CN103446626B - 医用镁合金表面可降解的生物玻璃/植酸复合涂层及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医用镁合金表面可降解的生物玻璃/植酸复合涂层的制备方法，复合涂层内层是介孔孔径2～5nm的生物玻璃45S5涂层，外层是结构均匀、致密的植酸涂层。复合涂层的厚度在0.6～1.2μm，与镁合金基体的结合性很好，结合强度达到6～15MPa。在SBF溶液中浸泡，样品240h内的平均降解速率约为6.76×10^-7g/(mm²h)。在介孔生物玻璃外制备植酸涂层既能通过植酸与镁合金反应生成植酸镁封住介孔玻璃的孔隙，从而有效调控镁合金的降解周期，又能够提高材料的生物相容性，加快诱导磷灰石的生成。

Description

医用镁合金表面可降解的生物玻璃/植酸复合涂层及制备方法

技术领域

本发明涉及医用镁合金表面生物玻璃/植酸复合涂层的制备方法，属于生物医用材料制备技术领域。

背景技术

传统的医用合金如钛合金、不锈钢等材料，由于其不可降解性，容易造成人体内植入部位的血栓、物理刺激、局部炎症、血管再狭窄，经常需要二次手术避免这些问题的产生，从而给患者带来了身体和经济上的负担。人类对于新型的医用合金材料有迫切的需求，对新一代医用合金的最大要求是期望合金在人体内具有可降解性和生物相容性，从而有效解决传统医用合金在临床应用过程中一直存在的问题。镁合金以其优异的力学相容性、生物学特性、可降解性成为新一代医用合金的代表。然而，镁合金比较活泼，耐腐蚀性极差，降解周期过短，与人体内损伤部位的愈合速度不匹配，从而限制了其在临床上的广泛应用，镁合金材料的表面涂层改性被认为是改善其在体液环境中耐腐蚀性的最有效方法之一。

Hornberger等[Biomedical coatings on magnesium alloys–A review,Acta Biomaterialia.2012,8,2442-2455.]的文章已经证实致密的无机涂层，如羟基磷灰石、钙磷玻璃和硅基玻璃等涂层对镁合金虽有一定的保护作用，但保护时间较短。由于在循环体液中，致密涂层易开裂、剥落，从而失去保护作用，导致镁合金基体的快速降解。目前单一的无机涂层包覆镁合金的降解周期为10～15天，远不能满足人体内骨损伤部位愈合周期3～6个月的要求。具有介孔的涂层因其弹性模量随孔隙率增加而降低，使无机涂层在制备过程中形成的热应力大幅度减小，介孔涂层能与镁合金基体形成良好的界面结合，因此较致密涂层相比，在循环体液中不易开裂和剥落。同时介孔涂层既能诱导磷灰石生成，提高材料的生物活性，又可以引导细胞的黏附和生长。但涂层中的介孔为体液到达镁合金基体提供了途径，不能很好的调控镁合金的降解周期，其降解周期同样达不到3～6个月。为此在介孔涂层的基础上研究可控降解速率的复合涂层是加快可降解镁合金医用产品研发和在临床上应用的关键。

生物玻璃是指能够满足或者达到特定生物、生理功能的特种玻璃。由Hench教授研制出的生物玻璃45S5，以其独特的骨引导性和生物活性已经在临床领域得到了很好的应用。有关于生物玻璃包覆医用合金方面的专利比较常见，例如中国专利CN 1539512A，利用等离子体射流喷涂技术在钛合金表面制备出了一种Ca-Si-P-Mg四元玻璃，该方法制备的涂层厚度为300～600nm，微孔大小为5～10μm，热膨胀系数为9.61×10^-6/℃～10.84×10^-6/℃，植入体内6个月未见有害副作用产生，有很好的生物相容性。然而，这种玻璃涂层的热膨胀系数与镁合金(约为26×10^-6/℃)相差较大，不适合与镁合金配合使用。同样，45S5生物玻璃涂层也存在类似情况，且目前未见有关45S5生物玻璃涂层包覆镁合金的相关专利报道。采用高分子涂层或复合涂层有望解决上述问题。

