CN103458874A - 对组合物的改进和与组合物有关的改进 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作药剂，特别是用于治疗便秘和粪便阻塞的包含聚乙二醇的水性溶液。该水性溶液可以是防腐的以抑制微生物的生长。还提供了包含防腐水性溶液的试剂盒以及包含电解质的独立片剂或胶囊剂。

Description

对组合物的改进和与组合物有关的改进
本发明涉及一种治疗便秘和/或粪便阻塞的溶液。具体而言，本发明涉及一种包含聚乙二醇（PEG）和电解质的用于治疗便秘和/或粪便阻塞的即用溶液。
便秘是一种普遍的疾病，通常会产生不适。存留在结肠和/或直肠中的粪便的物理存在会产生令人不快和头痛的感觉。在长时间便秘的极端案例中，会因直肠中存在硬粪块或粪石而导致排便困难。
已开发多种便秘治疗方法，包括膳食安排（例如增加膳食的纤维含量和去除认为会引起便秘的食物）、轻泻剂及灌肠剂。轻泻剂为促进并协助排便的药剂。容积性轻泻剂用于使水保留在结肠腔内，从而抵消结肠的正常脱水作用。通过抑制结肠的脱水作用，容积性轻泻剂产生较软、较大块且较易排出的粪便流。
目前使用的许多容积性轻泻治疗剂包含聚乙二醇（PEG）和电解质。多种所述PEG/电解质产品在许多国家出售。所述产品的一个实例为MOVICOL（Edra AG的注册商标，独占性地授权予Norgine公司集团，且由Norgine Limited、Chaplin House、Widewater Place、MoorhallRoad、Harefield、Uxbridge、Middlesex UB96NS,United Kingdom在英国销售）。MOVICOL以药袋形式提供，所述药袋中含有13.8g供配成口服溶液的粉末。每一药袋中含有：13.1250g Macrogol3350、0.3507g氯化钠、0.1785g碳酸氢钠及0.0466g氯化钾。这是MOVICOL的标准剂量。其还含有调味剂及甜味剂。MOVICOL自1995年起有售。MOVICOL PLAIN与MOVICOL基本相同，但MOVICOL PLAIN中不含调味剂或甜味剂，因此，为了针对甜味剂中的钾含量进行调整，其中含有略多的氯化钾。每个MOVICOL PLAIN药袋中含有：13.1250g Macrogol3350、0.3508g氯化钠、0.1786g碳酸氢钠及0.0502g氯化钾。当用水将MOVICOL或MOVICOL PLAIN配成体积为125毫升的饮品时，每个药袋提供以下的等效物：每升65毫摩尔钠、每升53毫摩尔氯、每升17毫摩尔碳酸氢根及每升5.4毫摩尔钾。
一个标准剂量的MOVICOL以一个药袋中粉末形式的单位治疗物提供。建议患者将药袋里的粉末内含物与水合并成为125ml的饮品。在实践中溶解被发现会花费一些时间。对于MOVICOL类型的溶液而言重要的是，患者不应尝试通过加热而加快溶解，因为加热将导致碳酸氢根组分分解。粉末溶解所耗费的时间在由专业护理人员配制溶液的护理中心或医院场所中会造成低效率。在自行给药的家庭环境中会引起患者的不满及患者服用不完全溶解的制剂的风险，这将降低治疗的功效。所述药袋由层状物制成，所述层状物由4层组成：低密度聚乙烯、铝、低密度聚乙烯和纸。一些患者在操作及撕开药袋方面有困难。所述药袋不可重复使用。
对于治疗便秘，建议患者根据便秘的严重程度服用溶解成125ml的一袋，每日1-3次。以MOVICOL治疗通常持续大约2周。存在其中推荐使用MOVICOL进行2周以上治疗的多种情况，特别是当患者服用引起便秘的药物（例如阿片样物质，如吗啡）或患有与便秘相关的疾病（例如帕金森氏病或多发性硬化症（MS））时。通常，对于在所述慢性治疗情况下的长期治疗，每日的剂量数可下调至一或两次。
对于治疗粪便阻塞，推荐的治疗为每日8袋（每袋均溶解成125ml），在6小时内服用。所述剂量数可能需要持续最多达3天。
因此，MOVICOL和其他基于PEG的轻泻药通常需要服用者将干粉末与水结合而制备成溶液来服用。这通常是不方便的——特别是对于年纪较大的患者——且耗时的，并且会增加不遵照通常随这种产品提供的指示服药的可能性。此外，其还需要服用者可以获得饮用水或其他水性溶液。
本发明的目的是提供一种基于PEG的轻泻剂产品，该产品服用容易且方便，是有效的并具有可接受的味道和可接受的保质期。
本发明一方面提供了一种治疗哺乳动物受试者例如人中的便秘和/或粪便阻塞的方法，所述方法包括口服给予水性溶液而无需进一步稀释，所述水性溶液优选基本上不含硫酸盐，其包含（或组成基本上为）如下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂；
(f) 任选的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
特别地，本发明提供了一种治疗便秘的方法，所述方法包括口服给予上述水性溶液。本发明另一方面提供了上述无需进一步稀释的用于口服给药的水性溶液，用于治疗便秘和/或粪便阻塞。所述溶液尤其适于治疗便秘。
“无需进一步稀释”意指本发明的水性溶液为“即用的”，换言之，其在服用前既不需要将干粉末与水结合，也不需要将其与水或任何其他液体结合（即，其无需任何稀释）。还应理解，在给药/服药时可能存在被唾液或残余液体（例如来自清洗玻璃杯或其他饮用容器）微量稀释的情况，但这在本发明的上下文中不应理解为“进一步稀释”。特别地，“无需进一步稀释”意指本发明的溶液无需与另外的液体例如水结合而被服用/给予。
因此，本发明的溶液特别便于给药/服药。这对虚弱的受试者（例如老年人群）是特别有利的，在这种情况中在服用产品前遵照配制说明通常是不方便的。
本发明的溶液优选基本上不含任何硫酸根组分。具体而言，本发明的溶液优选基本上不含硫酸钠。在本文中，“基本上不含任何硫酸根组分”意指不含任何添加的硫酸根组分。其他添加的组分中或所述溶液使用的水中可能存在可忽略量的硫酸盐。在本文中，所述量为非基本上的。
根据本发明，进一步提供了一种无需进一步稀释的通过口服给药用于治疗便秘和/或粪便阻塞的水性溶液，所述水性溶液优选基本上不含硫酸根，其包含（或组成基本上为）如下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 1.0至5.9g/L（例如3.0至5.9g/L）防腐剂；
(f) 任选的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
根据本发明，优选提供了一种优选基本上不含硫酸根的水性溶液，其包含（或组成基本上为）如下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 1.0至5.9g/L（例如3.0至5.9g/L）防腐剂；
(f) 0.1至1.5g/L甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
根据本发明，更优选提供了一种优选基本上不含硫酸根的水性溶液，其包含（或组成基本上为）如下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 1.0至5.9g/L（例如3.0至5.9g/L）防腐剂；
(f) 0.1至1.5g/L甜味剂；和
(g) 1.0至10.0g/L调味剂。
防腐剂
多个国家及地区的药典设置了口服制剂——特别是含有多次剂量量单位量溶液的口服制剂——必须满足的关于其支持微生物生长的倾向的标准。例如，为了达到欧洲药典（European Pharmacopoeia）关于口服制剂的标准，溶液必须满足以下条件：对于细菌而言，经14天，存活微生物的数目下降3个对数单位（通常使用铜绿假单胞杆菌（Pseudomonas aeruginosa）、大肠杆菌（Escherichia coli）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）进行评测，对于每种细菌均要求所述下降值），并且对于酵母及霉菌而言，经14天，下降1个对数单位（通常使用白假丝酵母（Candida albicans）及曲霉属（Aspergillus sp.）例如黑曲霉（Aspergillus niger）或巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）进行评测）。此外，对于细菌和酵母/霉菌而言，其必须在14天至28天无增加。
已知用于液态口服制剂的多种防腐剂。所述防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇以及苯氧基乙醇。已知用于液态口服制剂（包括食品）的其他防腐剂包括苯甲酸、脱氢乙酸、山梨酸、溴硝丙二醇（Bronopol）、丙二醇及三乙酸甘油酯。在一些制剂中使用醇类作为防腐剂。
