CN104645245B - 一种用于女性更年期抑郁药物制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于女性更年期抑郁药物制剂的制备方法，所述药物制剂由下述原料制备而得：枸杞子、熟地、当归、菟丝子、知母、远志、茯苓、巴戟天、淫羊藿、蛇床子、川芎、丹皮、延胡索、钩藤、桑椹子、香附、薏苡仁、白芷、枳实、何首乌、郁金、合欢花、酸枣仁、甘草、山楂。根据常规制药方法制成胶囊、片剂、颗粒等剂型。本发明方法制备的药物制剂对女性更年期抑郁标本兼治、无副作用、价格低廉，制作简便，应用前景广阔。

Description

一种用于女性更年期抑郁药物制剂的制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，具体的，涉及一种用于女性更年期抑郁药物制剂的制备方法。

背景技术

女性更年期抑郁症初次发病年龄在更年期45～55岁，因精神焦虑、紧张、抑郁等因素而致的综合征，临床症状常见有焦虑不安、紧张恐惧、稍有惊动不知所措、情绪低落、悲观失望，常哭哭啼啼、自责自罪、主观臆断、猜疑他人，或是怀疑自己患某种病，尤其是“恐癌症”，甚则引起自伤、自杀等行为。此外，可有月经不调、性欲减退，或出汗、怕冷、消瘦、乏力等症。抑郁是全球性主要精神卫生问题，其病因很复杂，至今尚未完全阐明，随着现代社会竟争日趋加剧，人们的心理压力不断增加，情志性疾病成为当代的主要疾病，更年期抑郁症多发生在妇女生育旺盛的性成熟期向老年期过渡的这一阶段，据调查欧美等国本病的发病率为20％。

目前，西药治疗抑郁症的化学药物主要有，三环抗抑郁症药(TCAS)，如去甲替林和去甲丙咪嗪等，单胺氧化酶抑制剂(MAOLS)，如苯乙肼，反苯环丙胺和异唑肼等，选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRLS)，如氟西汀、氟伏草胺、舍曲林等，另一种是锂制剂，锂用来治疗狂躁抑郁症，以及某些经常复发的大抑郁症。以上药物虽能使短期症状明显缓解，但潜在的致癌性及“抗精神病药的矛盾现象”较显著，临床应用受到限制，且这些化学药物常引起许多不良反应，如镇静、失眠、体位性低血压、尿潴留、恶心、呕吐及与食物相互作用。

祖国医学认为本病属于“妇人脏躁”“郁证”等范畴。郁证是由于情志不舒，气机郁滞所引起的一类病证。《素问·上古天真论》云“女子七七，肾气渐衰，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。更年期妇女大多已步入七七之期，肾中精气亦由生育期的旺盛阶段逐渐向衰退阶段转化。《素问·阴阳应象大论》云“年过四十，而阴气自半也，起居衰矣。”肾为先天之本，肾虚则阴阳失衡，此即本病的主要病机。根据五行生克，肾水不足，水不涵木，则肝气郁结；水火不济，致心火上炎，耗伤心血，而心主神明，肝主疏泄均与情志密切相关。故治疗当以补肾为主，佐以柔肝泻火养心之品，以调整机体阴阳平衡。本病主要表现为心情抑郁，情绪不宁，胁肋胀痛，或易怒善哭，以及咽中如有异物梗阻，失眠等各种复杂症状。情志波动失其常度，则气机郁滞，气郁日久不愈，由气及血，变生多端，可以引起多种症状，故有“六郁”之说。即气郁、血郁、痰郁、湿郁、热郁、 食郁等六种，其中以气郁为先，而后湿、痰、热、血、食等诸郁才能形成。

郁证的发生，是由于情志所伤，肝气郁结，逐渐引起五脏气机不和所致。但主要是肝、脾、心三脏受累以及气血失调而成：

(1)郁怒不畅，使肝失条达，气失疏泄，而致肝气郁结。气郁日久可以化火，气滞又可导致血瘀不行。若肝郁及脾，或思虑不解，劳倦伤脾，均能使脾失健运，蕴湿生痰，导致气滞痰郁。若湿浊停留，或食滞不消，或痰湿化热，则可发展为湿郁、食郁、热郁等证。

(2)情志不遂，肝郁抑脾，耗伤心气，营血渐耗，心失所养，神失所藏，即所谓忧郁伤神，可以导致心神不安。若久郁伤脾，饮食减少，生化乏源，则气血不足，心脾两虚，郁久化火易伤阴血，累及于肾，阴虚火旺，由此发展可成种种虚损之候。

郁证因郁怒、思虑、悲哀、忧愁七情之所伤，导致肝失疏泄，脾失运化，心神失常，脏腑阴阳气血失调而成。初病因气滞而挟湿痰、食积、热郁者，则多属实证；久病由气及血，由实转虚，如久郁伤神，心脾俱亏，阴虚火旺等均属虚证。

