病新药研发的一个重要靶点。但GLP-1在体内很容易被DPP-IV为主的酶降解从而失去生物学活性，半衰期小于2分钟，难于临床应用。故寻找能有效延长GLP-1半衰期，增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，调节血糖浓度的DPP-IV抑制剂已成为糖尿病新药研究的一个热点。
DPP-IV抑制剂的结构与DPP-IV的天然底物相似，含有Xaa-Pro类似结构，可以竞争性的结合DPP-IV活化部位，从而改变DPP-IV的构象，降低其催化活性。自从2006年8月默克公司研制的DPP-Ⅳ抑制剂西他列汀在墨西哥上市后，国外越来越多的人致力于化学合成的DPP-IV抑制剂，目前有很多已进入待批和II、Ⅲ期临床阶段。这些化学合成药物虽然在临床前和临床实验中并未表现出严重的副作用，只是出现一些诸如恶心、瘙痒和鼻咽炎等的不良反应，但因为DPP-IV本身也担负着许多生理学功能，比如和CD45一起发挥共刺激作用可促进T细胞激活、增殖，也可以使一些趋化因子、神经肽和小肽类激素失活等，长期服用是否会产生副作用的争议一直都存在。因此，如果能从天然药物或天然食物中获得具有DPP-IV抑制活性的功能物质，将对人类健康产生重大的影响。
近两年来从食物来源中寻找具有DPP-Ⅳ抑制活性的小分子活性肽已成为研究热点。DPP-Ⅳ抑制活性肽指的是一类具有抑制DPP-Ⅳ活性的、相对分子量较小的多肽物质，这些多肽的氨基酸序列和肽链长度各不相同，但都具有类似的功能。目前发现从食物蛋白经酶解或发酵产生的DPP-Ⅳ活性肽，一般链长含2-14个氨基酸残基，分子量低于1000Da，并且认为，肽C末端氨基酸为Pro，Phe，Tyr或序列中含有疏水氨基酸的肽段具有较高的DPP-Ⅳ抑制活性。
我国具有非常丰富的羊奶资源，在陕西，羊奶是仅次于苹果产业的第二大支柱产业。羊奶营养价值很高，与牛奶相比，羊奶营养组成更接近人奶，特别适合体弱和胃肠功能紊乱的人群饮用。羊奶脂肪球细小，中、短链脂肪酸含量高，酪蛋白与乳清蛋白比例更接近母乳，蛋白凝块细而软，这些特性都造成羊奶比牛奶更易被人体消化吸收；并且羊奶中几乎不含αs1酪蛋白，过敏风险低，更适合婴幼儿食用；羊奶的矿物质和维生素含量大都高于牛奶，且富含表皮细胞生长因子(EGF)、核苷酸、牛磺酸等多种活性因子。但目前，对羊奶及羊奶制品的研究开发却明显滞后于牛奶，产品附加值很低，明显不能满足市场对其日益膨胀的需求，亟需加大对羊奶资源的开发力度。
目前关于乳源活性肽的研究大多集中在牛乳方面，而对羊乳源蛋白肽的研究甚少。羊奶中酪蛋白含量非常丰富，约占75%以上，利用羊奶酪蛋白开发具有DPP-Ⅳ抑制活性的功能肽具有很大的经济效益和社会效益，它既可作为食品补充剂，又可作为保健食品的功能成分，还可以应用于生产新一代的药物，前景非常广阔。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种具有DPP-Ⅳ抑制活性的多肽及其制备方法。
为了实现本发明目的，本发明首先提供了一种DPP-Ⅳ抑制多肽，所述DPP-Ⅳ抑制多肽为羊乳酪蛋白经过蛋白酶分解的酶解物，所述蛋白酶为碱性蛋白酶或胰蛋白酶。
其中，所述羊乳酪蛋白是以羊奶为原料，经脱脂、等电点沉淀，离心、多次洗涤、沉淀经冷冻干燥得到的。
作为优选，所述蛋白酶为胰蛋白酶。
进一步地，所述DPP-Ⅳ抑制多肽的制备方法包括如下步骤：
1）羊乳酪蛋白的制备；
2）将步骤1）制得的羊乳酪蛋白经胰蛋白酶酶解；
3）使步骤2）酶解后的水解液中的胰蛋白酶失活；
4）脱盐精制。
所述步骤1）为将全脂羊奶粉溶于蒸馏水中制成12.5%（w/w）的复原羊乳，在40℃下水化30min以上，充分溶解后4℃下、10000r/min离心15min，得脱脂羊乳；用1mol/L HCL调节pH至羊奶酪蛋白等电点4.4-4.5，静止30min后4000r/min离心15min，离心后沉淀以3倍体积蒸馏水洗涤3-4次，沉淀经冷冻干燥，即得羊乳酪蛋白。
所述步骤2）的酶解反应条件为pH8.0、底物浓度5.0%、温度37℃、酶与底物比2%、水解时间为6h。
