CN103432229B - 一种防治老年痴呆症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治老年痴呆症的药物组合物，一种防治老年痴呆症的药物组合物，其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，黄连和啤酒花的重量比为1/(0.2?5)。实验证明，本发明组合物可显著延长老年痴呆症的潜伏期，减少错误次数，改善认知功能障碍，延缓大脑萎缩，提高记忆力，在改善老年痴呆症方面具有显著作用。

Description

一种防治老年痴呆症的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种防治老年痴呆症的药物组合物。

背景技术

老年性痴呆包括血管性痴呆以及阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），其中老年性痴呆病人中的绝大部分是阿尔茨海默病病人。AD是一种进行性记忆和认知功能损伤为特征的退行性神经系统疾病。流行病学调查表明：2000年欧洲老年人群年龄标准化AD患病率为4.4%,美国1997年AD在75-79岁、80-84岁、85-89岁和90岁以上人群中患病率分别为4.3%、8.5%、16.0%和28.5%,2001年日本65岁以上AD的患病率为2.1%，韩国2003年年龄在65-94岁老年人的AD发病率为4.2%。2005年在北京、上海、成都、西安4个主要城市对55岁及以上老年人进行痴呆患病率调查，结果表明65岁以上老年人AD患病率男性为3.4%，女性为7.7%，总患病率为5.9%,按此估计，我国有AD患者约600万，预计到2020年，我国的AD患者将达到2000万人。估计到2040年，全世界将有8110万老年痴呆患者。全球用于该病的费用将达到4220亿美元。目前全球医药工作者都在积极寻找能有效防治AD的药物或方法。

AD的临床症状主要表现为进行性记忆障碍、认知功能缺失以及人格改变等，主要病理特征为脑内老年斑沉积（senile plaque）、神经元纤维缠结（neurofibrillarytangle，NFT）以及神经元缺失变性等。早期研究发现AD患者的记忆障碍及认知功能缺失与其中枢内神经递质的改变特别是胆碱能神经递质和单胺类神经递质的减少密切相关。围绕上述发现，人们开发了一系列胆碱酯酶抑制剂如他克林（Tacrine）、多奈哌齐（Donepezil）、卡巴拉汀（Rivastigmine）、加兰他敏（Galantamine）以及石杉碱甲（Huperzine）等。

尽管目前依据各种学说开发了一系列防治AD的药物，有些已经上市用于临床，但这些药物疗效的局限性也是众所周知的。现今仍然没有好的解决办法，其原因是这些药物的作用靶点单一，这也让人们认识到AD是一种多因素致病疾病，因而治疗上也应采用多靶点策略。

中药在维系中华民族的健康中发挥了重要作用，其特色就是具有多靶点作用，许多中药在防治多因素疾病中发挥了独具特色的作用。现今，中药领域还没有发现对防治老年痴呆症具有可靠治疗效果的药物。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种经试验证实在防治老年痴呆症中具有积极和可靠效果的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种防治老年痴呆的药物组合物，其组分由包含下述用量比例的原料药加工制备而成，黄连和啤酒花的重量比为1/(0.2-5)。本发明所述的药物组合物可以是黄连和啤酒花，再配伍淫羊藿、枸杞子、覆盆子、黄柏、黄芩等传统中药。

进一步，黄连和啤酒花的重量比优选为1/(0.5-2)，最好为1/1。

进一步，本发明的药物组合物，其组分可以为黄连生药粉或黄连提取物，啤酒花生药粉或啤酒花提取物。

进一步，本发明的药物组合物，所述黄连提取物可以为黄连水提物、黄连有机溶剂（如乙醚）的提取物，最好为黄连酸水提取物；所述啤酒花提取物可以为啤酒花水提物、啤酒花有机溶剂（如乙醇）的提取物，最好为啤酒花乙醇提物物。

本发明的药物组合物的一种制备方法，包括以下步骤：

（1）按比例称取黄连、啤酒花；

（2）分别制备黄连生药粉或黄连提取物，啤酒花生药粉或啤酒花提取物；

（3）将步骤（2）所得黄连生药粉或黄连提取物，啤酒花生药粉或啤酒花提取物混合均匀，即得组合物。

本发明的药物组合物，黄连生药粉为黄连原料药经粉粹，过60-120目筛，所得到的生药粉。

黄连提取物的提取方法可以为：

a、黄连原料药中加入提取溶剂，提取，得黄连提取液；调节pH值为4-7，抽滤，滤液浓缩，抽滤，滤液调节pH值为1-3，静置，抽滤，滤渣留用。

b、步骤a所得滤渣干燥，即为黄连提取物。

进一步，黄连提取物的提取方法，步骤a中黄连原料药中加入10-12倍体积的2%-5%盐酸溶液提取。

进一步，黄连提取物的提取方法，步骤a中加入提取溶剂后，煎煮2-4次，每次30-50min。

进一步，黄连提取物的提取方法，步骤a中静置前，加氯化钠溶液使滤液溶解完全。

进一步，黄连提取物的提取方法，步骤a中5-7℃静置22-24小时。

本发明的药物组合物，啤酒花生药粉为啤酒花原料药经粉粹，过60-120目筛，所得到的生药粉。

啤酒花提取物的提取方法可以为：

A、啤酒花原料药加入提取溶剂，浓缩提取液，调节提取液pH值为1-3，保温静置，抽滤，滤渣加水，调节pH值至中性，加乙醇，抽滤，滤液调节pH值为1-3，保温静置，抽滤，滤渣洗至中性，留用；

