CN103450158A - 一种2,4,6-三取代嘧啶衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种2,4,6-三取代嘧啶衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2,4,6-三取代嘧啶衍生物及其制备方法与应用。该系列化合物具有通式（I）结构，本发明还涉及含有式（I）结构化合物的药物组合物及其制药用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法与应用，具体涉及一种2,4,6-三取代嘧啶衍生物及其制备方法和作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiency Viruses，HIV）感染所致的世界十大致命性疾病之一，严重地威胁着人类的生命健康。尤其HIV病毒耐药问题、药物不良反应和长期服用药物的费用问题，迫使人们不断研发新的抗HIV药物。逆转录酶（transcriptase inhibitors，RT）在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT的非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors，NNRTIs）具有高效、低毒的优点，成为高效抗逆转录疗法（highly active antiretroviraltherapy，HAART）的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此新型、高效、抗耐药的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研究的重要方向之一。
二芳基嘧啶（diarylpyrimidine，DAPY）类是较为典型的一类HIV-1NNRTIs，表现出极高的抗HIV活性，尤其对耐药突变毒株的抑制作用。其中依曲韦林（Etravirine）和利匹韦林（Rilpivirine）被美国FDA批准上市，达匹韦林(Dapivirine,TMC120)处于临床研究中。但是，该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此改善其口服生物利用度的研究极其重要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种2,4,6-三取代嘧啶衍生物，本发明还提供了上述化合物的制备方法以及作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的应用。
本发明的技术方案如下：
1、2,4,6-三取代嘧啶衍生物
本发明的2,4,6-三取代嘧啶衍生物，具有如下通式I所示的结构：
其中，
R1为CH3、CN、(E)-氰基丙烯基或卤素；
R2为H、CH3、CH2CH3、CH2OH、COCH3或4-氰基苯基；
X为O或NH；
n为0或1；
Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素、NO2、CN、NH2、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CONH2、OCH3、OCH2CH3、SO2NH2、SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
优选的，上述通式I的化合物是下列之一：
2、2,4,6-三取代嘧啶衍生物的制备方法
本发明的2,4,6-三取代嘧啶衍生物的制备方法为如下之一：
合成路线一：
试剂和条件:a：碳酸铯，2,4,6-三取代苯酚，N,N’-二甲基甲酰胺；b：醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，叔丁醇钠，二氧六环；c：碳酸钾，4-氨基-1-Boc哌啶，二甲基亚砜；d：三氟乙酸，二氯甲烷；e：碳酸钾，取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，N,N’-二甲基甲酰胺；f：醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，间溴苯腈，叔丁醇钠，二氧六环；
制备步骤如下：
（1）中间体M-2和M-2’的制备
先称取0.27g均三甲基苯酚和0.96g碳酸铯于15mL N,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，室温下搅拌15分钟后，再加入0.33g2-氨基-4,6-二氯嘧啶，然后反应保持在100℃油浴中反应22小时。减压蒸干DMF，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次20mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-2，为白色固体（乙醇重结晶为白色晶体）；
用1.47g4-羟基-3,5-二甲基苯腈，4.9g碳酸铯和1.6g2-氨基-4,6-二氯嘧啶，同法制备M-2’为白色固体；
（2）中间体M-3和M-3’的制备
先称取5.6mg醋酸钯和29mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.13g中间体M-2，0.11g对溴苯腈和72mg叔丁醇钠的10mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应6小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-3，为白色固体；
用2.75g中间体M-2’，2.2g对溴苯腈，1.44g叔丁醇钠，67.4mg醋酸钯和0.35g4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，同法制备M-3’为白色固体；
（3）中间体M-4和M-4’的制备
称取0.18g中间体M-3，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶和0.28g无水碳酸钾于10mL二甲基亚砜（DMSO）中，然后加热回流11小时，结束后冷却，加入60mL水，用二氯甲烷萃取4次，每次10mL。合并有机相并用20mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-4，为白色固体；
用1.9g中间体M-3’，2g4-氨基-1-Boc哌啶和2.8g无水碳酸钾，同法制备M-4’为白色固体；
（4）中间体M-5和M-5’的制备
称取3.4g中间体M-4溶于20mL二氯甲烷中，加入6.8mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入20mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-5，为白色固体；
用0.8g中间体M-4’和2mL三氟乙酸，同法制备M-5’为白色固体；
（5）目标化合物MD-a1～a4和MD-c1～c4的制备
称取0.5mmol中间体M-5于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.5mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-a1～a4；
用中间体M-5’与上述同法制得MD-c1～c4。
（6）目标化合物MD-a5的制备
先称取6.7mg醋酸钯和35mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.43g中间体M-5，0.22g间溴苯腈和0.14g叔丁醇钠的15mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应10小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物MD-a5，为白色固体。
