CN103435669A - 5′-尿苷酸二钠的溶析结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，在50～300g/L的5'-尿苷酸二钠水溶液中，控制其温度为10～40℃，pH值为6～10和搅拌速度为50～300rmp，加入体积为5'-尿苷酸二钠溶液体积0.5～3.0倍的有机溶剂作为反溶剂，加入无机钠盐作为促晶剂，进行结晶，结晶完全后，晶体在抽滤时使用洗涤剂进行第一次洗涤，再使用无水乙醇进行第二次洗涤，最后真空干燥得到5'-尿苷酸二钠盐晶体；其中，所述的洗涤剂为有机溶剂的水溶液，且洗涤剂中所述的有机溶剂与反溶剂中所述的有机溶剂相同；洗涤剂中，有机溶剂的体积百分含量按公式计算。
Description
技术领域
本发明属于生物制品加工领域，具体涉及5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法。
背景技术
5'-尿苷酸二钠（Uridine-5'-monophosphate,Disodium salt，5′-UMPNa2）化学式是C9H11N2Na2O9P。分子量368.15，呈无色至白色结晶或白色结晶粉末，化学结构式如下。
5'-尿苷酸二钠，稍有特殊气味，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇，宜在0℃以下密封干燥保存。其水溶液无色澄清，pH值为7.0～8.5(5%水溶液)。在262nm处最大吸收值(0.1mol.L-1盐酸)为10,000。
5'-尿苷酸二钠作为一种基础的嘧啶核苷酸，广泛应用于食品和饲料添加剂、植物生长调节剂、药品和药物前体等领域。可以作为食品添加剂加入牛奶中以提高核苷酸量使之接近人乳成分，增强婴幼儿抵抗能力。可作为生产核酸类药物中间体，保健食品及生化试剂，并用于制造尿苷三磷酸(UTP)、聚腺尿、氟铁龙等药物。国内外需求比较大。
5'-尿苷酸二钠是一个多羟基、羰基的极性化合物，在乙醇-水中具有缔合成较大分子的倾向，结晶过程控制困难。长期以来，国内尿甘酸二钠在纯度、粒度及晶型等方面存在着明显差距，一直处于不利的国际市场竞争地位。
发明内容
本发明要解决的技术问题是要提供一种5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，采用溶析结晶技术，改善5'-尿苷酸二钠粒度分布不均，产品比重较低，晶习较差，给后续的产品包装，运输和使用带来不便。
为解决上述技术问题，本发明所采用的思路是，通过醇析和盐析协同结晶技术，使用某种无机盐类作为促晶剂，并加入有机溶剂作为反溶剂，通过控制有机溶剂的加入量和温度，促进晶核的形成和生长，通过两次精确洗涤来控制5'-尿苷酸二钠原料液中杂质的析出，提高5'-尿苷酸二钠结晶产品的纯度和收率。
具体方案如下：
一种5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，在50～300g/L的5'-尿苷酸二钠水溶液中，控制其温度在10～40℃，pH值为6～10和搅拌速度为50～300rmp，加入体积为5'-尿苷酸二钠溶液体积0.5～3.0倍的有机溶剂作为反溶剂，进行结晶，结晶完全后，晶体在抽滤时使用洗涤剂进行第一次洗涤，再使用无水乙醇进行第二次洗涤，最后真空干燥得到5'-尿苷酸二钠盐晶体；
其中，所述的洗涤剂为有机溶剂的水溶液，且洗涤剂中所述的有机溶剂与反溶剂中所述的有机溶剂相同；
洗涤剂中，有机溶剂的体积百分含量按如下公式计算：
其中，
C为洗涤剂中有机溶剂的体积百分含量；
V反溶剂为反溶剂的体积；
V5'-尿苷酸二钠水溶液为5'-尿苷酸二钠水溶液的体积；
A为常数，取值为1.0～1.3。
优选的是，温度控制在20～40℃。
优选的是，搅拌速度为100～200rmp。
优选的是，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丁醇或丙酮中的任意一种或者几种的混合物。
优选的是，反溶剂的体积为5'-尿苷酸二钠水溶液的2.0～3.0倍。
优选的是，结晶过程中加入无机钠盐作为促晶剂。所述的无机钠盐为硫酸钠、醋酸钠和氯化钠中的任意一种或者几种的混合物；无机钠盐的加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2～5%。
优选的是，A取值为1.1～1.3。A取值最优选1.2。
有益效果：本发明具有如下优点：
1、本发明对结晶产品的纯度和收率比常规工艺具有明显的提高，结晶产品的收率稳定在96%左右，产品纯度达到99%以上。
2、采用合适的有机溶剂和某种无机盐类作为反溶剂和促晶剂。可以确保结晶终产物微生物指标的要求，且得到的5'-尿苷酸二钠具有粒度分布均匀，呈棒状，有晶体自然光泽，收率高，纯度高等优点。
3、采用两次洗涤的方法，根据不同的结晶条件配制不同的洗涤液，能在洗涤的过程中减少5'-尿苷酸二钠原料液中杂质的析出，提高产品的纯度和外观。
4、本发明的结晶体系和制备方法操作时间短，且生产可在常温下进行，无需特殊的加热或冷却装置，节约能耗，更易于操作控制，重复性高。
5、本工艺可以通过改变结晶搅拌速度或温度来控制产品颗粒大小，操作简单，适用于工业生产。
附图说明
图1为本发明采用乙醇作为反溶剂并添加促晶剂进行溶析结晶后所得晶体照片。
图2为本发明采用乙醇作为反溶剂进行溶析结晶后所得晶体照片。
图3为本发明采用甲醇作为反溶剂进行溶析结晶后所得晶体照片。
图4为本发明采用丙酮作为反溶剂进行溶析结晶后所得晶体照片。
图5为本发明采用上述4种方法所得晶体的粉末衍射图谱。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，根据公式来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度（其中，C为洗涤剂中有机溶剂的体积百分含量；V反溶剂为反溶剂的体积；V5'-尿苷酸二钠水溶液为5'-尿苷酸二钠水溶液的体积；A为常数，以下相同），取A值为1.0。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为94.8%，纯度为99.1%。
实施例2：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度，取A值为1.1。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为95.2%，纯度为99.3%。
实施例3：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在20℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度，取A值为1.2。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为95.6%，纯度为99.6%。
