CN103479783A - 一种治疗更年期抑郁症的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗更年期抑郁症的中药组合物及其应用，由以下重量份的原料药制成：熟地黄10-20份、仙灵脾10-20份、白芍药15-25份、钩藤10-20份、青龙齿25-35份、牡蛎25-35份。本发明优点在于：本发明的中药组合物其配伍符合中药“君臣佐使”原则，经动物和临床实验验证，在治疗更年期抑郁症过程中，能够有效地协调下丘脑-垂体-卵巢三者之间的平衡反馈功能，从而协调神经内分泌网络，缓解患者焦虑情绪、认知功能、日夜变化、精神阻滞症状、睡眠障碍、绝望观念等，同时能有效调控生殖内分泌、免疫系统。毒副作用小，具有较少的药味数和较好的疗效，适于长期服用，是一种安全有效的治疗用于更年期抑郁症的药物。

Description

一种治疗更年期抑郁症的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗更年期抑郁症的中药组合物及其应用。

背景技术

更年期抑郁症多发生在妇女生育旺盛的性成熟期向老年期过渡的这一阶段，据调查欧美等国本病的发病率为20％，而我国北京妇女更年期抑郁症的发病率为36.1％，且其发病率有逐年上升趋势。

研究证实，更年期抑郁症发生的始动因素是由于卵巢功能衰退，雌二醇分泌减少，对下丘脑、垂体的负反馈减弱，出现GnRH、LH、FSH含量升高，导致HPO功能紊乱，进而影响下丘脑单胺类神经递质平衡失调。精神生化研究表明，抑郁症患者脑脊液中单胺类神经递质NE、DA、5-HT的含量明显下降。其中5-HT能神经功能低下是构成抑郁症的病理生理基础之一。

对于本病的治疗，国际上目前多主张雌激素替代疗法、雌孕激素序贯疗法及抗抑郁药的选择应用。以上药物虽能使短期症状明显缓解，但潜在的致癌性及“抗精神病药的矛盾现象”较显著，临床应用受到限制。中医学认为本病属于“妇人脏躁”“郁证”等范畴。肾为先天之本，肾虚则阴阳失衡；肝肾同源，肾水不足，水不涵木，则肝气郁结；水火不济，致心火上炎，耗伤心血，则产生各种精神症状。治疗以补肾为主，佐柔肝泻火养心之品，调整机体内环境的阴阳平衡，以达到整体调整治疗的目的。

中国专利文献CN 103110806A公开了一种治疗更年期综合症的药物，由下述重量份的原料药制成：生熟地10～30份、山萸肉6～12份、何首乌100份、山药15～30份、丹皮0.2份、白芍5份、茯苓15份、五味子1.5～6份、寸冬10～15份、远志3～9份、大云1～3份，可以明显改变更年期妇女的一些临床症状，如月经紊乱、面色潮红、心悸、失眠、乏力、抑郁、多虑、情绪不稳定，易激动，注意力难于集中等。但是关于一种药味数较少且疗效显著的治疗更年期抑郁症的中药组合物及其应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种治疗更年期抑郁症的中药组合物。

本发明的再一的目的是，提供一种治疗更年期抑郁症的中药组合物的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种治疗更年期抑郁症的中药组合物，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：熟地黄10-20份、仙灵脾10-20份、白芍药15-25份、钩藤10-20份、青龙齿25-35份、牡蛎25-35份。

所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：熟地黄13-17份、仙灵脾13-17份、白芍药18-22份、钩藤13-17份、青龙齿27-33份、牡蛎27-33份。

所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：熟地黄15份、仙灵脾15份、白芍药20份、钩藤15份、青龙齿30份、牡蛎30份。

所述的中药组合物剂型为汤剂、片剂、胶囊、颗粒剂、合剂、口服液、糖浆剂。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的中药组合物在制备治疗更年期抑郁症的药物中的应用。

本发明优点在于：

本发明的中药组合物其配伍符合中药“君臣佐使”原则，经动物和临床实验验证，在治疗更年期抑郁症过程中，能够有效地协调下丘脑-垂体-卵巢三者之间的平衡反馈功能，从而协调神经内分泌网络，缓解患者焦虑情绪、认知功能、日夜变化、精神阻滞症状、睡眠障碍、绝望观念等，同时能有效调控生殖内分泌、免疫系统。毒副作用小，具有较少的药味数和较好的疗效，适于长期服用，是一种安全有效的治疗用于更年期抑郁症的药物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