欧洲专利EP 2403546 A2，叙述了一种可降解聚合物包覆的医用合金材料，这种医用合金至少含有50%的镁，外层的聚合物降解后产生酸性产物。然而，酸性产物一方面可以帮助加速合金的降解，另一方面很有可能导致体内局部酸度过高，从而对人体造成伤害。CN101721266 A，介绍了一种防腐与药物缓释复合涂层的可吸收镁合金支架的制备方法，该复合涂层的外层是由交联明胶/聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)制备的有机涂层，复合涂层在100～150天内降解完毕。但是，PLGA在体内降解的过程中引起体液显酸性，生物相容性不好。CN 101721753 A介绍了一种无机/有机防腐生物相容性复合涂层的可吸收镁合金支架的制备方法，复合涂层的内部是由硅酸镁、氧化镁和二氧化硅组成的多孔无机涂层，外层是聚乳酸涂层。但是整个支架的降解周期接近400天，无法体现镁合金的可降解优势。

植酸是一种天然金属多齿螯合剂，来源广泛，易于获得。植酸的毒性极低，小白鼠(口服)LD₅₀为4924mg/kg，介于乳酸和山梨酸之间。植酸在人体内具有抗氧化功能、抗肿瘤活性、防治心血管疾病、预防肾结石的发生等作用，不会对人体产生毒害作用。根据植酸的结构式，它拥有12个酸性氢离子，可以呈现强酸性。整个溶液的pH不同，植酸分子的离解程度不同，使之具有不同的反应速度。植酸具有极强的金属螯合作用（形成难溶的植酸盐)，其作用的pH范围比乙二胺四乙酸还要广。植酸与镁、铝、钙、锌、铜、铁、钴、镍等离子都能形成稳定的螯合物，从而起到保护合金的作用。植酸的水解产物是肌醇和磷脂，对人体无毒害作用。植酸与镁合金反应，可在镁合金表面形成多分子层的化学转化膜，然而这种转化膜的外层是疏松、不致密的，在模拟体液中容易开裂脱落，单一的植酸转化膜只能在极短的时间内保护镁合金。综上所述，单一的生物玻璃包覆医用镁合金虽然能够提高材料的生物活性，但是，与镁合金基体结合性不好。而生物活性玻璃与聚合物组成的杂化涂层，在SBF溶液中的可降解性稍差。某些聚合物的降解产物会对人体产生一定的副作用，给人体内损伤部位的修复过程造成一定的阻碍。

发明内容

本发明的目的在于制备一种适用于医用镁合金的无机/有机复合涂层。这种复合涂层是利用两步法在镁合金表面制备介孔生物玻璃45S5与植酸的复合涂层。首先通过溶胶-凝胶浸渍法及热处理在镁合金上制备介孔45S5生物玻璃涂层，将制备好的样品置于一定浓度的植酸溶液中，使植酸通过介孔与镁合金基体反应形成植酸镁，封住介孔生物玻璃涂层的孔隙，同时植酸与生物玻璃发生一定的反应，从而在生物玻璃表面制备出致密均匀的外层。被复合涂层包覆的镁合金在人体的植入部位既可以有效保护镁合金基体，调控其降解周期，又可以引导磷灰石的生成，改善镁合金的生物活性。通过调节植酸反应液的浓度、pH、反应温度和时间，可以调控复合涂层的表面形貌和厚度，进而控制涂层的降解周期，使其与体内损伤部位的愈合速度相匹配。本发明的制备过程中，介孔玻璃涂层的热处理温度为400℃，远低于镁合金基体的熔点（约650℃），不会对镁合金基体的结构和性能产生明显影响。