在有些情况下，液态口服制剂不需要含有防腐剂以能够满足关于支持微生物生长的倾向的标准，特别是在液态口服制剂以含有单个单位剂量的形式提供的情况中。因此，本发明还包括基本上不含另外防腐剂的水性溶液。在此情况下，所述水性溶液优选地为含有单个单位剂量的形式。
在本发明的水性溶液确实含有防腐剂时，所述防腐剂组分可以包含一种、两种或更多种防腐剂。所述防腐剂可以为(i)与溶液的其他组分分开并与之混合的组分；(ii)本发明的溶液中的调味剂组分(f)、甜味剂组分(g)或其他组分的组成部分；或者(iii)为(i)和(ii)二者。
特别优选的防腐剂为在中性或优选碱性pH下有效抑制微生物生长并且/或者不随着时间降解的那些防腐剂。优选地，所述防腐剂在pH7.1至pH10、优选pH8至pH10（例如pH8.2至pH8.6）、更优选pH9至pH10（例如pH9.5或约为pH9.5）下是有效的。优选的防腐剂包括对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧基乙醇、丙二醇、三乙酸甘油酯及它们中两种或两种以上的混合物。对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇及苯氧基乙醇及它们中两种或两种以上的混合物是特别优选的。合适的防腐剂可以以盐的形式提供，例如钠盐。在本发明的溶液中，防腐剂优选不以盐的形式提供；如果防腐剂以盐形式提供，则可能需要调整电解质组分(b)至(d)以使各电解质的总浓度保持在所需水平。例如，如果以钠盐的形式使用防腐剂，则可能需要降低存在的氯化钠量。
重要的是，任何口服制剂中的防腐剂含量不超过对口服使用所推荐的安全水平。对于将要每日数次给予患者的口服制剂，重要的是，防腐剂的累积水平足够低，不超过推荐的每日摄入水平。优选的防腐剂具有已由合适的管理机构（例如EFSA）确认的ADI（每日允许摄入）水平。对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇及它们中两种或两种以上的混合物是特别优选的。
对于本发明的溶液，现已发现，防腐剂可以以每升溶液1.0g至5.9g、例如每升溶液3.0g至5.9g（即0.30w/v%至0.59w/v%）、例如每升溶液3.3g至5.7g（即0.33w/v%至0.57w/v%）的水平存在。例如，防腐剂可以以每升溶液3.5g至5.5g（即0.35w/v%至0.55w/v%）的水平存在。例如，防腐剂可以以每升溶液3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L或约为3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L的水平存在。例如，防腐剂可以以每升溶液3.0g至3.9g的水平存在。
本说明书中使用的术语“约为”意欲表示不需要与所指出的量严格一致，意欲包括微小变化，例如由于制造允许误差。
某些防腐剂在水中具有有限的溶解度。通过加入增溶剂可提高防腐剂的效力。增溶剂的实例包括苯甲醇、苯氧基乙醇及丙二醇。增溶剂可为(i)与溶液的其他组分分开并与之混合的组分；(ii)本发明的溶液中的防腐剂组分(e)、调味剂组分(f)、甜味剂组分(g)或其他组分的组成部分；或者(iii)为(i)和(ii)二者。重要的是，任何口服制剂中增溶剂的含量不超过推荐的安全水平。
在一个优选实施方案中，防腐剂中包含20-30重量%（相对于所述防腐剂的重量）的对羟基苯甲酸酯（其可为单种对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物），及70-80重量%的增溶剂。因此优选地，在一个实施方案中，本发明的溶液包含对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸乙酯中的一种或两种以及苯甲醇，任选还包含对羟基苯甲酸丙酯。在一个实施方案中，本发明的溶液包含对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯中的一种或两种以及苯氧基乙醇，任选还包含对羟基苯甲酸丙酯。
因此，合适的防腐剂应当满足多个标准：它们应在中性或优选碱性pH下有效抑制微生物生长并且/或者不会随着时间降解，并且当以对人服用安全的量使用时，应足够有效地满足国家和地区药典关于微生物生长的标准。
优选地，本发明的溶液包含对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇的全部三种。例如，它们可以以对羟基苯甲酸甲酯∶对羟基苯甲酸乙酯∶苯甲醇的重量比为1至3∶1∶5至12，例如1.5至2.5∶1∶7至9存在。例如，以18∶9∶73的重量比存在。
优选地，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和苯甲醇的混合物以每升溶液3.0至4.9g（即0.30w/v%至0.49w/v%），例如每升溶液3.3g至4.7g（即0.33w/v%至0.47w/v%）的水平存在。例如，防腐剂可以以每升溶液3.5g至4.5g（即0.35w/v%至0.45w/v%）的水平存在。例如，防腐剂可以以3.5g/L、4.0g/L或4.5g/L的水平存在。一种优选的溶液每升包含3.5g或4.0g的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇的混合物，例如每升3.5g或4.0g的对羟基苯甲酸甲酯（18%）、对羟基苯甲酸乙酯（9%）及苯甲醇（73%）的混合物，所述重量%基于所述防腐剂组分的重量。下文中，所述对羟基苯甲酸甲酯（18%）、对羟基苯甲酸乙酯（9%）及苯甲醇（73%）的混合物称为“MEB”。
例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯的混合物（无进一步加入的防腐剂）以每升溶液1.0g至2.0g（即0.1w/v%至0.2w/v%）的水平存在。所述对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯可以以对羟基苯甲酸甲酯：对羟基苯甲酸乙酯的重量比为3:1至1:3，例如2:1存在。
因此，在一个实施方案中，本发明水性溶液包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至4.9g/L例如3.3至4.7g/L或3.5至4.5g/L，例如3.5g/L、4.0g/L或4.5g/L包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物的防腐剂（例如浓度例如为3.5至4.5g/L，例如3.5或4.5g/L的MEB）；
(f) 任选的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
在一个替代实施方案中，所述防腐剂包含MEB和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。在一些实施方案中，MEB:对羟基苯甲酸丙酯的比例为1.2:1至4.5:1，例如1.5:1至4.0:1、1.75:1至3.5:1。在一个实施方案中，MEB:对羟基苯甲酸丙酯为1.75:1或3.5:1。因此，在一些实施方案中，MEB以每升溶液3.0g至4.0g（0.3w/v%至0.4w/v%）的水平存在，对羟基苯甲酸丙酯以每升溶液0.8至2.5g（0.08w/v%至0.25w/v%）的水平存在。在一个实施方案中，MEB以每升3.5g或约为3.5g（0.35w/v%）的水平存在，对羟基苯甲酸丙酯以每升溶液1g或约为1g（0.1w/v%）的水平存在。在另一个实施方案中，MEB以每升3.5g或约为3.5g（0.35w/v%）的水平存在，对羟基苯甲酸丙酯以每升溶液2g或约为2g（0.2w/v%）的水平存在。
因此，本发明进一步提供了一种包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分的水性溶液：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L例如4.5至5.5g/L包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇或其两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.0至4.0g/L，如3.5g/L的MEB）以及对羟基苯甲酸丙酯（浓度为例如0.08g/L至0.25g/L，如0.1g/L或0.2g/L）的防腐剂；
(f) 任选的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