本发明提供一种治疗更年期子宫肌瘤的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：熟地黄10-20份、仙灵脾10-20份、白芍药15-25份、钩藤10-20份、青龙齿25-35份、牡蛎25-35份。优选的，熟地黄15份、仙灵脾15份、白芍药20份、钩藤15份、青龙齿30份、牡蛎30份。

实施例 1 中药组合物组方

熟地黄10份、仙灵脾20份、白芍药15份、钩藤20份、青龙齿25份、牡蛎35份。

实施例 2 中药组合物组方

熟地黄11份、仙灵脾19份、白芍药16份、钩藤19份、青龙齿26份、牡蛎34份。

实施例 3 中药组合物组方

熟地黄12份、仙灵脾18份、白芍药17份、钩藤18份、青龙齿27份、牡蛎33份。

实施例 4 中药组合物组方

熟地黄13份、仙灵脾17份、白芍药18份、钩藤17份、青龙齿28份、牡蛎32份。

实施例 5 中药组合物组方

熟地黄14份、仙灵脾16份、白芍药19份、钩藤16份、青龙齿29份、牡蛎31份。

实施例 6 中药组合物组方

熟地黄15份、仙灵脾15份、白芍药20份、钩藤15份、青龙齿30份、牡蛎30份。

实施例 7 中药组合物组方

熟地黄16份、仙灵脾14份、白芍药21份、钩藤14份、青龙齿31份、牡蛎29份。

实施例 8 中药组合物组方

熟地黄17份、仙灵脾13份、白芍药22份、钩藤13份、青龙齿32份、牡蛎28份。

实施例 9 中药组合物组方

熟地黄18份、仙灵脾12份、白芍药23份、钩藤12份、青龙齿33份、牡蛎27份。

实施例 10 中药组合物组方

熟地黄19份、仙灵脾11份、白芍药24份、钩藤11份、青龙齿34份、牡蛎26份。

实施例 11 中药组合物组方

熟地黄20份、仙灵脾10份、白芍药25份、钩藤10份、青龙齿35份、牡蛎25份。

实施例 12 中药组合物汤剂的制备

采用中药汤剂常规的制作方法，即取实施例1-11任一所述的中药组合物加水煎煮成汤剂。

实施例 13 中药组合物片剂 / 胶囊的制备

取实施例1-11任一所述的中药组合物，加6-10倍量水，煎煮1-3小时，滤出药汁。再加6-10倍量水，煎煮0.5-2小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2-3倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例 14 中药组合物颗粒的制备

取实施例1-11任一所述的中药组合物，加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮1小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得颗粒，分装5g/包。

实施例 15 中药组合物合剂 / 口服液 / 糖浆剂的制备

取实施例1-11任一所述的中药组合物，加10倍量水，煎煮2小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮1小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料（白糖、蜂蜜、苯甲丙酸或羟苯乙酯等），制成合剂、口服液或糖浆剂。

实施例 16 本发明的中药组合物的动物实验

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物与分组

SD雌性清洁级大鼠，体重(250±20)g，40只，均由上海中医药大学实验动物中心提供。选用Open-Field行为学评分相近的大鼠40只，随机分为如下4组，正常组(A)；更年期抑郁症模型组(B)；西药治疗组(c)；中药治疗组(D)。

1.1.2 实验仪器及试剂

JB-42型电刺激仪(宁波科芝仪器研究所)；SX-100计算机图像分析系统(上海天能科技有限公司)；免疫荧光分析仪(德国拜耳公司)；冰冻切片机(美国AO公司)。百忧解(20mg/片，210081，美国礼来公司)；雌二醇(5mg/支，020802，上海通用药业有限公司)。GnRH、5-HT兔抗鼠多克隆抗体，SABC免疫组化试剂盒，DAB显色液购自武汉博士德生物试剂公司；E₂、LH、FSH试剂盒购自德国拜耳公司。