所述步骤3）将步骤2）酶解后的水解液经沸水浴10min灭胰蛋白酶，迅速冷却。
所述步骤4）将步骤3）所得水解液通过离子交换树脂进行脱盐，浓缩、冷冻干燥后即得DPP-Ⅳ抑制多肽。
本发明还提供了前述DPP-Ⅳ抑制多肽在制备预防或辅助治疗受益于DPP-IV抑制的疾病的药物或食品中的应用。
本发明所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，可以作为药物，或者膳食补充剂，或作为食品基料加入到普通食品如饮料、乳制品等中，作为2型糖尿病患者，或者有肥胖、免疫低下、心脑血管等病症的慢性代谢综合紊乱症人群的预防或者辅助治疗。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的DPP-Ⅳ抑制多肽，在0.625mg/ml多肽浓度下，DPP-Ⅳ抑制活性达到65.29%。开发具有DPP-Ⅳ抑制活性的天然功能物质是目前糖尿病治疗的研究热点，国际专利公布号为WO2009/128713A1的发明专利显示了牛乳酪蛋白经4种蛋白酶酶解后酶解物的DPP-Ⅳ抑制活性，其中鲜味酶酶解后的水解物具有最高抑制活性，其DPP-Ⅳ的IC50值为2.7±1.9mg/ml。相比较而言，本发明提供的羊奶酪蛋白经胰蛋白酶酶解后制得的多肽物，具有更高的DPP-Ⅳ抑制活性。另外，羊奶酪蛋白在组成上与牛奶相比，仅含有1-3%的致敏蛋白αs1酪蛋白（牛奶含有43%），具有更低的致敏性。αs1酪蛋白是酪蛋白中最主要的过敏源，羊奶酪蛋白的这种组成优势使得以羊奶酪蛋白为原料制备具有DPP-IV抑制活性的水解物的致敏几率也大大降低，其应用范围变得更加广泛，因此，本发明利用羊乳酪蛋白经过蛋白酶分解，制备具有DPP-IV抑制活性的物质，相比牛乳具有更好的应用价值。
本发明所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，可直接加工成药剂形式、或者制成膳食补充剂，直接面对糖尿病患者等特定消费群体，另外也可作为保健食品的功能成分，针对食品加工企业这个市场领域，用于加工成具有抗糖尿病保健作用的食品，尤其适合加入到羊奶中制成具有保健功能的羊奶制品。羊奶本身比牛奶营养和保健价值都要高，普遍被认为是高端饮品，更被称作“奶中之王”和“贵族奶”。与牛奶、鱼肉、鸡蛋等其它食物蛋白相比，以羊奶本身含有的酪蛋白制备的DPP-IV抑制多肽加入到羊奶中再进一步加工成各种产品，无论从营养特性还是消费心理方面，都更容易为消费者和市场所接受。国内外还没有与此相同的产品。
本发明所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，是从天然食物中获得具有DPP-IV抑制活性的功能物质，以特色乳资源羊奶为原料开发此类产品，相比现有技术具有安全、高效、价格低等特点。同时也加大了对羊奶资源的开发力度，提高了羊奶产品附加值，丰富了羊奶消费市场的产品种类，满足市场对其日益膨胀的需求，有助于羊奶产业向良性、健康方向发展。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1羊奶酪蛋白的制备
全脂羊奶粉溶于蒸馏水中制成12.5%（w/w）的复原羊乳，在40℃下水化30min以上，使其充分溶解，然后4℃下，10000r/min离心15min进行脱脂，得脱脂羊乳。用1mol/L HCL调节pH至羊奶酪蛋白等电点4.4-4.5，静止30min后4000r/min离心15min，离心后沉淀以3倍体积蒸馏水洗涤3-4次，得到的酪蛋白沉淀冷冻干燥即得到羊乳酪蛋白粉。
实施例2羊奶酪蛋白水解物的制备及DPP-Ⅳ抑制活性测定
羊乳酪蛋白粉以5%（w/w）的浓度溶于0.05mol/L NaOH，充分溶解后调至酶解反应温度和pH值，然后加入蛋白酶，在最适条件下分别用碱性蛋白酶和胰蛋白酶酶解6h（蛋白酶的最适酶解条件见表1）。反应中保持搅拌，并不断添加1M NaOH或1M HCl维持反应体系pH值。反应结束后，水解液经沸水浴10min灭酶，迅速冷却，接着通过离子交换树脂进行脱盐，浓缩、冷冻干燥后得到具有DPP-Ⅳ抑制活性的羊奶酪蛋白多肽。羊奶酪蛋白水解物的DPP-Ⅳ抑制活性和水解程度见表1。