合成路线二：
试剂和条件:g：Boc酸酐，对二甲氨基吡啶，三乙胺，二氯甲烷；h：碳酸钾，4-氨基-1-Boc哌啶，二甲基亚砜；i：三氟乙酸，二氯甲烷；j：碳酸钾，取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，N,N’-二甲基甲酰胺；
制备步骤如下：
（1’）中间体M-6和M-6’的制备
先称取0.9g中间体M-2和1.5g Boc酸酐，溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入0.12g对二甲氨基吡啶（DMAP）和1mL三乙胺，然后室温搅拌反应16小时，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分离有机相，再用10mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体M-6为单Boc保护和双Boc保护的混合物；
用2.0g中间体M-2’，3.3g Boc酸酐，0.36g对二甲氨基吡啶和2mL三乙胺，同法制备M-6’为白色固体为单Boc保护和双Boc保护的混合物；
（2’）中间体M-7和M-7’的制备
称取0.18g中间体M-6，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶和0.28g碳酸钾于10mL二甲基亚砜（DMSO），加热回流15小时，冷却，加入大量水（60mL），二氯甲烷萃取3次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出白色固体，直接用作下一步反应；上述白色固体溶于10mL二氯甲烷中，加入0.73mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入10mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-7，为白色固体；
用0.19g中间体M-6’，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，0.28g碳酸钾和0.73mL三氟乙酸，同法制备M-7’为白色固体；
（3’）目标化合物MD-b1～b4和MD-d1～d4的制备
称取0.5mmol中间体M-7于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.5mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-b1～b4；
用中间体M-7’与上述同法制得MD-d1～d4。
合成路线三：
甲基氧杂蒽，叔丁醇钠，二氧六环；m：醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，4-氨基-1-Boc哌啶，叔丁醇钠，二氧六环；n：三氟乙酸，二氯甲烷；o：碳酸钾，4-氨基磺酰基氯苄，N,N’-二甲基甲酰胺；
制备步骤如下：
（1＂）中间体M-8的制备
称取0.16g2-氨基-4,6-二氯嘧啶（M-1）和0.14g均三甲基苯胺溶于10mL二氧六环中，加入5滴浓盐酸（36%w/v），溶液变浑浊，然后加热回流20小时，减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-8，为白色固体（乙酸乙酯重结晶为白色晶体）；
（2＂）中间体M-9的制备
先称取17mg醋酸钯和87mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.65g中间体M-8，0.54g对溴苯腈和0.36g叔丁醇钠的15mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应10小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次20mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-9，为白色固体（乙醇重结晶为白色晶体）；
（3＂）中间体M-10的制备
先称取3.4mg醋酸钯和17.4mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.18g中间体M-9，0.12g4-氨基-1-Boc哌啶和72mg叔丁醇钠的10mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持80℃油浴中反应12小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-10，为白色固体；
（4＂）中间体M-11的制备
称取0.43g中间体M-10溶于10mL二氯甲烷中，加入0.76mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入10mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-11，为白色固体；
（5＂）目标化合物MD-e1的制备
称取0.25g中间体M-11于10mL DMF中，搅拌下加入0.17g的无水碳酸钾，然后再加入0.15g4-氨基磺酰基氯苄，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-e1。
3、含有本发明化合物的药物组合物
一种药物组合物，包含本发明所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
4、本发明2,4,6-三取代嘧啶衍生物的应用
我们将DAPY类化合物中的对氰基苯胺用哌啶-4-氨基取代，并且将嘧啶环的取向加以改变，利用构效关系的有效信息进行广泛的结构修饰，产生一类新的2,4,6-三取代嘧啶衍生物。新合成的化合物对HIV病毒表现出很好的抑制作用，对发现广谱高效抗HIV药物具有重要意义。
本发明的2,4,6-三取代嘧啶衍生物，经抗HIV的活性评价，结果显示，该系列化合物能极好的抑制HIV病毒，是一类极具开发前景的非核苷类逆转录酶抑制剂。进一步的研究可以用于制备预防和治疗HIV感染药物。
本发明所述的化合物在制备预防和治疗HIV感染药物中的应用。
实验例：本发明通式I的化合物的抗HIV细胞活性筛选试验
化合物抗HIV活性试验(MTT法)：在96孔细胞培养板上，加入50uL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20uL感染HIV-1（IIIB）或HIV-1(RES056，耐药变异病毒株)的MT-4细胞混悬液（每毫升含100倍CCID50），然后加入不同浓度的待测化合物溶液，每个浓度3个孔，经过在37℃一定时间（5天）的培养后，向每个孔中加入20uL（5mg/ml）MTT溶液，继续培养2小时，然后加入溶解液（DMSO），与酶标仪上，在540nm测定吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P%。同时设空白组，由此计算化合物保护50%的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度（EC50)。
化合物毒性测定：在未感染的MT-4细胞中，与化合物抗HIV活性试验平行操作，用MTT法测定化合物使50%未感染细胞发生细胞病变的浓度，即毒性浓度（CC50）。
选择指数的计算：SI=CC50/EC50
术语说明：NVP，DLV，EFV，AZT中文名分别为奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、齐多夫定。本实验中均用作阳性对照药。
表1化合物的抗HIV-1的活性和毒性