本发明的技术方案如下：

医用镁合金表面可降解的生物玻璃/植酸复合涂层，复合涂层内层是介孔孔径2～5nm的生物玻璃45S5涂层，外层是植酸涂层；复合涂层的厚度在0.6～1.2μm。

本发明的医用镁合金表面可降解的生物玻璃/植酸复合涂层的制备方法，步骤如下：

1）选择生物玻璃45S5体系，SiO₂-CaO-Na₂O-P₂O₅的质量分数比为：45：24.5：24.5：6，所选用的介孔模板剂为F127；

2）介孔生物玻璃溶胶的配制：用F127和无水乙醇制备澄清的模板剂；再将硝酸钠和硝酸钙溶于去离子水中配成无机盐溶液；然后，将模板剂和无机盐溶液倒入正硅酸乙酯、稀硝酸、磷酸三乙酯的混合溶液中水解，静置12h～48h，备用；

3）将预先处理好的镁合金样品放入步骤2）制备好的溶胶中，浸渍提拉制膜，自然干燥后，热处理至400℃，制得介孔孔径为2～5nm的45S5玻璃涂层包覆的镁合金；

4）将包覆介孔生物玻璃的镁合金放入植酸溶液中水浴，制备生物玻璃/植酸复合涂层；植酸溶液的质量分数为0.5%～5%，溶液的pH为2～12，水浴温度为15℃～85℃，反应时间在10min～150min；反应完成后将样品取出，自然干燥。

步骤2）所述的澄清的模板剂的浓度为0.01mol/L。

步骤2）所述无机盐溶液浓度为0.08mol/L。

步骤2）所述正硅酸乙酯、稀硝酸、磷酸三乙酯溶液的体积比为30：20：3；

所述步骤3）镁合金样品预先处理方法是：将镁合金基体加工成10mm×10mm×2mm的块体，用800^#～2000^#的SiC砂纸打磨，再用去离子水清洗，打磨后的试样用乙醇超声清洗约2～5min，重复2～4次；样品取出后立即干燥。

所述步骤3）浸渍提拉制膜1～4次。

本发明的创新点是用两步法制备了一种新颖的生物玻璃/植酸复合涂层，这种复合涂层对于医用合金有广泛的适应性。第一步，利用溶胶-凝胶法，在医用镁合金表面浸渍提拉获得，后经热处理制备的生物玻璃涂层包覆的镁合金材料具有介孔材料的优势。第二步，利用水浴的方法在介孔生物玻璃包覆的镁合金外包覆一层植酸涂层，植酸能够透过介孔与镁合金基体反应形成难溶的植酸盐封住孔隙，植酸与玻璃在界面间有一定的反应，使二者很好的结合，在镁合金上形成了致密、均匀的复合涂层。

本发明制备的生物玻璃/植酸复合涂层厚度在0.6～1.2μm，240h内的失重情况在10%～20%之间。内层介孔生物玻璃涂层的孔径为2～5nm，复合涂层完整致密、结构均匀，具有良好的生物活性。整个复合涂层与镁合金基体结合性好，结合强度达到6～15MPa。在浸泡实验中，涂层有效阻止模拟体液到达镁合金基体，通过涂层的降解既可以调控材料的降解周期，又能诱导磷灰石的生成，体现介孔材料有利于细胞黏附生长的作用。

附图说明

图1为本发明实例1制得的生物玻璃/植酸复合涂层包覆医用镁合金的截面扫描电镜图。

图2为本发明实例2制得的生物玻璃/植酸复合涂层包覆医用镁合金的表面扫描电镜图。

具体实施方式

本发明的医用镁合金表面可降解的生物玻璃/植酸复合涂层，复合涂层内层是介孔孔径2～5nm的生物玻璃45S5涂层，外层是结构均匀、致密的植酸涂层。复合涂层的厚度在0.6～1.2μm，与镁合金基体的结合性很好，结合强度达到6～15MPa。在SBF溶液中浸泡，样品240h内的平均降解速率约为6.76×10^-7g/(mm²h)。复合涂层包覆的镁合金有良好的可降解性和生物相容性。