目前，治疗更年期抑郁的药物很多，但由于种种原因，其使用和疗效并不尽人意，因此探索更安全有效的治疗药物便显得极为迫切。

发明内容

本发明的目的是提供一种标本兼治、副作用小、安全方便、价格低廉的药物制剂的制备方法。其目的是为了解决治疗女性更年期抑郁，克服西药毒副作用大，停药易反复，治疗效果不显著的问题，达到标本兼治的目的。

本申请发明人基于现有的治疗抑郁症的药物存在的缺陷，通过对传统中药的研究，并结合辩证论证，多方收集众家之长，寻求最佳治疗方案，从祖国医学宝库中，筛选出安神定志、补虚扶正的天然中药，按中医理论组方，提取精华，使其发挥清心处烦、养阴生津、安神养心之功效，采用纯天然中药原料，经系统研究、科学配伍，结合传统中医技术精心配制成本发明的用于抑郁的中药组合物，对抑郁症有快速治愈的功效。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种用于女性更年期抑郁药物制剂的制备方法，所述制剂由下述重量配比原料制备而得，

枸杞子、熟地、当归、菟丝子、知母、远志、茯苓、巴戟天、淫羊藿、蛇床子、川芎、丹皮、延胡索、钩藤、桑椹子、香附、薏苡仁、白芷、枳实、何首乌、郁金、合欢花、酸枣仁、甘草、山楂。

优选地，本发明药物制剂由下述重量配比原料制备而得：

枸杞子35份、熟地35份、当归35份、菟丝子30份、知母30份、

远志25份、茯苓25份、巴戟天25份、淫羊藿20份、蛇床子20份、

川芎20份、丹皮15份、延胡索15份、钩藤15份、桑椹子10份、

香附10份、薏苡仁10份、白芷10份、枳实10份、何首乌8份、

郁金8份、合欢花8份、酸枣仁5份、甘草5份、山楂5份。

本发明药物可以加一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选口服制剂。以口服给药的方式施用于需要这种治疗的患者时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊等。

优选地，其制备方法为：

1)称取各原料，备用；

2）取枸杞子、当归、菟丝子、远志、巴戟天、淫羊藿、川芎、钩藤、白芷、枳实、郁金、合欢花混合均匀，加入相对于混合物3倍重量75%的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合并，浓缩至密度为1.2g/ml的清膏，80℃烘干，粉碎成粉末，获得复合物A；

3）取剩余成分加3－5倍重量的水武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液和滤渣；往滤渣中添加水，以没过滤渣为准，武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液；合并上述两次滤液，冷却后，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏，80℃烘干，粉碎成粉末，获得复合物B；

4) 将复合物A和复合物B混合，搅拌均匀，灭菌消毒制得胶囊剂产品。

本发明的中药组合物其配伍符合中药“君臣佐使”原则，经动物和临床实验验证，在治疗更年期抑郁症过程中，宁心安神，养血补心、安神定志、涤痰开窍、滋补肝肾，能够有效地协调下丘脑-垂体-卵巢三者之间的平衡反馈功能，从而协调神经内分泌网络，缓解患者焦虑情绪、认知功能、日夜变化、精神阻滞症状、睡眠障碍、绝望观念等，同时能有效调控生殖内分泌、免疫系统。毒副作用小，是一种安全有效的治疗用于更年期抑郁症的药物。

用法用量：口服，一次0.1g，一日三次。

注意：高血压患者忌服，温开水送服。服药期间忌食辛辣及寒凉食物，生活要有规律。

具体实施方式

实施例1

一种用于女性更年期抑郁药物制剂的制备方法，其由下述重量配比原料制备而得：

枸杞子35份、熟地35份、当归35份、菟丝子30份、知母30份、

远志25份、茯苓25份、巴戟天25份、淫羊藿20份、蛇床子20份、

川芎20份、丹皮15份、延胡索15份、钩藤15份、桑椹子10份、

香附10份、薏苡仁10份、白芷10份、枳实10份、何首乌8份、

郁金8份、合欢花8份、酸枣仁5份、甘草5份、山楂5份。

其制备方法为：

1)称取各原料，备用；

2）取枸杞子、当归、菟丝子、远志、巴戟天、淫羊藿、川芎、钩藤、白芷、枳实、郁金、合欢花混合均匀，加入相对于混合物3倍重量75%的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合并，浓缩至密度为1.2g/ml的清膏，80℃烘干，粉碎成粉末，获得复合物A；

3）取剩余成分加3－5倍重量的水武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液和滤渣；往滤渣中添加水，以没过滤渣为准，武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液；合并上述两次滤液，冷却后，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏，80℃烘干，粉碎成粉末，获得复合物B；

4) 将复合物A和复合物B混合，搅拌均匀，灭菌消毒制得胶囊剂产品。

用法用量：口服，一次0.1g，一日三次。

实施例2

急性毒性实验：小鼠40只，雌雄各半，体重30～40g，进行急性毒性试验。小鼠随机分为2组，即对照组和给药组（实施例1制备的药物制剂），每组20只，实验前禁食12小时，给药组给予本发明的实施例1制备的药物制剂溶解在水中灌胃给药（灌胃单次给药剂量为50g生药/kg），对照组给予等量生理盐水，一天给药2次，给药间隔时间6小时，给药后连续观察14天，并记录小鼠的的毒性反应及死亡数。实验结果表明：与对照组比较，给药后小鼠未见明显差异，实验连续观察14天，小鼠全身状况、饮食、饮水、体重增长均正常。因此本发明的药物制剂急性毒性极低，临床用药安全。