抗HIV细胞活性实验结果表明：本发明的2,4,6-三取代嘧啶衍生物对HIV-1病毒均表现出较高的抑制作用，其中多个化合物的抑制活性高于阳性对照药物奈韦拉平和地拉韦定，而且多个化合物对耐药变异的HIV-1也表现出了抑制作用。对本发明化合物进行深入研究将有望开发出新的抗HIV药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但其不意味着本发明仅限于此，所有目标化合物的编号与合成路线相同。
实施例1：中间体M-5和M-5’的制备
（1）中间体M-2和M-2’的制备
先称取0.27g均三甲基苯酚和0.96g碳酸铯于15mL N,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，室温下搅拌15分钟后，再加入0.33g2-氨基-4,6-二氯嘧啶，然后反应保持在100℃油浴中反应22小时。减压蒸干DMF，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次20mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-2，为白色固体（乙醇重结晶为白色晶体）；收率：71%，熔点212-214℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.10(s,2H,NH2),6.92(s,2H,PhH),6.17(s,1H,PyrH),2.24(s,3H,CH3),2.01(s,6H,2×CH3);ESI-MS:m/z264.2(M+H+)；
用1.47g4-羟基-3,5-二甲基苯腈，4.9g碳酸铯和1.6g2-氨基-4,6-二氯嘧啶，同法制备M-2’为白色固体；收率：66%，熔点202-204℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.68(s,2H,PhH),7.16(brs,2H,NH2),6.38(s,1H,PyrH),2.10(s,6H,2×CH3);ESI-MS:m/z275.3(M+H+).
（2）中间体M-3和M-3’的制备
先称取5.6mg醋酸钯和29mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.13g中间体M-2，0.11g对溴苯腈和72mg叔丁醇钠的10mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应6小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-3，为白色固体；收率：76%，熔点205-207℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:10.49(s,1H,NH),7.53(d,2H,J=7.72Hz,PhH),7.48(d,2H,J=8.44Hz,PhH),7.02(s,2H,PhH),6.75(s,1H,PyrH),2.33(s,3H,CH3),2.03(s,6H,2×CH3);ESI-MS:m/z365.4(M+H+)；
用2.75g中间体M-2’，2.2g对溴苯腈，1.44g叔丁醇钠，67.4mg醋酸钯和0.35g4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos），同法制备M-3’为白色固体；收率：72%，熔点278-280℃;1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:10.53(s,1H),7.79(s,2H,PhH),7.52(d,2H,J=8.48Hz,PhH),7.46(s,2H,PhH),6.91(s,1H,PyrH),2.13(s,6H,2×CH3);ESI-MS:m/z376.4(M+H+),393.3(M+NH4 +),398.3(M+Na+).
（3）中间体M-4和M-4’的制备
称取0.18g中间体M-3，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶和0.28g无水碳酸钾于10mL二甲基亚砜（DMSO）中，然后加热回流11小时，结束后冷却，加入60mL水，用二氯甲烷萃取4次，每次10mL。合并有机相并用20mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-4，为白色固体；收率：64%，熔点143-145℃;1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.57(brs,1H),7.80(d,2H,J=8.80Hz,PhH),7.55(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.18(s,1H),6.96(s,2H,PhH),5.24(brs,1H),3.89(d,2H,J=12.92Hz),2.92(brs,2H),2.28(s,3H,CH3),2.04(s,6H,2×CH3),1.89(d,2H,J=12.92Hz),1.41(s,9H,Boc),1.25-1.33(m,2H);ESI-MS:m/z529.4(M+H+)；
用1.9g中间体M-3’，2g4-氨基-1-Boc哌啶和2.8g无水碳酸钾，同法制备M-4’为白色固体；收率：60%，熔点226-228℃;1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.58(brs,1H),7.71(s,2H,PhH),7.69(d,2H,J=8.68Hz,PhH),7.52(d,2H,J=8.44Hz,PhH),7.31(brs,1H),5.44(brs,1H),4.00(brs,1H),3.91(d,2H,J=12.68Hz),2.92(brs,2H),2.12(s,6H,2×CH3),1.89(d,2H,J=10.52Hz),1.41(s,9H,Boc),1.29-1.31(m,2H);ESI-MS:m/z540.5(M+H+),557.4(M+NH4 +),562.4(M+Na+).
（4）中间体M-5和M-5’的制备
称取3.4g中间体M-4溶于20mL二氯甲烷中，加入6.8mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入20mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-5，为白色固体；收率：87%，熔点188-190℃;1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.63(brs,1H),8.67(brs,1H),8.50(brs,1H),7.81(d,2H,J=8.76Hz,PhH),7.58(d,2H,J=8.04Hz,PhH),7.36(d,1H,J=6.20Hz),6.96(s,2H,PhH),5.25(brs,1H),4.02(brs,1H),3.30-3.38(m,1H),3.04(d,2H,J=8.84Hz),2.27(s,3H,CH3),2.07(d,2H,J=11.16Hz),2.04(s,6H,2×CH3),1.61(d,2H,J=11.12Hz);ESI-MS:m/z429.5(M+H+),215.4((M+2H+)/2)；
用0.8g中间体M-4’和2mL三氟乙酸，同法制备M-5’为白色固体；收率：84%，熔点281-283℃;1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.54(brs,1H),7.71(s,4H,PhH),7.50(d,2H,J=8.00Hz,PhH),7.27(brs,1H),5.45(brs,1H),3.89(brs,1H),3.31(brs,2H),2.96(d,2H,J=11.44Hz),2.13(s,6H,2×CH3),1.85(d,2H,J=10.08Hz),1.29(d,2H,J=7.84Hz);ESI-MS:m/z440.5(M+H+).