本发明在镁合金表面制备生物玻璃/植酸复合涂层的方法，其特征是步骤如下：

1）选择生物玻璃45S5体系，SiO₂-CaO-Na₂O-P₂O₅的质量百分比为：45：24.5：24.5：6，选用一定的介孔模板剂如F127。

2）介孔生物玻璃溶胶的配制：将F127溶于无水乙醇中，制备0.01mol/L澄清的模板剂溶液；再将硝酸钠和硝酸钙溶于去离子水中配成0.08mol/L澄清的无机盐溶液。最后，将模板剂和无机盐溶液倒入按照体积比30：20：3混合的正硅酸乙酯、稀硝酸、磷酸三乙酯溶液中共水解1h～3h，静置12h～48h备用。

3）将镁合金基体加工成10mm×10mm×2mm的块体，用800^#～2000^#的SiC砂纸打磨，再用去离子水清洗，打磨后的试样用乙醇超声清洗约2～5min，重复2～4次。样品取出后立即干燥，待用。

4）将预先处理好的镁合金样品放入步骤2）制备好的溶胶中，浸渍提拉制膜1～4次，自然干燥后，热处理至400℃，制得介孔孔径为2～5nm的45S5玻璃涂层包覆的镁合金。

5）将包覆介孔生物玻璃的镁合金放入植酸溶液中水浴，制备生物玻璃/植酸复合涂层。植酸溶液的质量分数为0.5%～5%，溶液的pH为2～12，水浴温度为15℃～85℃，反应时间在10min～150min。反应完成后将样品取出，自然干燥。

用浸泡实验表征材料的性能，所使用的是SBF溶液。

本发明中提到的浸泡实验所使用的SBF溶液的配方：6.5g氯化钠、2.3g碳酸氢钠、0.37g氯化钾、0.36g磷酸氢二钠、0.31g氯化镁、0.28g氯化钙、0.07g硫酸钠和36ml(1M)稀盐酸、6.06g三羟甲基氨基甲烷，将SBF溶液的pH调至7.4。

实施例1

选用生物玻璃45S5体系，其中SiO₂-CaO-Na₂O-P₂O₅的质量分数比为：45：24.5：24.5：6，所选用的介孔模板剂为F127。

步骤一：介孔生物玻璃涂层的制备

先将0.87g F127溶于72ml无水乙醇中，搅拌澄清，作为模板剂待用。再用1.38g硝酸钠和2.12g硝酸钙溶于40ml去离子水中配成无机盐溶液，待用。选取正硅酸乙酯、0.1M稀硝酸、磷酸三乙酯为原料，按照体积比30：20：3混合，搅拌30min后，依次加入模板剂和无机盐溶液，再水解2h后结束。配制完毕的溶胶静置18h后方可使用。将镁合金基体加工成10mm×10mm×2mm的块体，用800^#～2000^#的SiC砂纸打磨，再用去离子水清洗，打磨后的试样用乙醇超声清洗约2～5min，重复2～4次。样品取出后立即干燥，待用。将镁合金预处理后放入之前配制的溶胶中，浸渍提拉1次，自然干燥后，热处理至400℃，保温3h，随炉冷却，待用。

步骤二：复合涂层的制备

选用纯度大于70%的植酸原溶液，加入去离子水，将植酸溶液浓度调至1.0%，加入三乙胺溶液调节溶液的pH至12，将配制好的植酸溶液充分搅拌20min，静置一段时间，待用。将已经包覆介孔生物玻璃涂层的镁合金放入植酸溶液中，在65℃恒温水浴锅中，反应20min后取出，取出后的样品自然条件下干燥。

由显微图1可以看出，复合涂层的厚度在0.6～1.2μm，复合涂层与镁合金基体之间结合性很好，结合强度达到6～15MPa，涂层结构均匀、致密，无明显缺陷。在SBF中浸泡，复合涂层可以有效阻止模拟体液与基体接触，240h内SBF溶液的pH值由7.4变化到10.18。