在本发明的其他实施方案中，所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物。例如，本发明的溶液包含对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇中的全部三种。例如，它们可以以对羟基苯甲酸甲酯：对羟基苯甲酸乙酯：苯氧乙醇的重量比为1至3:1:5至12，例如1.2至2.5:1:7至9存在。例如，以比率18:9:73或15:10:75存在。因此，所述混合物可以为对羟基苯甲酸甲酯（18%）、对羟基苯甲酸乙酯（9%）和苯氧乙醇（73%）的混合物，所述重量%基于所述防腐剂组分的重量。
对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物可以以每升溶液3.1g至5.9g（即0.31w/v%至0.59w/v%）、例如每升溶液3.3g至5.7g（即0.33w/v%至0.57w/v%）的水平存在。例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物可以以每升溶液3.5g至5.5g（即0.35w/v%至0.55w/v%）的水平存在。例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和苯氧乙醇的混合物可以以3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L的水平存在。
本发明还提供了一种优选基本上不含硫酸根的水性溶液，其包含（或组成基本上为）：
(a) 350至600g/L（或其亚范围，如下文所述）平均分子量为2500至4500Da的PEG；和
(b) 每升溶液1.0g至5.9g，例如3.0g至5.9g（即0.30w/v%至0.59w/v%），例如每升溶液3.3至5.7g（即0.33w/v%至0.57w/v%）的防腐剂，其中所述防腐剂（例如上文所述的那些）对人服用是可接受的并且在中性或优选碱性pH（优选pH为7.1至10，优选8至10，更优选9至10，如9.5或约为9.5）的水性溶液中有效抑制一种或多种（优选全部）以下微生物的生长：
铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、白念珠菌（Candida albicans）和巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）。
优选地，本发明的该实施方案中的溶液还包含（或其基本组成还有）
(b) 8.0至20g/L（或如下文列出的其亚范围）氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L（或如下文列出的其亚范围）氯化钾；
(d) 3.0至11g/L（或如下文列出的其亚范围）碳酸氢钠；
(e) 任选的甜味剂，如存在，其浓度如下文所列出；
(f) 任选的调味剂，如存在，其浓度如下文所列出。
或者，组分(b)、(c)和(d)可以与水性溶液分开给药或服用且优选为固体形式例如胶囊剂或片剂。优选地，在该实施方案中，所述组分为薄膜包衣片剂的形式。在该实施方案中，所述片剂含有的氯化钠的范围为0.1g至3.0g，优选0.3g至1.5g，甚至优选0.3g至1.0g，例如0.3g至0.4g。在该实施方案中，所述片剂还可以含有氯化钾，其范围为0.01g至0.1g，优选0.3g至0.6g，更优选0.4g至0.5g。在该实施方案中，除氯化钠和氯化钾外，所述片剂还可以含有碳酸氢钠，如存在，其范围为0.1g至0.3g，优选0.15g至0.2g，更优选0.17g至0.18g。所述片剂还可以含有已知的且为盖伦医学（galenic）实践所要求的常规赋形剂，如润滑剂（例如硬脂酸镁）。
该实施方案中，所述甜味剂和调味剂可以包含在水性溶液中和/或包含在固体形式上或固体形式中。在一个实施方案中，含有组分(a)和(b)的水性溶液以及含有或组成基本上为组分(b)至(d)的固体形式均包含调味剂和/或甜味剂。同水性溶液一起使用的调味剂可以与同固体形式一起使用的调味剂相同或不同。如不同，优选地所述调味剂与水性溶液中使用的调味剂在味道上互补。所述固体形式中的调味剂可以与水性溶液中使用的调味剂有差别（例如甜味相对于酸味）。
在进一步的实施方案中，提供了防腐剂（例如上文所述的那些）在防腐含有350至600g/L平均分子量为2500至4500Da（或其亚范围，如下文所述）的PEG以及任选还含上文紧接着列出的(b)至(f)的水性溶液中的用途，所述防腐剂对人服用是可接受的并且在中性但优选碱性pH的水性溶液中有效抑制一种或多种（优选全部）以下微生物的生长：
铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉。
在一个实施方案中，提供了一种试剂盒，其包括：
(A)水性溶液，优选基本上不含硫酸根，其包含（或组成基本上为）：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG（或其亚范围，如下文所述）；和
(b) 每升溶液1.0g至5.9g，例如3.0g至5.9g（即0.30w/v%至0.59w/v%），例如每升溶液3.3至5.7g（即0.33w/v%至0.57w/v%）的防腐剂，其中所述防腐剂（如上文所述的那些）对人服用是可接受的并且在碱性pH（优选pH为7至10，优选8至10，更优选9至10，如9.5或约为9.5）的水性溶液中有效抑制一种或多种（优选全部）以下微生物的生长：
铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉；(B)固体形式的组合物，例如胶囊剂或片剂，其包含：
(c) 氯化钠，范围为0.1至3.0g，优选0.3g至1.5g，甚至更优选0.3g至1.0g，例如0.3g至0.4g；
(d) 氯化钾，范围为0.01至0.1g，优选0.3g至0.6g，更优选0.4g至0.5g；
(e) 碳酸氢钠，范围为0.1至0.3g，优选0.15g至0.2g，更优选0.17g至0.18g。
在一个具体实施方案中，提供了一种试剂盒，其包括：
(A)水性溶液，其包含：
(i) 525g/L或约为525g/L的平均分子量为2500至4500Da的PEG（特别是PEG3350）；
(ii) 每升溶液1.0g至5.9g，例如3.0g至5.9g（即0.30w/v%至0.59w/v%），例如每升溶液3.3至5.7g（即0.33w/v%至0.57w/v%）的防腐剂，其中所述防腐剂（如上文所述的那些）对人服用是可接受的并且在中性或优选碱性pH（优选pH为7至10，优选8至10，优选9至10，如9.5或约为9.5）的水性溶液中有效抑制一种或多种（优选全部）以下微生物的生长：
铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉；(B)片剂或胶囊剂，其包含：
氯化钠，范围为0.1至3.0g，优选0.3g至1.5g，甚至更优选0.3g至1.0g，例如0.3g至0.4g；
氯化钾，范围为0.01至0.1g，优选0.3g至0.6g，更优选0.4g至0.5g；和
碳酸氢钠，范围为0.1g至0.3g，优选0.15g至0.2g，更优选0.17g至0.18g。
聚乙二醇
本发明的溶液中所用聚乙二醇（PEG）的平均分子量（例如重均分子量）为2500Da至4500Da。所述PEG的平均分子量可为3000至4000。例如，所述PEG可以为国家药典中所限定的PEG3350或PEG4000。有些国家药典中认可的合适PEG的其他实例包括Macrogol类，例如Macrogol4000。任选地，本发明的组合物中使用的PEG可以包含两种或更多种不同的PEG化合物。
根据本发明的溶液中PEG的分子量，PEG的浓度上限可受到所述PEG的水溶解度的限制。因此，本发明的溶液包含量为每升350g至600g的PEG，优选的范围为：下限为每升400g、450g或500g，上限独立地为每升600g、575g或550g；例如每升500g至550g。例如，本发明的溶液可包含每升525g PEG，例如每升525g PEG3350。
氯化钠
本发明的溶液优选包含量为每升溶液中8.0g至20g的氯化钠，优选的范围为：下限为每升10g、11g、12g或13g，上限独立地为每升18g、17g、16g或15g；例如每升13g至15g。例如，本发明的溶液可包含中每升大约14g的氯化钠，例如每升14.028g。
氯化钾
本发明的溶液优选包含量为每升1.0g至3.0g的氯化钾，优选的范围为：下限为每升1.2g、1.4g、1.6g、1.7g或1.8g，上限独立地为每升2.7g、2.5g、2.3g、2.1g或2.0g；例如每升1.6g至2.1g，例如每升1.8g至1.9g。例如，本发明的溶液可包含每升1.864g氯化钾。本发明的另一种溶液可包含每升1.268g或2.008g的氯化钾。在一个实施方案中，钾离子的含量可由氯化钾之外的钾盐提供。
碳酸氢钠