实施例2：化合物MD-a1的制备
称取0.5mmol即0.21g中间体M-5于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.5mmol即0.08g4-氨基甲酰基氯苄，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-a1，白色固体，收率64%，熔点248-250℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.55(brs,1H),7.92(s,1H),7.79-7.85(m,4H,PhH),7.53(d,2H,J=8.20Hz,PhH),7.38(d,2H,J=8.08Hz,PhH),7.30(s,1H),7.17(brs,1H),6.95(s,2H,PhH),5.23(brs,1H),3.82(brs,1H),3.53(s,2H,CH2),2.78(d,2H,J=11.12Hz),2.27(s,3H,CH3),2.08(m,2H),2.04(s,6H,2×CH3),1.87(d,2H,J=10.16Hz),1.43(d,2H,J=9.76Hz);ESI-MS:m/z562.4(M+H+),584.4(M+Na+).
实施例3：化合物MD-a2的制备
操作同实施例2，所不同的是使用0.10g4-氨基磺酰基氯苄。白色固体，收率67%，熔点170-172℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.54(brs,1H),7.78-7.81(m,4H,PhH),7.51-7.54(m,4H,PhH),7.30(s,2H),7.16(brs,1H),6.95(s,2H,PhH),5.24(brs,1H),3.84(brs,1H),3.56(s,2H,CH2),2.78(d,2H,J=11.16Hz),2.27(s,3H,CH3),2.11(t,2H,J=10.68Hz),2.04(s,6H,2×CH3),1.88(d,2H,J=9.76Hz),1.44(d,2H,J=9.28Hz);ESI-MS:m/z598.5(M+H+),300.1((M+2H+)/2).
实施例4：化合物MD-a3的制备
操作同实施例2，所不同的是使用0.10g4-甲磺酰基氯苄。白色固体，收率61%，熔点164-166℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.54(brs,1H),7.89(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.81(d,2H,J=8.76Hz,PhH),7.59(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.53(d,2H,J=8.48Hz,PhH),7.17(brs,1H),6.95(s,2H,PhH),5.24(brs,1H),3.83(brs,1H),3.60(s,2H,CH2),3.20(s,3H,CH3),2.79(d,2H,J=11.48Hz),2.27(s,3H,CH3),2.13(t,2H,J=10.56Hz),2.04(s,6H,2×CH3),1.89(d,2H,J=9.92Hz),1.46(m,2H);ESI-MS:m/z597.5(M+H+),619.6(M+Na+).
实施例5：化合物MD-a4的制备
操作同实施例2，所不同的是使用0.08g4-氯甲基吡啶盐酸盐。白色固体，收率54%，熔点194-196℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.54(brs,1H),8.51(d,2H,J=5.72Hz,PyH),7.81(d,2H,J=8.76Hz,PhH),7.53(d,2H,J=8.56Hz,PhH),7.32(d,2H,J=5.84Hz,PyH),7.17(brs,1H),6.95(s,2H,PhH),5.25(brs,1H),3.82(brs,1H),3.53(s,2H,CH2),2.78(d,2H,J=11.60Hz),2.27(s,3H,CH3),2.10-2.16(m,2H),2.04(s,6H,2×CH3);ESI-MS:m/z520.6(M+H+),260.8((M+2H+)/2).
实施例6：化合物MD-c1的制备
称取0.5mmol即0.22g中间体M-5’于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.5mmol即0.08g4-氨基甲酰基氯苄，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-c1，白色固体，收率62%，熔点266-268℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.53(brs,1H),7.91(s,1H),7.84(d,2H,J=8.08Hz,PhH),7.70(s,2H,PhH),7.69(d,2H,J=8.32Hz,PhH),7.50(d,2H,J=8.60Hz,PhH),7.38(d,2H,J=8.04Hz,PhH),7.29(s,1H),5.44(d,1H,J=5.68Hz),3.85(brs,1H),3.55(s,2H,CH2),3.31(s,1H),2.80(d,2H,J=10.64Hz),2.12(s,8H),1.88(m,2H),1.47(d,2H,J=8.52Hz);ESI-MS:m/z573.4(M+H+),595.5(M+Na+).