表1羊奶酪蛋白酶解反应的最适条件及酶解物的水解度和DPP-Ⅳ抑制活性
注：DPP-Ⅳ抑制率是在多肽浓度0.625mg/ml下(最终分析浓度)测定
由表1可知，羊奶酪蛋白经碱性蛋白酶酶解后的水解物DPP-Ⅳ抑制率为59.40%，经胰蛋白酶酶解后的水解物DPP-Ⅳ抑制率为65.29%（多肽最终分析浓度0.625mg/mL）。
实施例3含有DPP-Ⅳ抑制活性水解物的羊奶粉的制备
每100g产品配方中包含羊奶粉97.5g（若为鲜羊奶，则按实际干物质折算）、羊奶酪蛋白水解物0.5g、复合营养素1g、菊粉0.5g、卵磷脂0.5g。
具体工艺为：上述所有物料经溶解、调配完后、过滤、超高温杀菌、均质、双效浓缩、喷雾干燥、冷却、包装制成成品。
实施例4含有DPP-Ⅳ抑制活性水解物的羊奶饮料的制备
每100g产品配方中包含羊奶粉4g（若为鲜羊奶，则按实际干物质折算），羊奶酪蛋白水解物0.06g、白砂糖5.5g、AK糖0.015g、阿斯巴甜0.015g、复合稳定剂0.5g、柠檬酸0.64g、柠檬酸钠0.37g、食用香精适量，加纯水至100g。
具体工艺为：羊奶粉按10%复原为羊奶后，降温至30℃以下；另将白砂糖和稳定剂干混，在高速搅拌下加入70℃以上的热水中，搅拌至完全溶解，同样降温至30℃以下和羊乳混合，加入AK糖和阿斯巴甜，搅拌直至溶解，用柠檬酸和柠檬酸钠配成的水溶液调pH至4.0,调香，再经150-180bar压力均质，UHT杀菌(137℃，4s)后，冷却、灌装制成成品。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述抑制多肽为羊乳酪蛋白经过蛋白酶分解的酶解物，所述蛋白酶为碱性蛋白酶或胰蛋白酶。
2.根据权利要求1所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述羊乳酪蛋白是以羊奶为原料，经脱脂、等电点沉淀，离心、多次洗涤、沉淀经冷冻干燥得到的。
3.根据权利要求1或2所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述蛋白酶为胰蛋白酶。
4.根据权利要求3所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述DPP-Ⅳ抑制多肽的制备方法包括如下步骤：
1）羊乳酪蛋白的制备；
2）将步骤1）制得的羊乳酪蛋白经胰蛋白酶酶解；
3）使步骤2）酶解后的水解液中的胰蛋白酶失活；
4）脱盐精制。
5.根据权利要求4所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述步骤1）为将全脂羊奶粉溶于蒸馏水中制成12.5%（w/w）的复原羊乳，在40℃下水化30min以上，充分溶解后4℃下、10000r/min离心15min，得脱脂羊乳；用1mol/L HCL调节pH至羊奶酪蛋白等电点4.4-4.5，静止30min后4000r/min离心15min，离心后沉淀以3倍体积蒸馏水洗涤3-4次，沉淀经冷冻干燥，即得羊乳酪蛋白。
6.根据权利要求4所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述步骤2）的酶解反应条件为pH8.0、底物浓度5.0%、温度37℃、酶与底物比2%、水解时间为6h。
7.根据权利要求4所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述步骤3）将步骤2）酶解后的水解液经沸水浴10min灭胰蛋白酶，迅速冷却。
8.根据权利要求4所述的DPP-Ⅳ抑制多肽，其特征在于，所述步骤4）将步骤3）所得水解液通过离子交换树脂进行脱盐，浓缩、冷冻干燥后即得DPP-Ⅳ抑制多肽。
9.权利要求1-8任一项所述的DPP-Ⅳ抑制多肽在制备预防或辅助治疗受益于DPP-IV抑制的疾病的药物或食品中的应用。
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