本发明的溶液优选包含量为每升3.0g至11g的碳酸氢钠，优选的范围为：下限为每升5.0g、6.0g、6.5g或7.0g，上限独立地为每升10g、9.0g、8.0g或7.5g；例如每升6.5g至8.0g。例如，本发明的溶液可包含每升大约7.1g，例如每升7.140g。
在本发明的溶液中，组分PEG、氯化钠、氯化钾及碳酸氢钠的重量比优选为大约13.125（PEG）∶0.3507（NaCl）︰0.0466（KCl）︰0.1785（NaHCO3），即大约282（PEG）︰7.5（NaCl）∶1（KCl）∶3.8（NaHCO3）。例如，所述比率可以在以下范围内：250至450（PEG）︰5至15（NaCl）∶1（KCl）︰3至7.5（NaHCO3），例如250至300（PEG）︰5至10（NaCl）∶1（KCl）︰3至5（NaHCO3），例如275至285（PEG）︰7至8（NaCl）∶1（KCl）︰3.6至4.0（NaHCO3）。
在本发明的溶液的另一个实施方案中，在氯化钠、氯化钾及碳酸氢钠组分中的各离子的摩尔比优选为约65（Na+）︰53（Cl-）︰5.0（K+）︰17（HCO3 -），即约13（Na+）︰10.6（Cl-）︰1（K+）︰3.4（HCO3 -）。例如，所述比率可在以下范围内：11至15（Na+）︰8至13（Cl-）︰1（K+）︰2.8至4.0（HCO3 -），例如12至14（Na+)︰9至11（Cl-）︰1（K+）︰3.2至3.6（HCO3 -）。
本发明的溶液优选包含量为每升173mmol至473mmol的以钠离子形式存在的钠，优选的范围为：下限为每升231mmol、259mmol、282mmol或305mmol，上限独立地为每升427mmol、398mmol、369mmol或345mmol；例如每升305mmol至345mmol。例如，本发明的溶液可包含每升大约325mmol以钠离子形式存在的钠。
在一个实施方案中，本发明的溶液优选包含量为每升14mmol至43mmol的以钾离子形式存在的钾，优选的范围为：下限为每升17mmol、23mmol或26mmol，上限独立地为每升39mmol、34mmol或29mmol；例如每升26mmol至29mmol。例如，本发明的溶液可以包含每升约27mmol以钾离子形式存在的钾。
在另一个实施方案中，本发明的溶液优选包含量为每升13mmol至40mmol以钾离子形式存在的钾，优选的范围为：下限为每升16mmol、19mmol、21mmol、23mmol或24mmol，上限独立地为每升36mmol、34mmol、31mmol、28mmol或27mmol；例如每升21mmol至28mmol，例如每升24mmol至25mmol。例如，本发明的溶液可以包含每升约25mmol以钾离子形式存在的钾。
本发明的溶液优选包含量为每升150mmol至382mmol的氯离子，优选的范围为：下限为每升187mmol、207mmol、226mmol或245mmol，上限独立地为每升344mmol、325mmol、305mmol或284mmol；例如每升246mmol至281mmol。例如，本发明的溶液可以包含每升约265mmol氯离子。
本发明的溶液优选包含量为每升36mmol至131mmol的碳酸氢根离子，优选的范围为：下限为每升60mmol、71mmol、77mmol或83mmol，上限独立地为每升119mmol、107mmol、95mmol或89mmol；例如每升77mmol至95mmol。例如，本发明的溶液可以包含每升约85mmol。
甜味剂
本发明的溶液可以包含一种或多种甜味剂。优选的甜味剂包括阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾（乙酰磺胺酸K）、三氯蔗糖（sucralose）和糖精及其结合物。例如，本发明的溶液可以包含三氯蔗糖和乙酰磺胺酸钾（乙酰磺胺酸K）中的一种或两种。通常，甜味剂可以以例如每升0.1g至1.5g的水平存在，例如每升0.3g至1.2g，例如每升0.5g至1g。本发明的溶液可以包含每升0.7g至1.5g水平的甜味剂。本发明的溶液可以包括例如每升0.6g至0.9g，例如每升0.70g至0.95g，例如每升0.80g至0.95g水平的甜味剂。在一个实施方案中，甜味剂为每升1.0g或约为1.0g的水平。在另一个实施方案中，甜味剂为每升0.85g或约为0.85g的水平。
在一个实施方案中，乙酰磺胺酸K以每升0.20至0.60g的量存在，优选的范围为：下限为每升0.20g、0.30g或0.35g，上限独立地为每升0.60g、0.50g或0.45g。例如，本发明的溶液可以包含每升0.40g的乙酰磺胺酸K。
在一个实施方案中，本发明的溶液优选包含量为每升1.0mmol至3.0mmol的乙酰磺胺酸根离子，优选的范围为：下限为每升1.0mmol、1.5mmol或1.7mmol，上限独立地为每升3.0mmol、2.5mmol或2.2mmol。例如，本发明的溶液可以包含每升约2.0mmol的乙酰磺胺酸根离子。
例如，在一个实施方案中，本发明提供了一种水性溶液，其包含浓度如下的以下组分：
(a)  78至240mmol/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b1) 173至473mmol/L以钠离子形式存在的钠；
(c)  14至43mmol/L以钾离子形式存在的钾；
(b2) 150至382mmol/L氯离子；
(d)  36至131mmol/L碳酸氢根离子；
(e)  防腐剂；
(f1) 1.0至3.0mmol/L乙酰磺胺酸根离子；
(f2) 任选的其他甜味剂；和
(g)  任选的调味剂。
在本发明的溶液的一个实施方案中，氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠及乙酰磺胺酸K组分中的各离子的摩尔比优选为约65（Na+）︰53（Cl-）︰5.4（K+）︰17（HCO3 -），即约12（Na+）︰10（Cl-）︰1（K+）︰3（HCO3 -）。例如，所述比率可在以下范围内：10至14（Na+）︰8至12（Cl-）︰1（K+）︰2.5至3.7（HCO3 -），例如11至13（Na+）9至11（Cl-）︰1（K+）︰2.9至3.3（HCO3 -）。
在一个实施方案中，三氯蔗糖存在的量为每升0.2至1.0g，更优选的范围为：下限为每升0.2g或0.4g，上限独立地为每升1.0g、0.8g、0.6g、0.5g、0.45g、0.3g。例如，三氯蔗糖可以存在的量为每升0.20至0.55g，例如每升0.30至0.55g，例如每升0.40至0.50g。例如，本发明的溶液可以包含每升0.6g或0.45g的三氯蔗糖。
在一个优选的实施方案中，所述防腐剂和甜味剂以防腐剂︰甜味剂的重量比为1:1至7:1，优选1:1至5:1，更优选1:1至2:1存在。
在一个实施方案中，本发明提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L防腐剂；
(f) 0.7至1.5g/L（例如0.7至0.9g/L）甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至3.9g/L防腐剂；
(f) 0.7至1.5g/L（例如0.7至0.9g/L）甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
在一个实施方案中，本发明的溶液包含三氯蔗糖（作为任选的其他甜味剂）与乙酰磺胺酸K。在该实施方案中，乙酰磺胺酸K的存在量为每升0.20g至0.60g，优选的范围为：下限为每升0.20、0.30或0.35g，上限独立地为每升0.60g、0.50g或0.45g。例如，本发明的溶液可以包含每升0.40g的乙酰磺胺酸K。在该实施方案中，三氯蔗糖的存在量为每升0.20g至1.0g，优选的范围为：下限为每升0.20或0.4g，上限独立地为每升1.0g、0.8g、0.6g、0.5g、0.45g、0.3g。例如，本发明的溶液可以包含每升0.6g或0.45g的三氯蔗糖。
因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的溶液包含每升0.6g或约0.6g的三氯蔗糖以及每升0.4g或约0.4g的乙酰磺胺酸K。在另一个实施方案中，本发明的溶液包含每升0.45g或约0.45g的三氯蔗糖以及每升0.4g或约0.4g的乙酰磺胺酸K。优选地，三氯蔗糖和乙酰磺胺酸K以三氯蔗糖︰乙酰磺胺酸K的重量比为2:1至1:2，更优选为1.25:1至1:1存在。
在一个实施方案中，本发明提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L防腐剂；
(f) 0.7至1.5g/L（例如0.7至0.9g/L）包含三氯蔗糖和乙酰磺胺酸K的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