实施例7：化合物MD-c2的制备
操作同实施例6，所不同的是使用0.10g4-氨基磺酰基氯苄。白色固体，收率65%，熔点277-279℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.55(brs,1H),7.80(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.71(s,2H,PhH),7.69(d,2H,J=8.08Hz,PhH),7.51(d,4H,J=8.28Hz,PhH),7.32(s,3H),5.44(brs,1H),3.85(brs,1H),3.57(s,2H,CH2),2.79(d,2H,J=11.28Hz),2.12(s,8H),1.90(d,2H,10.00Hz),1.45-1.48(m,2H);ESI-MS:m/z609.3(M+H+),631.4(M+Na+).
实施例8：化合物MD-c3的制备
操作同实施例6，所不同的是使用0.10g4-甲磺酰基氯苄。白色固体，收率62%，熔点263-265℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.55(brs,1H),7.90(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.71(s,2H,PhH),7.69(d,2H,J=8.60Hz,PhH),7.59(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.51(d,2H,J=8.64Hz,PhH),7.30(brs,1H),5.44(brs,1H),3.86(brs,1H),3.61(s,2H,CH2),3.21(s,3H,CH3),2.80(d,2H,J=11.40Hz),2.12(s,8H),1.90(d,2H,J=11.40Hz),1.46-1.49(m,2H);ESI-MS:m/z608.3(M+H+),630.4(M+Na+).
实施例9：化合物MD-c4的制备
操作同实施例6，所不同的是使用0.08g4-氯甲基吡啶盐酸盐。白色固体，收率57%，熔点232-234℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.55(brs,1H),8.52(d,2H,J=5.48Hz,PyH),7.71(s,2H,PhH),7.69(d,2H,J=8.60Hz,PhH),7.50(d,2H,J=8.68Hz,PhH),7.33(d,3H,J=5.80Hz),5.45(brs,1H),3.86(brs,1H),3.54(s,2H,CH2),2.79(d,2H,J=11.56Hz),2.12(s,8H),1.91(d,2H,J=10.52Hz),1.48(d,2H,J=10.32Hz);ESI-MS:m/z531.3(M+H+).
实施例10：化合物MD-a5的制备
先称取6.7mg醋酸钯和35mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.43g中间体M-5，0.22g间溴苯腈和0.14g叔丁醇钠的15mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应10小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物MD-a5，为白色固体；收率67%，熔点150-152℃；ESI-MS:m/z530.3(M+H+),552.5(M+Na+).
实施例11：中间体M-7和M-7’的制备
（1’）中间体M-6和M-6’的制备
先称取0.9g中间体M-2和1.5g Boc酸酐，溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入0.12g对二甲氨基吡啶（DMAP）和1mL三乙胺，然后室温搅拌反应16小时，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分离有机相，再用10mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体M-6为单Boc保护和双Boc保护的混合物，收率94%，ESI-MS:m/z364.4(M1+H+),464.5(M2+H+),486.6(M2+Na+)；
用2.0g中间体M-2’，3.3g Boc酸酐，0.36g对二甲氨基吡啶和2mL三乙胺，同法制备M-6’为白色固体为单Boc保护和双Boc保护的混合物，收率90%，ESI-MS:m/z375.4(M1+H+),475.3(M2+H+),497.5(M2+Na+)；
（2’）中间体M-7和M-7’的制备
称取0.18g中间体M-6，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶和0.28g碳酸钾于10mL二甲基亚砜（DMSO），加热回流15小时，冷却，加入大量水（60mL），二氯甲烷萃取3次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出白色固体，直接用作下一步反应；上述白色固体溶于10mL二氯甲烷中，加入0.73mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入10mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-7，为白色固体；两步收率57%，熔点216-218℃，ESI-MS:m/z328.6(M+H+)；
用0.19g中间体M-6’，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，0.28g碳酸钾和0.73mL三氟乙酸，同法制备M-7’为白色固体；两步收率48%，熔点246-248℃，ESI-MS:m/z339.3(M+H+)；
实施例12：化合物MD-b1的制备
称取0.5mmol即0.16g中间体M-7于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.5mmol即0.08g4-氨基甲酰基氯苄，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-b1，白色固体，收率53%，熔点208-210℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.82(d,2H,J=8.20Hz,PhH),7.35(d,2H,J=8.16Hz,PhH),6.88(s,2H,PhH),6.59(d,1H,J=6.48Hz),5.90(s,2H),4.88(brs,1H),3.72(brs,1H),3.50(s,2H,CH2),3.31(brs,1H),2.73(d,2H,J=10.84Hz),2.22(s,3H,CH3),2.04(m,2H),2.01(s,6H,2×CH3),1.78(d,2H,J=10.36Hz),1.33-1.41(m,2H);ESI-MS:m/z461.5(M+H+).
实施例13：化合物MD-b2的制备
操作同实施例12，所不同的是使用0.10g4-氨基磺酰基氯苄。白色固体，收率55%，熔点148-150℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.77(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.47(d,2H,J=8.24Hz,PhH),7.30(d,2H,J=6.44Hz),6.88(s,2H,PhH),6.60(d,1H,J=6.28Hz),5.91(s,2H),4.88(brs,1H),3.73(brs,1H),3.51(s,2H,CH2),2.72(d,2H,J=11.24Hz),2.22(s,3H,CH3),2.04(m,2H),2.01(s,6H,2×CH3),1.78(d,2H,J=10.00Hz),1.33-1.40(m,2H);ESI-MS:m/z497.5(M+H+).