1.1.3 中药处方与制备

本发明的中药组合物，参照实施例6所述的组方和实施例12所述的方法加工成水煎剂(生药含量4g/m1)。

1.2 方法

1.2.1 造模

① 卵巢摘除术：除A组外，其余各组行卵巢摘除术，大鼠经氯胺酮(2ml/kg)腹腔注射麻醉后，腹位固定。于腋中线和距脊柱外侧2cm交叉处剪除长毛，常规消毒后，切开皮肤和背肌，用眼科镊夹卵巢，分离脂肪团，即可见黄红色的卵巢。将卵巢下输卵管及脂肪一并结扎，切除卵巢，将子宫角送回腹腔。同法摘除对侧卵巢。②慢性不可预见应激：将B、C、D组大鼠，每笼1只饲养，共接受21d各种不同的应激，包括电击足底(36V交流电，每隔lmin刺激1次，持续10s，共30次)，冰水游泳(4℃，5min)，热应激(45℃，5min)，摇晃(1次/s，15min)，夹尾(1min)，禁水(24h)，禁食(48h)和昼夜颠倒等刺激，平均每种刺激2次，按上述刺激顺序刺激2轮。

经上述处理后的大鼠以阴道上皮角化试验验证模型，左手背位固定大鼠，右手持吸管，其内预先吸有生理盐水0.1～0.2ml。轻轻插入大鼠阴道内0.5～1cm，抽吸2～3次，滴一滴吸液于载波片上。干后以5％美蓝溶液染色10min后，用水冲洗多余染液。吹干后置于显微镜下进行细胞学检查。动情间期：见大量多核白细胞，少量上皮细胞。动情前期：见大量上皮细胞，胞浆呈粒状，少量角化(无核)上皮细胞，无白细胞。动情期：见大量角化上皮细胞，形状大而不规则，尚有少量上皮细胞。动情后期：见大量白细胞，尚有少量融合的角化上皮细胞。连续5天阴道监测未见动情周期证明去势成功。

1.2.2 给药

在第一轮刺激结束后开始给药，D组给予本发明的中药组合物2ml/d(4g/kg，相当于临床成人用量的10倍)灌胃，C组给予雌二醇(2mg/kg，肌肉注射，隔日 1次)与百忧解混悬液(4mg/kg，灌胃，每日 1次)。连续21d。

1.3 观察指标

1.3.1 行为学测定(Open-Field法)

采用敞箱为立柱体，高为40cm，长宽各为80cm，周壁为黑色，底面由面积相等的25块组成。以动物穿越地面块数为水平活动得分(crossing)，动物穿越1格为1次，如动物沿线行走，以每10cm为1次。以直立次数为垂直活动得分(rearing)，动物双足离开底面为标志，无论动物站立多长时间直至放下双足为1次活动。在实验的第1，7，14，21d分别进行测定。每只动物进行1次，每次时间为3min。

1.3.2 糖水消耗实验

实验时所有动物均单笼饲养，每只动物给予1％蔗糖溶液120ml，同时禁食24h，计算动物饮用1％蔗糖溶液的量。

1.3.3 血清E₂、LH、FSH测定

大鼠经腹主动脉采血，静置4h后，离心分离血清，-70℃保存。采用免疫荧光化学法测定各激素的含量。

1.3.4 下丘脑5-HT、GnRH测定

大鼠腹腔麻醉后，用生理盐水经左心室插管至升主动脉逆行灌流，直到未见红色液体流出，再灌注4％多聚甲醛直至大鼠四肢僵硬为止。取出脑组织放入4％多聚甲醛固定4～6h，再将脑组织浸入30％蔗糖溶液中，待到组织下沉时，以20μm厚度作连续冰冻切片，每只脑组织取10张切片。切片纯丙酮室温固定20min，0.5％ H₂O₂的甲醇室温处理30min，滴加山羊血清(效价1:10)封闭20min，滴加一抗(效价1:200)，置于湿盒37℃ 1h，滴加二抗(效价1:100)37℃ 20min，滴加SABC(效价1:100)37℃ 20min，DAB显色，苏木素复染，梯度脱水，二甲苯透明，中性树脂封片。切片经SX-100计算机图像分析系统采样，每张切片在100倍下随机抽取2个不重叠视野计算阳性细胞数目，每组共取10个视野。