因此，根据本发明，提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至4.9g/L（例如3.3至4.7g/L或3.5至4.5g/L，例如3.5g/L、4.0g/L或4.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB）的防腐剂；
(f) 每升0.1至1.5g（例如每升0.3至1.2g，例如每升0.5至1g，如每升1.0g或为约1.0g，或每升0.85g或约为0.85g）的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
因此，根据本发明，提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L（例如4.5至5.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.5至4.0g/L，如3.5g/L的MEB）以及对羟基苯甲酸丙酯（浓度为例如0.08至0.25g/L，如0.1g/L或0.2g/L）的防腐剂和；
(f) 每升0.1g至1.5g（例如每升0.3g至1.2g，例如每升0.5g至1g，如每升1.0g或约为1.0g，或每升0.85g或约为0.85g）的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
根据本发明的其他方面，提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至4.9g/L（例如3.3至4.7g/L或3.5至4.5g/L，例如3.5g/L、4.0g/L或4.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB）的防腐剂；
(f1) 0.2至0.6g/L（例如，0.2至0.5g/L或0.3至0.45g/L，例如0.4g/L的乙酰磺胺酸K）；
(f2) 0.2至1.0g/L（例如0.2至0.8g/L或0.3至0.6g/L或0.4至0.6g/L，例如0.45g/L或约为0.45g/L，或0.6g/L或约为0.6g/L）的三氯蔗糖；和
(g) 任选的调味剂。
因此，根据本发明，提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L（例如4.5至5.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.0至4.0g/L的MEB）以及对羟基苯甲酸丙酯（浓度为例如0.08g/L至0.25g/L，如0.1g/L或约为0.1g/L或0.2g/L或约为0.2g/L）的防腐剂；
(f1) 0.2至0.6g/L（例如0.2至0.5g/L或0.3至0.45g/L，例如0.4g/L）乙酰磺胺酸K；
(f2) 0.2至1.0g/L（例如0.2至0.8g/L或0.3至0.6g/L或0.4至0.6g/L，例如0.45g/L或约为0.45g/L，或0.6g/L或约为0.6g/L）的三氯蔗糖；和
(g) 任选的调味剂。
调味剂
本发明的溶液任选地包含一种或多种调味剂。调味剂有助于使供摄取的溶液对于某些患者而言更可口。所需调味剂的精确水平根据所需调味的强度及所述调味剂的性质与效力而定。通常，调味剂的存在水平可为每升1g至10g，例如每升1g至5g，特别是每升1.2g至4.3g，例如每升1.5g至3.7g，例如每升1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或4.0g。
可以使用的风味剂的实例包括橙子、柠檬-青柠（lemon-lime）、柠檬、柑橘、巧克力、热带水果、芦荟、茶、草莓、葡萄柚、黑醋栗、菠萝及香草。优选的风味剂为橙汁风味剂、柠檬和青柠以及热带水果风味剂。也可以使用柑橘风味剂。
这些以及其他合适的调味剂可从多个风味剂制造商和供应者获得，例如International Flavours and Fragrances Inc.（Duddery Hill,Haverhill,Suffolk,CB98LG,England）、Ungerer&Company（SealandRoad,Chester,England CH14LP）、Firmenich（Firmenich UK Ltd.,Hayes Road,Southall,Middlesex UB25NN）或S.Black Ltd（FoxholesBusiness Park,John Tate Road,Hertford,Herts,SG137YH,UnitedKingdom）。
因此，根据本发明，提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至4.9g/L（例如3.3至4.7g/L或3.5至4.5g/L，例如3.5g/L、4.0g/L或4.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB）的防腐剂；
(f) 每升0.1至1.5g（例如每升0.3至1.2g，例如每升0.5至1g，如每升1.0g或约为1.0g，或每升0.85g或约为0.85g）的甜味剂；和
(g) 每升1至10g（例如每升1g至5g或1.2g至4.3g或1.5g至4.0g，例如每升1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或4.0g）的调味剂（其可以是橙子、柠檬-青柠或热带水果）。
因此，根据本发明，提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L（例如4.5或5.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.0至4.5g/L，例如3.5g/L的MEB）以及对羟基苯甲酸丙酯（浓度例如为0.8g/L至0.25g/L，如0.1g/L或约0.1g/L，或0.2g/L或约0.2g/L）的防腐剂和；
(f) 每升0.1至1.5g（例如每升0.3至1.2g，例如每升0.5g至1g，如每升1.0g或约为1.0g，或每升0.85g或约为0.85g）的甜味剂；和
(g) 1至10g（例如每升1g至5g或1.2g至4.3g或1.5g至4.0g，例如每升1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或4.0g）的调味剂（其可以是橙子、柠檬-青柠或热带水果）。
根据本发明的另一方面，提供了一种水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至4.9g/L（例如3.3至4.7g/L或3.5至4.5g/L，例如3.5g/L、4.0g/L或4.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.5至4.5g/L，如3.5g/L或4.5g/L的MEB）的防腐剂；
(f1) 0.2至0.6g/L（例如，0.2至0.5g/L或0.3至0.4g/L，如0.4g/L）乙酰磺胺酸K；
(f2) 0.2至1.0g/L（例如，0.2至0.8g/L或0.3至0.6g/L或0.4至0.6g/L，如0.45或0.6g/L）的三氯蔗糖；和
(g) 1至10g/L（例如，1至5g/L或1.2至4.3g/L或1.5至4.0g/L，例如1.5g/L、2.0g/L、2.5g/L、3.2g/L、3.7g/L或4.0g/L）的调味剂（其可以是橙子、柠檬-青柠或热带水果）。
因此，根据本发明，提供一种了水性溶液，其包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L（例如4.5或5.5g/L）包含或组成基本上为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇或它们的两种或更多种的混合物（例如浓度例如为3.5至4.0g/L的MEB）以及对羟基苯甲酸丙酯（浓度例如为0..08至0.25g/L）的防腐剂；
(f1) 0.2至0.6g/L（例如，0.2至0.5g/L或0.3至0.4g/L，如0.4g/L）乙酰磺胺酸K；
(f2) 0.2至1.0g/L（例如，0.2至0.8g/L或0.3至0.6g/L或0.4至0.6g/L，如0.45或0.6g/L）的三氯蔗糖；和
(g) 1至10g/L（例如，1至5g/L或1.2至4.3g/L或1.5至4.0g/L，例如1.5g/L、2.0g/L、2.5g/L、3.2g/L、3.7g/L或4.0g/L）
的调味剂（其可以是橙子、柠檬-青柠或热带水果）。