实施例14：化合物MD-b3的制备
操作同实施例12，所不同的是使用0.10g4-甲磺酰基氯苄。白色固体，收率59%，熔点194-196℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.87(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.56(d,2H,J=8.24Hz,PhH),6.88(s,2H,PhH),6.60(d,1H,J=6.84Hz),5.90(s,2H),4.89(brs,1H),3.73(brs,1H),3.56(s,2H,CH2),3.19(s,3H,CH3),2.73(d,2H,J=11.32Hz),2.22(s,3H,CH3),2.06(d,2H,J=11.00Hz),2.01(s,6H,2×CH3),1.78(d,2H,J=10.16Hz),1.34-1.42(m,2H);ESI-MS:m/z496.4(M+H+).
实施例15：化合物MD-b4的制备
操作同实施例12，所不同的是使用0.08g4-氯甲基吡啶盐酸盐。白色固体，收率50%，熔点180-182℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:8.50(d,2H,J=5.80Hz,PyH),7.30(d,2H,J=5.76Hz,PyH),6.88(s,2H,PhH),6.60(d,1H,J=7.16Hz),5.90(s,2H),4.89(brs,1H),3.72(brs,1H),3.48(s,2H,CH2),2.72(d,2H,J=11.56Hz),2.22(s,3H,CH3),2.04(m,2H),2.01(s,6H,2×CH3),1.79(d,2H,J=10.20Hz),1.39(d,2H,J=9.76Hz);ESI-MS:m/z419.4(M+H+).
实施例16：化合物MD-d1的制备
称取0.5mmol即0.17g中间体M-7’于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol即0.14g的碳酸钾，然后再加入0.5mmol即0.08g4-氨基甲酰基氯苄，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-d1，白色固体，收率61%，熔点206-208℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.83(d,2H,J=8.16Hz,PhH),7.61(s,2H,PhH),7.36(d,2H,J=8.12Hz,PhH),6.70(d,1H,J=4.32Hz),5.96(s,2H),5.09(brs,1H),3.74(brs,1H),3.51(s,2H,CH2),3.31(s,2H),2.75(d,2H,J=11.28Hz),2.09(s,6H,2×CH3),2.05(d,2H,J=10.36Hz),1.80(d,2H,J=10.28Hz),1.42(m,2H);ESI-MS:m/z472.4(M+H+),494.4(M+Na+).
实施例17：化合物MD-d2的制备
操作同实施例16，所不同的是使用0.10g4-氨基磺酰基氯苄。白色固体，收率57%，熔点146-148℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.78(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.61(s,2H,PhH),7.48(d,2H,J=8.20Hz,PhH),7.29(s,2H),6.70(d,1H,J=4.32Hz),5.97(s,2H),5.09(brs,1H),3.73(brs,1H),3.53(s,2H,CH2),2.74(d,2H,J=11.44Hz),2.09(s,6H,2×CH3),2.07(d,2H,J=11.20Hz),1.80(d,2H,J=10.20Hz),1.40(d,2H,J=10.24Hz);ESI-MS:m/z508.4(M+H+),530.2(M+Na+).
实施例18：化合物MD-d3的制备
操作同实施例16，所不同的是使用0.10g4-甲磺酰基氯苄。白色固体，收率54%，熔点134-136℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:7.88(d,2H,J=8.28Hz,PhH),7.61(s,2H,PhH),7.57(d,2H,J=8.24Hz,PhH),6.71(d,1H,J=5.68Hz),5.97(s,2H),5.10(brs,1H),3.76(brs,1H),3.57(s,2H,CH2),3.20(s,3H,CH3),2.75(d,2H,J=11.32Hz),2.10(s,6H,2×CH3),2.04(m,2H),1.81(d,2H,J=11.24Hz),1.41(d,2H,J=10.64Hz);ESI-MS:m/z507.4(M+H+),529.4(M+Na+).实施例19：化合物MD-d4的制备
操作同实施例16，所不同的是使用0.08g4-氯甲基吡啶盐酸盐。白色固体，收率49%，熔点233-235℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:8.50(d,2H,J=5.84Hz,PyH),7.62(s,2H,PhH),7.31(d,2H,J=5.76Hz,PyH),6.72(d,1H,J=5.24Hz),5.99(s,2H),5.10(brs,1H),3.75(brs,1H),3.49(s,2H,CH2),2.74(d,2H,J=11.48Hz),2.10(s,6H,2×CH3),2.04(d,2H,J=10.64Hz),1.81(d,2H,J=10.20Hz),1.42(d,2H,J=10.56Hz);ESI-MS:m/z430.6(M+H+).