1.4 数据处理

实验数据以 ±s表示，计量资料的组间比较采用单因素方差分析，SPSS 11.0软件分析。

2 结果

2.1 各组大鼠Open-Field评分以及糖水消耗量的比较

与A组相比，B组水平积分、垂直积分和糖水消耗量均显著降低；与B组比较，C、D组水平积分、垂直积分和糖水消耗量显著增高。见表1。

表1各组大鼠Open-Field评分以及糖水消耗量的比较

注：与A组相比，* P＜0.05，** P＜0.01；与B组相比，^# P＜0.05，^## P＜0.01。（下同）。

2.2 各组大鼠血清E₂、LH、FSH含量的比较

与A组相比，B组E₂显著降低、FSH、LH显著升高；与B组相比，C、D组FSH、LH均显著降低并接近正常，C组E₂显著升高。见表2。

表2 各组大鼠血清E₂、LH、FSH含量的比较(pg/μl)

2.3 各组大鼠下丘脑5-HT、GnRH含量的比较

与A组相比，B组5-HT显著降低、GnRH显著升高；与B组相比，C、D组5-HT、GnRH均有不同程度的降低。见表3。

表3各组大鼠下丘脑5-HT、GnRH含量的比较(个/视野)

3讨论

本动物实验发现本发明的中药组合物能够明显改善更年期抑郁症模型大鼠的行为学评分，增加糖水消耗量，在改善生殖激素方面，可以下调FSH、LH水平，但对于E₂水平的调整尚未见明显差异。在神经递质方面，本发明的中药组合物能够明显上调模型鼠5-HT的水平，降低GnRH的含量。综上所述，本发明的中药组合物能够有效地调整更年期抑郁症模型大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，从而协调神经内分泌网络。

实施例 17 本发明的中药组合物的临床试验

1 临床资料

所选60例均来自医院妇科门诊患者，年龄40-60岁，随机分为治疗组与对照组各30例。纳入标准：(1)符合功能性精神障碍研究用诊断标准中内源性抑郁及中国精神疾病分类方案与诊断标准(第2版)修订本中抑郁发作的相关标准；(2)汉密尔顿抑郁量表(HAMD，24项)前七项总分≥18分；(3)无各种脏器疾病、内分泌、神经系统疾病及严重营养不良，同时排除怀孕、哺乳、滥用药物者；(4)至少1个月内未服用激素类药物、避孕药和神经阻滞剂，并未进行抗抑郁剂治疗，若对于已服用抗抑郁剂者，予以药物清洗l周；(5)采集标本前3天避免高酪胺饮食，如乳酪、巧克力、香蕉、菠萝等。全部对象对本次研究知情并同意。

2 治疗及观察、统计学方法

2.1 治疗方法

2.1.1 治疗组

口服本发明的中药组合物，参照实施例6所述的组方和实施例12所述的方法加工成水煎剂(每ml含生药2.4g)，50ml/日。

2.1.2 对照组

口服尼尔雌醇，2mg/15天。

2组均以3个月为l疗程。

2.2 观察项目与方法

(1)应用标准化精神评定量表检测情感障碍的程度，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD，24项)。(2)血清检测采用免疫荧光化学法、电化学方法及双抗体夹心法，其中E₂、LH、FSH试剂盒由德国拜耳公司提供，NE、5-HT试剂盒由德国保灵曼公司提供。

2.3 统计学方法

计量资料采用t检验，SPSS 11.0软件分析。

3 实验结果

3.1 两组患者治疗前后HAMD积分比较

见表1。从表1可知，治疗组治疗前后HAMD积分有显著差异(P<0.05)，对照组治疗前后HAMD积分亦有显著差异(P<0.05)，而治疗组与对照组比较，治疗后HAMD积分有显著差异(P<0.05)。

表1 治疗组与对照组治疗前后HAMD积分比较(±s)

注：#与本组治疗前比，P<0.05；*与本组治疗前比，P<0.05；△与对照组治疗后比，P<0.05。

3.2 两组治疗前后HAMD各相关因子比较

见表2。从表2可知，治疗组的七项因子治疗前后比较均有显著性差异(P<0.05)，对照组除焦虑因子外治疗前后比较亦有显著差异(P<0.05)，其中治疗后治疗组的焦虑、认知、日夜、阻滞、睡眠、绝望各因子改善情况明显优于对照组(P<0.05)。

表2 HAMD积分治疗结果比较(

±s)