本发明的溶液优选基本上不含添加的柠檬酸根离子。柠檬酸根离子例如由柠檬酸和柠檬酸钠提供。一些水果调味剂自身可以含有少量柠檬酸。在本文中所述量并不被视为基本上的。本发明的溶液优选基本上不含添加的酸。氢离子例如由有机酸（例如柠檬酸或抗坏血酸）或无机酸（例如盐酸）提供。一些水果调味剂自身可以含有少量有机酸。在本文中所述量并不被视为基本上的。本发明的溶液的pH优选为8.0至11.0，优选为8.0至10.5，例如8.4至9.0。pH值的测量例如可使用Hanna Instruments“pH ep”温度补偿pH计进行。
在本发明的另一个实施方案中，一种水性溶液具有浓度如下的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(f) 任选的调味剂；和
(g) 任选的甜味剂。
在除添加的防腐剂组分之外的所有方面中，所述溶液具有如本文其他部分所述的优选特征。本发明还提供含有所述溶液的容器和试剂盒以及制备所述溶液的方法。
本发明的水性溶液的一个优选实施方案包含（或组成基本上为）浓度如下的以下组分：
(a) 525g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 14.028g/L氯化钠；
(c) 1.864g/L氯化钾；
(d) 7.140g/L碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂（但其存在时量为3.5g/L或4.0g/L或5.4g/L）；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为1.5g/L或2.0g/L或2.5g/L或3.2g/L或4.0g/L）；和
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.85g/L或约为0.85g/L（例如0.848g/L）或1.0g/L）。
本发明还提供了本发明的溶液的单位治疗物，所述单位治疗物具有提供11g至15g PEG所需要的体积。本发明的溶液的另一单位治疗物具有提供5.5g至7.5g PEG所需要的体积（供便秘症状较轻或儿科人群服用）。
例如，单位治疗物可以为10ml至50ml的本发明的溶液。例如，如果本发明的溶液包含每升525g PEG3350，则需要25ml以提供如上所示PEG的量。因此，单位治疗物优选为20ml至40ml，例如25ml至30ml，特别为25ml。因此，本发明进一步提供了10ml至50ml本发明的溶液的单位治疗物。优选地，单位治疗物为20ml至40ml，例如25ml至30ml，特别为25ml。对于上文所述另一情况（例如用于儿科或患有轻度便秘的患者）中的使用，单位治疗物中的所有量均减半。
例如，单位治疗物可以包含10至50ml水溶液，所述水溶液包含如下浓度的以下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 3.0至5.9g/L防腐剂；
(f) 任选的调味剂；（但其存在时量为1.0g/L至10.0g/L）；和
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.7g/L至0.9g/L）。
单位治疗物可以包含7.8至62.5ml，例如10至50ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下组分：
(a) 3.50至30g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 0.08至1.0g氯化钠；
(c) 0.01至0.15g氯化钾；
(d) 0.03至0.55g碳酸氢钠；
(e) 0.03至0.295g防腐剂；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为0.01g至0.5g）；和
(g) 量为0.007g至0.045g的甜味剂。
优选的单位治疗物包含10至50ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下组分：
(a) 11至15g平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 0.3至0.4g氯化钠；
(c) 0.035至0.055g氯化钾；
(d) 0.15至0.25g碳酸氢钠；
(e) 0.03至0.12g防腐剂；
(f) 任选的调味剂；和
(g) 0.010g至0.030g甜味剂。
优选的单位治疗物包含20至50ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下组分：
(a) 13.125g平均分子量为3350的PEG；
(b) 0.3507g氯化钠；
(c) 0.0466g氯化钾；
(d) 0.1785g碳酸氢钠；
(e) 0.03至0.12g防腐剂；
(f) 0.02至0.5g调味剂；和
(g) 0.010g至0.030g甜味剂。
为了用于上文所述的另一环境（例如用于儿科或患有轻度便秘的患者），单位治疗物中的所有量均减半。因此，另一优选的单位治疗物包含10至25ml水溶液，所述水溶液包含如下重量的以下组分：
(a) 6.563g平均分子量为3350的PEG；
(b) 0.01754g氯化钠；
(c) 0.0233g氯化钾；
(d) 0.0893g碳酸氢钠；
(e) 0.05至0.075g防腐剂；
(f) 任选的调味剂；和
(g) 任选的甜味剂。
本发明还提供了一种含有本发明的溶液的容器。例如，容器可以含有：
(a) x×262.50g聚乙二醇（PEG）3350；
(b) x×7.014g氯化钠；
(c) x×0.932g氯化钾；
(d) x×3.570g碳酸氢钠；
(e) 任选x×一份量的防腐剂；
(f) 任选x×一份量的调味剂；
(g) 任选x×一份量的甜味剂；和
(h) 加水至x×500ml；
其中，x为0.5至2，例如x为0.5或1。
本发明还提供了一种容器，其含有：
(a) y×13.125g聚乙二醇（PEG）3350；
(b) y×0.3507g氯化钠；
(c) y×0.0466g氯化钾；
(d) y×0.1785g碳酸氢钠；
(e) 任选地y×一份量的防腐剂；
(f) 任选地y×一份量的调味剂；
(g) 任选地y×一份量的甜味剂；和
(h) 加水至y×25ml；
其中，y为0.5至40，例如y为0.5或1或2或4或10。
例如，所述容器可以含有：
(a) 262.50g PEG3350；
(b) 7.014g氯化钠；
(c) 0.932g氯化钾；
(d) 3.570g碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂（但其存在时量为1.5g至2.95g）；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为0.5g至5.0g）；
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.05g至0.75g）；和
(h) 补水至500ml。
另一容器可以含有：
(a) 131.25g PEG3350；
(b) 3.507g氯化钠；
(c) 0.466g氯化钾；
(d) 1.785g碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂（但其存在时量为0.75至1.475g）；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为0.25至2.5g）；
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.025至0.375g）；和
(h) 补水至250ml。
另一容器可以含有：
(a) 78.75g PEG3350；
(b) 2.1042g氯化钠；
(c) 0.2796g氯化钾；
(d) 1.071g碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂（但其存在时量为0.45至0.88g）；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为0.15至1.5g）；
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.015至0.225g）；和
(h) 补水至150ml。
另一容器可以含有：
(a) 52.5g PEG3350；
(b) 1.4028g氯化钠；
(c) 0.1864g氯化钾；
(d) 0.714g碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂（但其存在时量为0.3至0.59g）；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为0.1至1.0g）；
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.01至0.15g）；和