实施例20：中间体M-11的制备
（1＂）中间体M-8的制备
称取0.16g2-氨基-4,6-二氯嘧啶（M-1）和0.14g均三甲基苯胺溶于10mL二氧六环中，加入5滴浓盐酸（36%w/v），溶液变浑浊，然后加热回流20小时，减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-8，为白色固体（乙酸乙酯重结晶为白色晶体）；收率：53%，熔点248-250℃;ESI-MS:m/z263.3(M+H+).
（2＂）中间体M-9的制备
先称取17mg醋酸钯和87mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.65g中间体M-8，0.54g对溴苯腈和0.36g叔丁醇钠的15mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应10小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次20mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-9，为白色固体（乙醇重结晶为白色晶体）；收率：71%，熔点244-246℃;ESI-MS:m/z364.3(M+H+).
（3＂）中间体M-10的制备
先称取3.4mg醋酸钯和17.4mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟。然后将该溶液加入至含有0.18g中间体M-9，0.12g4-氨基-1-Boc哌啶和72mg叔丁醇钠的10mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持80℃油浴中反应12小时。减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-10，为白色固体；收率：41%，熔点133-135℃;ESI-MS:m/z528.4(M+H+).
（4＂）中间体M-11的制备
称取0.43g中间体M-10溶于10mL二氯甲烷中，加入0.76mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入10mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-11，为白色固体；收率：91%，熔点204-206℃;ESI-MS:m/z428.3(M+H+),214.9((M+2H+)/2).
实施例21：化合物MD-e1的制备
称取0.25g中间体M-11于10mL DMF中，搅拌下加入0.17g的无水碳酸钾，然后再加入0.15g4-氨基磺酰基氯苄，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-e1白色固体，收率66%，熔点186-188℃；1H-NMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ:9.11(brs,1H),7.78(d,2H,J=8.24Hz,PhH),7.49(d,2H,J=8.20Hz,PhH),7.30(s,2H),6.93(s,2H,PhH),6.53(brs,1H),3.71(brs,1H),3.54(s,2H,CH2),2.76(d,2H,J=10.20Hz),2.25(s,3H,CH3),2.11(s,6H,2×CH3),2.04-2.07(m,2H),1.83(d,2H,J=10.00Hz),1.35-1.41(m,2H);ESI-MS:m/z597.5(M+H+),619.6(M+Na+).
Claims (7)
1.一种2,4,6-三取代嘧啶衍生物，具有如下通式I所示的结构：
其中，
R1为，CH3、CN、(E)-氰基丙烯基或卤素；
R2为H、CH3、CH2CH3、CH2OH、COCH3或4-氰基苯基；
X为O或NH；
n为0或1；
Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素、NO2、CN、NH2、NHCH3、OH、COOH、CH2OH、CONH2、OCH3、OCH2CH3、SO2NH2、SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
2.如权利要求1的化合物，其特征在于是下述结构的化合物之一：
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
试剂和条件:a：碳酸铯，2,4,6-三取代苯酚，N,N’-二甲基甲酰胺；b：醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，叔丁醇钠，二氧六环；c：碳酸钾，4-氨基-1-Boc哌啶，二甲基亚砜；d：三氟乙酸，二氯甲烷；e：碳酸钾，取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，N,N’-二甲基甲酰胺；f：醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，间溴苯腈，叔丁醇钠，二氧六环；
制备步骤如下：
（1）中间体M-2和M-2’的制备
先称取0.27g均三甲基苯酚和0.96g碳酸铯于15mL N,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，室温下搅拌15分钟后，再加入0.33g2-氨基-4,6-二氯嘧啶，然后反应保持在100℃油浴中反应22小时；减压蒸干DMF，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次20mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-2，为白色固体（乙醇重结晶为白色晶体）；
用1.47g4-羟基-3,5-二甲基苯腈，4.9g碳酸铯和1.6g2-氨基-4,6-二氯嘧啶，同法制备M-2’为白色固体；
（2）中间体M-3和M-3’的制备
先称取5.6mg醋酸钯和29mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟；然后将该溶液加入至含有0.13g中间体M-2，0.11g对溴苯腈和72mg叔丁醇钠的10mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应6小时；减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-3，为白色固体；
用2.75g中间体M-2’，2.2g对溴苯腈，1.44g叔丁醇钠，67.4mg醋酸钯和0.35g4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，同法制备M-3’为白色固体；
（3）中间体M-4和M-4’的制备
称取0.18g中间体M-3，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶和0.28g无水碳酸钾于10mL二甲基亚砜（DMSO）中，然后加热回流11小时，结束后冷却，加入60mL水，用二氯甲烷萃取4次，每次10mL；合并有机相并用20mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-4，为白色固体；
用1.9g中间体M-3’，2g4-氨基-1-Boc哌啶和2.8g无水碳酸钾，同法制备M-4’为白色固体；
（4）中间体M-5和M-5’的制备
称取3.4g中间体M-4溶于20mL二氯甲烷中，加入6.8mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入20mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-5，为白色固体；
用0.8g中间体M-4’和2mL三氟乙酸，同法制备M-5’为白色固体；
（5）目标化合物MD-a1～a4和MD-c1～c4的制备
称取0.5mmol中间体M-5于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.5mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-a1～a4；
用中间体M-5’与上述同法制得MD-c1～c4；