实施例2

仍然选用生物玻璃45S5体系，选用的介孔模板剂为F127。

步骤一：介孔生物玻璃涂层的制备

先将0.87g F127溶于72ml无水乙醇中，搅拌澄清，作为模板剂待用。再用1.38g硝酸钠和2.12g硝酸钙溶于40ml去离子水中配成无机盐溶液，待用。选取正硅酸乙酯、0.1M稀硝酸、磷酸三乙酯为原料，按照体积比30：20：3混合，搅拌45min后，依次加入模板剂和无机盐溶液，再水解1h后结束。配制完毕的溶胶静置24h后方可使用。将镁合金基体加工成10mm×10mm×2mm的块体，用800^#～2000^#的SiC砂纸打磨，再用去离子水清洗，打磨后的试样用乙醇超声清洗约2～5min，重复2～4次。样品取出后立即干燥，待用。将镁合金预处理后放入之前配制的溶胶中，浸渍提拉2次，自然干燥后，热处理至400℃，保温3h，随炉冷却，待用。

步骤二：复合涂层的制备

选用纯度大于70%的植酸原溶液，加入去离子水，将植酸溶液浓度调至1.5%，加入三乙胺溶液，将植酸溶液的pH调至4，将配制好的植酸溶液充分搅拌10min，静置一段时间，待用。将已经包覆介孔生物玻璃涂层的镁合金放入植酸溶液中，在45℃恒温水浴锅中，反应40min后取出，取出后的样品自然条件下干燥。

由显微图2可以看出，复合涂层的表面结构均匀、完整致密，能够很好的包覆镁合金表面。在SBF溶液中浸泡240h，样品平均降解速率大约是6.76×10^-7g/(mm²h)。整个浸泡期间，SBF溶液的pH值由7.4变化到10.23。

实施例3

仍然选用生物玻璃45S5体系，选用的介孔模板剂为F127。

步骤一：介孔生物玻璃涂层的制备

先将0.87g F127溶于72ml无水乙醇中，搅拌澄清，作为模板剂待用。再用1.38g硝酸钠和2.12g硝酸钙溶于40ml去离子水中配成无机盐溶液，待用。选取正硅酸乙酯、0.1M稀硝酸、磷酸三乙酯为原料，按照体积比30：20：3混合，搅拌1h后，依次加入模板剂和无机盐溶液，再水解1h后结束。配制完毕的溶胶静置36h后方可使用。将镁合金基体加工成10mm×10mm×2mm的块体，用800^#～2000^#的SiC砂纸打磨，再用去离子水清洗，打磨后的试样用乙醇超声清洗约2～5min，重复2～4次。样品取出后立即干燥，待用。将镁合金预处理后放入之前配制的溶胶中，浸渍提拉1次，自然干燥后，热处理至400℃，保温3h，随炉冷却，待用。

步骤二：复合涂层的制备

选用纯度大于70%的植酸原溶液，加入去离子水，将植酸溶液浓度调至2.0%，加入三乙胺溶液，将植酸溶液的pH调至7，将配制好的植酸溶液充分搅拌15min，静置一段时间，待用。将已经包覆介孔生物玻璃涂层的镁合金放入植酸溶液中，在25℃恒温水浴锅中，反应70min后取出，取出后的样品自然条件下干燥。

通过在SBF中的浸泡实验发现，240h内样品的平均降解速率约是7.92×10^-7g/(mm²h)。整个浸泡期间，SBF溶液的pH值由7.4变化到到10.16。

实施例4

仍然选用生物玻璃45S5体系，选用的介孔模板剂为F127。

步骤一：介孔生物玻璃涂层的制备

先将0.87g F127溶于72ml无水乙醇中，搅拌澄清，作为模板剂待用。再用1.38g硝酸钠和2.12g硝酸钙溶于40ml去离子水中配成无机盐溶液，待用。选取正硅酸乙酯、0.1M稀硝酸、磷酸三乙酯为原料，按照体积比30：20：3混合，搅拌45min后，依次加入模板剂和无机盐溶液，再水解2h后结束。配制完毕的溶胶静置12h后方可使用。将镁合金基体加工成10mm×10mm×2mm的块体，用800^#～2000^#的SiC砂纸打磨，再用去离子水清洗，打磨后的试样用乙醇超声清洗约2～5min，重复2～4次。样品取出后立即干燥，待用。将镁合金预处理后放入之前配制的溶胶中，浸渍提拉4次，自然干燥后，热处理至400℃，保温3h，随炉冷却，待用。