(h) 补水至100ml。
另一容器可以含有：
(a) 13.125g PEG3350；
(b) 0.3507g氯化钠；
(c) 0.0466g氯化钾；
(d) 0.1785g碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂（但其存在时量为0.075至0.1475g）；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为0.025至0.25g）；
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.0025至0.0375g）；和
(h) 补水至25ml。
本发明的溶液任选在包含一个或多个治疗单位的容器中提供，优选提供有使用说明书。本发明进一步提供一种试剂盒，其包括含有本发明的溶液的容器以及服用本发明的单位量的说明书。所述说明书还可以说明本发明的溶液针对何种病症（如便秘或粪便阻塞）。本发明进一步提供一种试剂盒，其包括含有本发明的溶液的容器以及用于量出确定体积的溶液的测量附件。测量附件的实例包括量杯、量匙、量管及注射器。如果单位量为25ml，则测量附件优选能够从瓶或容器中量出25ml的单位治疗物。
所述测量附件可加以改造附接至所述容器上，例如它可以以瓶帽的形式，所述瓶帽在储存时套在容器的盖子上并在其上夹紧，并且可以与容器分开以量出所需体积的溶液。所述测量附件的测量体积可以是：使得多个测量附件量出提供所需的单位治疗物体积。例如，为了提供25ml的单位治疗物体积，测量附件可提供用于测量25ml、12.5ml（需要2次）、8.333ml（需要3次）、6.25ml（需要4次）或5ml（需要5次）的体积。合适的测量附件可将所需体积作为其总容量，或其可具有一个或多个刻度线以指示所需体积。在一个实施方案中，测量附件是一个提供用于测量25ml单位体积的瓶帽。为用于上文所述的另一环境（例如用于儿科或患有轻度便秘的患者）中，此处所提及的体积均减半。为配送及销售，容器可以在外包装例如纸盒中提供。说明书可在所述外部包装内的介质例如纸上提供。说明书可印刷在所述外部包装或容器自身上。纸盒中可以容纳容器、测量附件及说明书。或者/并且，说明书可以指导服用者登陆网站，网站上列出了信息例如关于获批的指示、推荐剂量、溶液组分、推荐使用频次等的背景信息。
本发明的溶液适合用于治疗便秘或粪便阻塞。因此，本发明还提供了一种治疗便秘或粪便阻塞的方法，其包括不经进一步稀释经口给予受试者有效量的本发明的溶液。本发明还提供了用作药剂的本发明的溶液；例如，所述药剂可以用于治疗便秘或粪便阻塞。本发明方法中所用的溶液具有上文关于本发明的溶液所述的优选特征。
本发明的溶液可以在其体积可用于多个单位治疗物的容器中提供。因此，本发明还提供含有足够用于任何适宜数目单位治疗物的溶液的容器。例如，所述容器可提供1、2、4、5、8、10、12、15、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80或100个单位治疗物。例如，若本发明的溶液含有每升525g的PEG3350，且需要25ml来提供标准剂量中的13.125g PEG，则容器可以提供25ml、50ml、100ml、125ml、150ml、200ml、250ml、300ml、375ml、500ml、625ml、750ml、875ml或1升溶液。例如，容器可以含有一个或多个单位治疗物的溶液，每个单位治疗物的体积为20ml至50ml，例如25ml，或每个单位治疗物的体积为7.5ml至25ml，例如12.5ml。例如，本发明的容器（例如瓶子）提供100ml、150ml、250ml或500ml本发明的溶液。
合适的容器包括瓶子，例如具有可重复盖紧的盖子的瓶子。可重复盖紧的盖子可为对儿童安全的。可重复盖紧的盖子可为防拆封的（temper-evident）。容器例如可由塑料或玻璃制成，例如由聚对苯二甲酸乙二酯（PET）制成。所述容器横截面可为圆形，例如容器可为正圆柱形。所述容器可为透明、半透明或不透明的；容器可以有颜色，例如琥珀色。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的溶液作为单个单位量提供，其在不能够容易获取安全饮用水时（例如当服用者旅行时）可以是特别方便的。该实施方案还更加便携，并且避免需要携带比所需要的更多的单位。本发明单个单位量的溶液可置于合适的、优选体积极小的容器例如瓶、袋（pouch）、包（stickpack）、药袋（sachet）或罐中。因为该实施方案包括单个剂量单位的本发明的溶液，所以可以不需要防腐剂以达到可接受的保质期。多个单个单位剂量容器可以在盒子中，例如用以提供一个疗程的治疗物。优选地，本发明使用的包装——特别是与PEG水性溶液直接接触的那些部分——基本上不含铝（优选完全不含铝）。
因此，本发明还提供了一种容器例如瓶、袋、包、药袋或罐，其包含单个单位量的如下组分：
(a) 13.125g PEG3350；
(b) 0.3507g氯化钠；
(c) 0.0466g氯化钾；
(d) 0.1785g碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂（但其存在时量为0.075至0.1475g）；
(f) 任选的调味剂（但其存在时量为0.025至0.25g）；
(g) 任选的甜味剂（但其存在时量为0.0025至0.0375g）；和
(h) 补水至25ml。
本文公开了表1（表1a至1c）中的以下溶液。这些溶液具体地不包括在本申请中的溶液本身中。这些溶液的一些可以用于本发明的方法或用途中。国际专利申请PCT/GB2010/001455中具体公开的溶液具体不包括在本申请的溶液权利要求本身中。上述申请中公开的溶液的一些可以用于本发明的方法或用途。
表1a：表1b和1c中溶液的溶液共同组分
组分 量/g
PEG3350 13.1250
氯化钠 0.3507
氯化钾 0.0466*
碳酸氢钠 0.1785
乙酰磺胺酸K 0.0100
任选的防腐剂 如所示
任选的风味剂 如所示
任选的其他甜味剂 如所示
水 如所示
在表1b和1c中，风味剂“TF”为热带水果，风味剂“OJ”为橙汁。这些可以从Firmenich UK Ltd(Hayes Road,Southall,Middlesex,UB25NN)获得。
Figure BDA0000390172570000311
Figure BDA0000390172570000321
实施例
以下非限制性实施例对本发明进行阐述。
实施例1:本发明的溶液
制备溶液1A至1N。所述溶液包含表2所示的组分，每种溶液均以水补至总体积25ml。
Figure BDA0000390172570000341
Figure BDA0000390172570000351
实施例2:抗微生物防腐剂的效力
将每个样品的5个20g份移至无菌玻璃瓶中，并且分别用0.2mL下述测试物种的培养物接种。所用的测试物种包括表3所示的物种。
表3：
物种
铜绿假单胞菌
大肠杆菌
金黄色葡萄球菌
白念珠菌
巴西曲霉
将接种的样品部分用无菌器具进行混合，并在室温下储存。然后是按照第7.2版欧洲药典5.1.3中列出的激发测试方案。
结果：
在时间（T）T=4周、T=9周和T=12周，测试制剂1A和1B的样品的防腐剂效力，在所有测量时间点均通过了接受标准（7.2欧版洲药典，表5.1.3.3）。具体地，在所有测量时间点测定的酵母和霉菌总CFU计数低于10CFU/ml。
实施例3：含有本发明的溶液的容器
瓶2a：500ml聚对苯二甲酸乙二酯（PET）瓶含有500ml上述实施例1中所述的溶液1A至1N。所述瓶具有可重复盖紧的盖子以及套在所述盖子上并在其上夹紧的瓶帽。该瓶帽适合用于测量25ml的单位治疗物体积。所述瓶与使用说明书一起在纸盒中提供。所述说明书包括量出25ml溶液并且原样作为治疗物剂量的说明。
瓶2b为250ml的聚对苯二甲酸乙二酯（PET）瓶，其中含有250ml上述实施例1中所述的溶液1A至1N。
瓶2c和2d分别与瓶2a和2b相同，但具有适于测量12.5ml单位治疗物体积的瓶帽，以及包括量出12.5ml溶液并且原样作为治疗物剂量的说明的说明书。
袋2e含有25ml上述实施例1中所述的溶液1A至1N。单次使用的容器2f含有25ml上述实施例1中所述的溶液1A至1N。包2g含有25ml上述实施例1中所述的溶液1A至1N。每个袋2e、单次使用的容器2f和包2g均提供使用说明书。所述说明书包括量出12.5ml溶液并且原样作为治疗物剂量的说明。多个袋2e、单次使用的容器2f或包2g在纸盒中提供。

Claims (27)

1.一种无需进一步稀释的通过口服给药用于治疗便秘和/或粪便阻塞的水性溶液，所述水性溶液优选基本上不含硫酸根，其包含（或组成基本上为）如下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 1.0至5.9g/L（例如3.0至5.9g/L）防腐剂；