长期毒性实验：利用本发明实施例1制备的药物制剂对小鼠连续用药15周及停药3周后，结果表明：本发明中药对小鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，小鼠各脏器均无明显改变。说明本发明药物制剂对小鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。

功能实验：

动物实验发现本发明药物制剂能够明显改善更年期抑郁症模型大鼠的行为学评分，增加糖水消耗量，在改善生殖激素方面，可以下调FSH、LH水平，在神经递质方面，本发明的药物制剂能够明显上调模型鼠5-HT的水平，综上本发明的中药组合物能够有效地调整更年期抑郁症模型大鼠下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，从而协调神经内分泌网络。

实施例3

临床资料

临床资料选取102例临床患者均来自医院妇科门诊患者，年龄45－60岁，随机分为两组：治疗组和对照组均51例，两组患者年龄、病程、汉密尔顿抑郁量表评分资料，经统计学处理，无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：(1)符合功能性精神障碍研究用诊断标准中内源性抑郁及中国精神疾病分类方案与诊断标准(第2版)修订本中抑郁发作的相关标准；(2)汉密尔顿抑郁量表(HAMD，24项)前七项总分≥18分；(3)无各种脏器疾病、内分泌、神经系统疾病及严重营养不良，同时排除怀孕、哺乳、滥用药物者；(4)至少1个月内未服用激素类药物、避孕药和神经阻滞剂，并未进行抗抑郁剂治疗，若对于已服用抗抑郁剂者，予以药物清洗l周；(5)采集标本前3天避免高酪胺饮食，如乳酪、巧克力、香蕉、菠萝等。全部对象对本次研究知情并同意。

治疗方法

治疗组给予本发明实施例1制备的药物制剂，对照组口服尼尔雌醇，2mg/15天。两组患者就诊时都进行了心理疏导和必要的人文关怀，停用其他辅助用药。

两组均以2个月为l疗程

疗效的评定

疗效标准于治疗前及治疗1、2、4、6周，采用汉密尔顿抑郁量表、临床疗效总评量表(CGI)评定疗效。于治疗1、2、4、6周用副反应量表(TESS)评定不良反应。

实验室检查：于治疗前及第6周时进行血、尿常规、心电图、肝、肾功能等检查，于治疗前及治疗结束时测量体质量。Kappa值为0.75-0.88，HAMD减分率≥75％为痊愈，50-74％为显著进步，25-49％为进步，＜25％为无效。

两组治疗前后抑郁量表评分比较

组别	例次	痊愈	显著进步	进步	无效	总有效率（％）
							治疗组	51	21	15	11	4	92
对照组	51	15	12	6	18	65

由上表可见：治疗组的痊愈率和总有效率均明显优于对照组，有显著性差异。

本发明采用的上述各中药组分互作配伍，能发挥其协同治病作用，所用中药原料各成分之间具有药效相互交织相互促进和协调效能，经临床验证，对抑郁有很好的治疗效果，本申请人多年的医疗实践中，治愈的病例数目众多，均取得良好的效果，而且成本低廉，减轻患者的负担，具有广阔的应用前景。

Claims (1)

1.一种用于女性更年期抑郁药物制剂的制备方法，所述制剂的制备方法包括如下步骤：

步骤1）：称取各原料，备用；其中，枸杞子、熟地、当归、菟丝子、知母、远志、茯苓、巴戟天、淫羊藿、蛇床子、川芎、丹皮、延胡索、钩藤、桑椹子、香附、薏苡仁、白芷、枳实、何首乌、郁金、合欢花、酸枣仁、甘草、山楂；

步骤2）：取枸杞子、当归、菟丝子、远志、巴戟天、淫羊藿、川芎、钩藤、白芷、枳实、郁金、合欢花，混合均匀，加入相对于混合物3倍重量75%的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合并，浓缩至密度为1.2g/ml的清膏，80℃烘干，粉碎成粉末，获得复合物A；

步骤3）：取剩余原料，加3－5倍重量的水武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液和滤渣；往滤渣中添加水，以没过滤渣为准，武火煮沸，然后文火煎煮1小时，过滤收集滤液；合并上述两次滤液，冷却后，浓缩成密度为1.2g/ml的浸膏，80℃烘干，粉碎成粉末，获得复合物B；

步骤4）：将复合物A和复合物B混合，搅拌均匀，灭菌消毒即得；

所述步骤1）中，按照重量配比称取各原料，备用；其中，

枸杞子35份、熟地35份、当归35份、菟丝子30份、知母30份、

远志25份、茯苓25份、巴戟天25份、淫羊藿20份、蛇床子20份、

川芎20份、丹皮15份、延胡索15份、钩藤15份、桑椹子10份、

香附10份、薏苡仁10份、白芷10份、枳实10份、何首乌8份、

郁金8份、合欢花8份、酸枣仁5份、甘草5份、山楂5份。