注：#与本组治疗前比，P<0.05；*与本组治疗前比，P<0.05；△与对照组治疗后比，P<0.05。

3.3 两组治疗前后血清E₂、LH、FSH含量的比较

见表3。从表3可知，治疗组FSH、LH治疗前后有显著差异(P<0.01，P<0.05)，E₂水平无显著差异(P＞0.05)；对照组治疗前后E₂、FSH、LH均有显著差异(P<0.01，P<0.05)。

表3 治疗组与对照组治疗前后血清E₂、LH、FSH含量的比较(pg/μl，±s)

注：与本组治疗前比，# P<0.05，## P<0.01；与本组治疗前比，* P<0.05，** P<0.01。

3.4 两组治疗前后血清NE、5-HT含量的比较

见表4。从表4可知，治疗组治疗前后血清NE、5-HT的含量有显著性差异(P<0.05)，而对照组无显著性差异(P<0.05)。

表4治疗组与对照组治疗前后血清NE、5-HT含量的比较(pg/μl，

±s)

注：#与本组治疗前比，P<0.05。

4 讨论

中医学认为本病属于“妇人脏躁”、“郁证”等范畴。《素问·上古天真论》云“⋯ ⋯女子七七，肾气渐衰，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。更年期妇女大多已步入七七之期，肾中精气亦由生育期的旺盛阶段逐渐向衰退阶段转化。《素问·阴阳应象大论》云“年过四十，而阴气自半也，起居衰矣。”肾为先天之本，肾虚则阴阳失衡，此即本病的主要病机。根据五行生克，肾水不足，水不涵木，则肝气郁结；水火不济，致心火上炎，耗伤心血，而心主神明，肝主疏泄均与情志密切相关。故治疗当以补肾为主，佐以柔肝泻火养心之品，以调整机体阴阳平衡。本发明的中药组合物，其中熟地黄滋补肝肾、填精益髓，现代药理学研究证实其可以抗衰老、提高机体免疫功能、改善HPA轴的功能；仙灵脾有补肾壮阳之功效，现代药理学证实它可以提高机体的免疫功能，还能改善紊乱的HPO轴及抗衰老，中医学认为孤阴不生、独阳不长，因此补阴药与补阳药配伍应用，则阴阳相生，共奏补肾固本之效。杭白芍柔肝养肝、补血敛阴，嫩钩藤平肝息风、清泄肝火，现代药理学研究证实白芍总甙对应激大鼠HPO轴、HPA轴及其免疫功能有调整作用，而日本学者通过实验证实钩藤生物碱对于更年期抑郁症，特别是对于抗抑郁药无效者及难治性抑郁症患者有较好的疗效，二者合用，白芍治肝虚之本，钩藤治肝旺之标，标本兼顾，相使合用。青龙齿宁心安神，生牡蛎益阴潜阳，二者伍用，则虚火不上冲，虚阳不上扰，阴平阳秘，精神乃治。

临床试验结果显示治疗组与对照组虽然在HAMD总分及体重、认知、阻滞、睡眠、绝望各因子治疗前后比较有差异(P<0.05)，但其中焦虑、认知、日夜、阻滞、睡眠、绝望各因子治疗组明显优于对照组(P<0.05)，内分泌激素水平中药组FSH、LH治疗前后有显著差异；IL-2水平治疗前后亦有显著差异。说明本发明的中药组合物在治疗更年期抑郁症过程中，协调下丘脑-垂体-卵巢三者之间的平衡反馈功能以降低FSH环节为主，缓解患者焦虑情绪、认知功能、日夜变化、精神阻滞症状、睡眠障碍、绝望观念等，同时能有效调控生殖内分泌、免疫系统，其效果优于对照组。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种治疗更年期抑郁症的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：熟地黄10-20份、仙灵脾10-20份、白芍药15-25份、钩藤10-20份、青龙齿25-35份、牡蛎25-35份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：熟地黄13-17份、仙灵脾13-17份、白芍药18-22份、钩藤13-17份、青龙齿27-33份、牡蛎27-33份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物由以下重量份的原料药制成：熟地黄15份、仙灵脾15份、白芍药20份、钩藤15份、青龙齿30份、牡蛎30份。

4.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物剂型为汤剂、片剂、胶囊、颗粒剂、合剂、口服液、糖浆剂。

5.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗更年期抑郁症的药物中的应用。