(f) 任选的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
2.一种治疗哺乳动物受试者例如人中的便秘和/或粪便阻塞的方法，所述方法包括口服给予无需进一步稀释的水性溶液，所述水性溶液优选基本上不含硫酸根，其包含（或组成基本上为）如下组分：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG；
(b) 8.0至20g/L氯化钠；
(c) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(d) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(e) 任选的防腐剂；
(f) 任选的甜味剂；和
(g) 任选的调味剂。
3.权利要求1或2的溶液或方法，其中所述防腐剂的水平对人服用是可接受的并且有效抑制一种或多种（优选全部）以下微生物的生长：铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、白念珠菌（Candida albicans）和巴西曲霉（Aspergillus brasiliensis）。
4.权利要求3的溶液或方法，其中所述防腐剂在pH为7.1至10，优选8至10，更优选9至10，例如pH9.5或约为pH9.5时是有效的。
5.前述权利要求任一项的溶液或方法，其中所述防腐剂以每升溶液3.3至5.7g的浓度存在，例如每升溶液3.5至5.5g，例如3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L或约为3.5g/L、4.0g/L、4.5g/L或5.5g/L。
6.权利要求4或5的溶液或方法，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧乙醇、丙二醇和三乙酸甘油酯，以及它们的两种或更多种的混合物。
7.权利要求6的溶液或方法，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇和苯氧乙醇，以及它们的两种或更多种的混合物。
8.权利要求7的溶液或方法，其中所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和苯甲醇的混合物。
9.前述权利要求任一项的溶液或方法，其中氯化钠的范围为：下限为每升10g、11g、12g或13g，上限独立地为每升18g、17g、16g或15g，例如每升13g至15g，例如每升14.028g。
10.前述权利要求任一项的溶液或方法，其中氯化钾的量为每升1.0g至3.0g，优选的范围为：下限为每升1.2g、1.4g、1.6g、1.7g或1.8g，上限独立地为每升2.7g、2.5g、2.3g、2.1g或2.0g，例如每升1.8g至1.9g。
11.前述权利要求任一项的溶液或方法，其中所述碳酸氢钠的量为每升3.0g至11g，优选的范围为：下限为每升5.0g、6.0g、6.5g或7.0g，上限独立地为每升10g、9.0g、8.0g或7.5g；例如每升6.5g至8.0g。例如，本发明的溶液可以包含每升大约7.1g，例如每升7.140g。
12.前述权利要求任一项的溶液或方法，其包含0.1至1.5g/L选自如下的甜味剂：阿司帕坦、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖和糖精及其结合物。
13.前述权利要求任一项的溶液或方法，其包含1.0至10.0g/L调味剂，例如每升1g至5g，尤其是每升1.2g至4.3g，例如每升1.5g至3.7g，例如每升1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或4.0g。
14.前述权利要求任一项的溶液或方法，其包含PEG（优选PEG3350或PEG4000），所述PEG的范围为：下限为每升400g、450g或500g，上限独立地为每升600g、575g或550g；例如每升500g至550g。
15.一种通过无需进一步稀释的口服给药治疗便秘和/或粪便阻塞的水性溶液，所述水性溶液优选基本上不含硫酸根，其包含（或组成基本上为）：
(a) 350至600g/L平均分子量为2500至4500Da的PEG（例如权利要求14所述的）；和
(b) 每升溶液1.0g至5.9g，例如3.0g至5.9g（即0.30w/v%至0.59w/v%），例如每升溶液3.3至5.7g（即0.33w/v%至0.57w/v%）的防腐剂，其中所述防腐剂（例如权利要求7或8所述的）对人服用是可接受的并且在碱性pH（优选pH为7至10，优选8至10，更优选9至10，如9.5或约为9.5）的所述水性溶液中有效抑制一种或多种（优选全部）以下微生物的生长：
铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉。
16.权利要求15的溶液，还包含或其基本组成还有：
(c) 8.0至20g/L氯化钠；
(d) 1.0至3.0g/L氯化钾；
(e) 3.0至11g/L碳酸氢钠；
(f) 任选的甜味剂，当存在时其浓度为每升0.1g至1.5g，例如每升0.3g至1.2g，例如每升0.5g至1g；
(g) 任选的调味剂，当存在时其浓度为每升1g至10g，例如每升1g至5g，尤其是每升1.2g至4.3g，例如每升1.5至3.7g，例如每升1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或4.0g。
17.一种试剂盒，其包含：
(A)一种水性溶液，优选基本上不含硫酸根，其包含（或组成基本上为）：
(a) 350至600g/L（或其亚范围，例如500至550g/L）平均分子量为2500至4500Da（尤其是3350）的PEG；和
(b) 每升溶液1.0g至5.9g，例如3.0g至5.9g（即0.30w/v%至0.59w/v%），例如每升溶液3.3至5.7g（即0.33w/v%至0.57w/v%）的防腐剂，其中所述防腐剂，例如权利要求6至8所述的那些，为对人服用是可接受的水平并且在中性或优选碱性pH（优选pH为7.1至10，优选8至10（例如8.2至8.6），更优选9至10，如9.5或约9.5）的所述水性溶液中有效抑制一种或多种（优选全部）以下微生物的生长：
铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、白念珠菌和巴西曲霉；和(B)固体形式的组合物，例如胶囊剂或片剂（例如薄膜包衣片剂），其包含：
(c) 氯化钠，其范围为0.1至3.0g，优选0.3g至1.5g，甚至更优选0.3g至1.0g，例如0.3g至0.4g；
(d) 氯化钾，其范围为0.01g至0.1g，优选0.3g至0.6g，更优选0.4g至0.5g；
(e) 碳酸氢钠，其范围为0.1g至0.3g，优选0.15g至0.2g，更优选0.17g至0.18g。
18.权利要求18的试剂盒，其中所述水性溶液和/或固体形式还包含甜味剂。
19.权利要求19的试剂盒，其中所述甜味剂选自阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、糖精、环己基氨基磺酸钠及其结合物。
20.权利要求17至19任一项的试剂盒，其中所述水性溶液和/或固体形式还包含调味剂（例如柠檬-青柠、热带水果或橙）。
21.权利要求20的试剂盒，其中所述调味剂在所述水性溶液中的浓度为每升1g至10g，例如每升1g至5g，尤其是每升1.2g至4.3g，例如每升1.5g至3.7g，例如每升1.5g、2.0g、2.5g、3.2g、3.7g或4.0g。
22.权利要求1至16任一项的水性溶液或方法或权利要求17至21任一项的试剂盒作为药剂的用途。
23.权利要求22的水性溶液或试剂盒用于治疗便秘和/或粪便阻塞的用途。
24.权利要求23的水性溶液或试剂盒用于通过无需进一步稀释的口服给药治疗便秘和/或粪便阻塞的用途。
25.一种治疗人受试者中便秘和/或粪便阻塞的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)给予或服用权利要求1和3至16任一项的水性溶液和；
(b)任选给予或服用第二水性溶液。
26.权利要求25的方法，其中，所述第二水性溶液在给予或服用步骤(a)的水性溶液后给予或服用。
27.权利要求25的方法，其中在给予或服用一部分（例如约一半）步骤(a)的水性溶液后给予或服用步骤(b)的第二水性溶液，之后再给予或服用步骤(a)水性溶液的剩余部分。
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