步骤二：复合涂层的制备

选用纯度大于70%的植酸原溶液，加入去离子水，将植酸溶液浓度调至0.5%，加入三乙胺溶液，将植酸溶液的pH调至6，将配制好的植酸溶液充分搅拌10min，静置一段时间，待用。将已经包覆介孔生物玻璃涂层的镁合金放入植酸溶液中，在85℃恒温水浴锅中，反应10min后取出，取出后的样品自然条件下干燥。

该样品240h内的平均降解速率大约是17.31×10^-7g/(mm²h)，整个浸泡期间，SBF溶液的pH值由7.4变化到到10.57。

实施例5

仍然选用生物玻璃45S5体系，选用的介孔模板剂为F127。

步骤一：介孔生物玻璃涂层的制备

先将0.87g F127溶于72ml无水乙醇中，搅拌澄清，作为模板剂待用。再用1.38g硝酸钠和2.12g硝酸钙溶于40ml去离子水中配成无机盐溶液，待用。选取正硅酸乙酯、0.1M稀硝酸、磷酸三乙酯为原料，按照体积比30：20：3混合，搅拌30min后，依次加入模板剂和无机盐溶液，再水解30min后结束。配制完毕的溶胶静置48h后方可使用。将镁合金基体加工成10mm×10mm×2mm的块体，用800^#～2000^#的SiC砂纸打磨，再用去离子水清洗，打磨后的试样用乙醇超声清洗约2～5min，重复2～4次。样品取出后立即干燥，待用。将镁合金预处理后放入之前配制的溶胶中，浸渍提拉3次，自然干燥后，热处理至400℃，保温3h，随炉冷却，待用。

步骤二：复合涂层的制备

选用纯度大于70%的植酸原溶液，加入去离子水，将植酸溶液浓度调至5.0%，加入三乙胺溶液，将植酸溶液的pH调至2，将配制好的植酸溶液充分搅拌20min，静置一段时间，待用。将已经包覆介孔生物玻璃涂层的镁合金放入植酸溶液中，在15℃恒温水浴锅中，反应150min后取出，取出后的样品自然条件下干燥。

通过在SBF中的浸泡实验发现，240h内样品的平均降解速率约是12.45×10^-7g/(mm²h)。整个浸泡期间，SBF溶液的pH值由7.4变化到到10.59。

Claims (4)

1.医用镁合金表面可降解的生物玻璃/植酸复合涂层，其特征是复合涂层内层是介孔孔径2～5nm的生物玻璃45S5涂层，外层是植酸涂层；复合涂层的厚度在0.6～1.2μm。

2.权利要求1的复合涂层的制备方法，其特征是步骤如下：

1)选择生物玻璃45S5体系，SiO₂-CaO-Na₂O-P₂O₅的质量分数比为：45：24.5：24.5：6，所选用的介孔模板剂为F127；

2)介孔生物玻璃溶胶的配制：用F127和无水乙醇制备澄清的模板剂；再将硝酸钠和硝酸钙溶于去离子水中配成无机盐溶液；然后，将模板剂和无机盐溶液倒入正硅酸乙酯、稀硝酸、磷酸三乙酯的混合溶液中水解，静置12h～48h，备用；

3)将预先处理好的镁合金样品放入步骤2)制备好的溶胶中，浸渍提拉，自然干燥后，热处理至400℃，制得介孔孔径为2～5nm的45S5玻璃涂层包覆的镁合金；

4)将包覆介孔生物玻璃的镁合金放入植酸溶液中水浴，制备生物玻璃/植酸复合涂层；植酸溶液的质量分数为0.5％～5％，溶液的pH为2～12，水浴温度为15℃～85℃，反应时间在10min～150min；反应完成后将样品取出，自然干燥。

3.如权利要求2所述的方法，其特征是步骤2)所述的澄清的模板剂的浓度为0.01mol/L。

4.如权利要求2所述的方法，其特征是步骤3)浸渍提拉制膜1～4次。