（6）目标化合物MD-a5的制备
先称取6.7mg醋酸钯和35mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟；然后将该溶液加入至含有0.43g中间体M-5，0.22g间溴苯腈和0.14g叔丁醇钠的15mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应10小时；减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入10mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物MD-a5，为白色固体。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
试剂和条件:g：Boc酸酐，对二甲氨基吡啶，三乙胺，二氯甲烷；h：碳酸钾，4-氨基-1-Boc哌啶，二甲基亚砜；i：三氟乙酸，二氯甲烷；j：碳酸钾，取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，N,N’-二甲基甲酰胺；
制备步骤如下：
（1’）中间体M-6和M-6’的制备
先称取0.9g中间体M-2和1.5g Boc酸酐，溶解于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入0.12g对二甲氨基吡啶（DMAP）和1mL三乙胺，然后室温搅拌反应16小时，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分离有机相，再用10mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得白色固体M-6为单Boc保护和双Boc保护的混合物；
用2.0g中间体M-2’，3.3g Boc酸酐，0.36g对二甲氨基吡啶和2mL三乙胺，同法制备M-6’为白色固体为单Boc保护和双Boc保护的混合物；
（2’）中间体M-7和M-7’的制备
称取0.18g中间体M-6，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶和0.28g碳酸钾于10mL二甲基亚砜（DMSO），加热回流15小时，冷却，加入大量水（60mL），二氯甲烷萃取3次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出白色固体，直接用作下一步反应；上述白色固体溶于10mL二氯甲烷中，加入0.73mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入10mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-7，为白色固体；
用0.19g中间体M-6’，0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，0.28g碳酸钾和0.73mL三氟乙酸，同法制备M-7’为白色固体；
（3’）目标化合物MD-b1～b4和MD-d1～d4的制备
称取0.5mmol中间体M-7于10mL DMF中，搅拌下加入1mmol的碳酸钾，然后再加入0.5mmol的取代氯苄或4-氯甲基吡啶盐酸盐，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-b1～b4；
用中间体M-7’与上述同法制得MD-d1～d4。
5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
试剂和条件:k：浓盐酸，均三甲基苯胺，二氧六环；l：醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，叔丁醇钠，二氧六环；m：醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，4-氨基-1-Boc哌啶，叔丁醇钠，二氧六环；n：三氟乙酸，二氯甲烷；o：碳酸钾，4-氨基磺酰基氯苄，N,N’-二甲基甲酰胺；
制备步骤如下：
（1＂）中间体M-8的制备
称取0.16g2-氨基-4,6-二氯嘧啶（M-1）和0.14g均三甲基苯胺溶于10mL二氧六环中，加入5滴浓盐酸（36%w/v），溶液变浑浊，然后加热回流20小时，减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-8，为白色固体（乙酸乙酯重结晶为白色晶体）；
（2＂）中间体M-9的制备
先称取17mg醋酸钯和87mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟；然后将该溶液加入至含有0.65g中间体M-8，0.54g对溴苯腈和0.36g叔丁醇钠的15mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持100℃油浴中反应10小时；减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次20mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-9，为白色固体（乙醇重结晶为白色晶体）；
（3＂）中间体M-10的制备
先称取3.4mg醋酸钯和17.4mg4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽于5mL干燥的二氧六环中，室温下搅拌5分钟；然后将该溶液加入至含有0.18g中间体M-9，0.12g4-氨基-1-Boc哌啶和72mg叔丁醇钠的10mL干燥的二氧六环中，在氮气保护下保持80℃油浴中反应12小时；减压蒸干二氧六环，在所得剩余物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，然后快速柱层析分离出产物M-10，为白色固体；
（4＂）中间体M-11的制备
称取0.43g中间体M-10溶于10mL二氯甲烷中，加入0.76mL三氟乙酸（TFA），室温搅拌12小时，加入10mL水，并用氢氧化钠水溶液（8%w/v）调pH值为7，分取有机相并用20mL饱和食盐水洗1次，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干即得中间体M-11，为白色固体；
（5＂）目标化合物MD-e1的制备
称取0.25g中间体M-11于10mL DMF中，搅拌下加入0.17g的无水碳酸钾，然后再加入0.15g4-氨基磺酰基氯苄，室温搅拌10小时，减压蒸除溶剂，加入20mL水，乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，快速柱层析分离出目标化合物MD-e1。
6.权利要求1或2所述的化合物在制备预防和治疗HIV感染药物中的应用。
7.一种抗HIV药物组合物，包括权利要求1或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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| CN201310433416.8A CN103450158B (zh) | 2013-09-22 | 2013-09-22 | 一种2,4,6-三取代嘧啶衍生物及其制备方法与应用 |
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| CN104876860A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-09-02 | 山东大学 | 一种二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| XUWANG CHEN ET AL.: "Design, synthesis, anti-HIV evaluation and molecular modeling of piperidine-linked amino-triazine derivatives as potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
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