实施例4：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在20℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度，取A值为1.3。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为96.0%，纯度为99.0%。
对比例1：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度，取A值为0.8。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为93.8%，纯度为99.0%。
对比例2：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度，取A值为1.4。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为96.4%，纯度为98.5%。
对比例3：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，直接抽滤不进行洗涤，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为94.5%，纯度为99.1%。
对比例4：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇3L，并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂。结晶完全后，抽滤时用无水乙醇进行洗涤，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为96.8%，纯度为98.0%。
实施例5：
配置浓度为150g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液5L，搅拌速度控制在150rmp，水浴温度控制在20℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇15L。并加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2%的醋酸钠作为促晶剂，结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度，取A值为1.2。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为95.8%，纯度为99.6%。实验结果见附图1，图中晶体呈长针状较为规整，晶型较好。
实施例6：
配置浓度为100g/L，pH为7.7的5'-尿苷酸二钠水溶液10L，搅拌速度控制在175rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇20L。结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即乙醇水溶液的浓度，取A值为1.2。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为93.5%，纯度为99.3%。实验结果见附图2，图中晶体呈较规则片状。
实施例7：
配置浓度为150g/L，pH为7.6的5'-尿苷酸二钠水溶液1L，搅拌速度控制在200rmp，水浴温度控制在30℃的条件下，缓慢加入反溶剂甲醇4L。结晶完全后，根据公式
来配置洗涤液即甲醇水溶液的浓度，取A值为1.2。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为96.8%，纯度为99.3%。实验结果见附图3，图中晶体呈不规则片状。
实施例8：
配置浓度为200g/L，pH为7.8的5'-尿苷酸二钠水溶液100L，搅拌速度控制在250rmp，水浴温度控制在25℃的条件下，缓慢加入反溶剂丙酮350L。结晶完全后，根据公式来配置洗涤液即丙酮水溶液的浓度，取A值为1.2。抽滤时先用配置好的洗涤液洗涤第一次后用少量无水乙醇进行洗涤二次，得到白色晶体，置于真空干燥箱，控制干燥温度为40℃，干燥三个小时。结晶收率为96.2%，纯度为99.4%。实验结果见附图4，图中晶体呈棒状且有堆叠。
Claims (8)
1.一种5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，在50～300g/L的5'-尿苷酸二钠水溶液中，控制其温度在10～40℃，pH值为6～10和搅拌速度为50～300rmp，加入体积为5'-尿苷酸二钠溶液体积0.5～3.0倍的有机溶剂作为反溶剂，进行结晶，结晶完全后，晶体在抽滤时使用洗涤剂进行第一次洗涤，再使用无水乙醇进行第二次洗涤，最后真空干燥得到5'-尿苷酸二钠盐晶体；
其中，所述的洗涤剂为有机溶剂的水溶液，且洗涤剂中所述的有机溶剂与反溶剂中所述的有机溶剂相同；
洗涤剂中，有机溶剂的体积百分含量按如下公式计算：
其中，
C为洗涤剂中有机溶剂的体积百分含量；
V反溶剂为反溶剂的体积；
V5'-尿苷酸二钠水溶液为5'-尿苷酸二钠水溶液的体积；
A为常数，取值为1.0～1.3。
2.根据权利要求1所述的5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，温度控制在20～40℃。
3.根据权利要求1所述的5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，搅拌速度为100～200rmp。
4.根据权利要求1所述的5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丁醇或丙酮中的任意一种或者几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，反溶剂的体积为5'-尿苷酸二钠水溶液的2.0～3.0倍。
6.根据权利要求1所述的5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，结晶过程中加入无机钠盐作为促晶剂。
7.根据权利要求6所述的5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，所述的无机钠盐为硫酸钠、醋酸钠和氯化钠中的任意一种或者几种的混合物；无机钠盐的加入质量为5'-尿苷酸二钠质量的2～5%。
8.根据权利要求1所述的5'-尿苷酸二钠的溶析结晶方法，其特征在于，A取值为1.1～1.3。
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