B、所述步骤A所得滤渣干燥，即得啤酒花提取物。

进一步，啤酒花提取物的提取方法，步骤A中啤酒花原料药中加入5-7倍体积的水煎煮。

进一步，啤酒花提取物的提取方法，步骤A中加入提取溶剂后，煎煮2-4次。

进一步，啤酒花提取物的提取方法，步骤A中50-80℃保温静置。

进一步，啤酒花提取物的提取方法，步骤A中滤渣依次用水及不同浓度的乙醇洗至pH值为中性。

同时，以本发明所提供的药物组合物或药物组合物中的有效药用成分为活性成分制成的防治老年痴呆症的药物或改善认知功能障碍的药物也属于本发明的保护范围。

本发明所提供的药物组合物的应用是该组合物在防治老年痴呆症药物中的应用或在改善认知功能障碍药物中的应用，所述老年痴呆症可为阿尔茨海默病。

本发明的药物组合物，可通过口服、外用、注射、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉或粘膜组织；或是被其它物质混合或包裹后导入机体。

进一步，本发明的药物组合物，在制备成药剂时加入药物可接受的载体或辅料，制成药学上可接受的剂型。

本发明的药物组合物，根据使用需要，可以按目前的常规方式，由所述的有效药物成分与药物中可以接受的相应辅助添加成分，如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等，共同制备成可供使用的，包括片剂、滴丸、胶囊剂、微丸等常用剂型在内的口服型药物制剂。

本发明药物组合物的有益效果：

本发明的药物组合物是在中医理论的指导下，借鉴了现代药理学研究的成果，筛选出符合本发明治疗的中药，制出具有明显治疗效果且多靶点的药物组合物。其中，黄连始载于《神农本草经》，列为上品，具有清热燥湿，泻火解毒等功效；此外，黄连中还含有多种微量元素，现代研究表明黄连及其生物碱具有抑菌、抗病毒、抗原虫、抗心律失常、降压、抑制血小板聚集以及正性肌力等作用。啤酒花，《本草纲目》中称为蛇麻花，是一种多年生草本蔓性植物。啤酒花（学名：Humulus lupulus），现代研究表明啤酒花有健胃消食、化痰止咳、抗痨、安神、利尿、抗菌、镇静以及解痉等作用，用于食欲不振、腹胀、肺结核、胸膜炎、失眠、癔病、浮肿、膀胱炎等。

实验结果显示，由黄连提取物和啤酒花提取物为有效药用成分的本发明药物组合物，在增强记忆、改善老年痴呆症方面具有显著的协同增效作用，其结果明显优于其中有效药用成分黄连提取物和啤酒花提取物的单独作用，

试验证明，经过小鼠受电击跳回平台的探索实验，证明本发明的组合物可以增加小鼠跳下平台的潜伏期，减少小鼠跳下平台的错误次数，提高小鼠的学习记忆能力。进而表明本发明组合物可有效延长老年痴呆症潜伏期，减少错误次数，改善认知功能障碍，延缓大脑萎缩，提高记忆力，在防治老年痴呆症方面具有显著作用。

本发明的原料容易取得，未见明显的副作用，安全性高。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

制备黄连提取物：取黄连10kg，加10倍量2.0%的盐酸溶液，煎煮3次，每次40min；然后用Ca（OH）₂调节至pH=5-6，抽滤，滤液加热浓缩至浓度为每mL含0.3g生药，抽滤，滤液加盐酸调节至pH=1.5-2，加5%氯化钠溶液使滤液溶解，5℃静置过夜，抽滤，滤渣在温度为50℃的条件下真空干燥，即为黄连提取物。

制备啤酒花提取物：取啤酒花10kg，经粉碎后,过60目筛，加水煎煮，合并煎液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0-2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得啤酒花提取物。

取上述黄连提取物和啤酒花提取物，加入溶融的聚乙二醇中，搅匀，制成滴丸，即得所述的滴丸口服药物。

实施例2

制备黄连提取物：取黄连10kg，加10倍量2.0%的硫酸溶液，煎煮3次，每次40min；黄连提取液用Ca（OH）₂调节pH=5-6，抽滤，滤液加热浓缩至浓度为每mL含0.3g生药，抽滤，滤液加盐酸调节pH=1.5-2，加5%氯化钠溶液使溶解，低温静置过夜，抽滤，滤渣在温度为50℃的条件下真空干燥，即为黄连提取物。

制备啤酒花提取物：取啤酒花10kg，经粉碎后,过60目筛，加3倍量的70%乙醇，在温度为60℃的条件下回流1小时，重复操作3次，合并回流液，浓缩至适量，用盐酸调节pH值至1.0-2.0，80℃保温，静置，滤过，沉淀物加适量水搅匀，以40%氢氧化钠调节pH值至7.0，加等量乙醇，搅拌使溶解，滤过，滤液用盐酸调节批pH值至1.0-2.0，60℃保温，静置，滤过，沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得啤酒花提取物。

取上述黄连提取物和啤酒花提取物，混合，加入淀粉适量，混合均匀，制粒，装入胶囊，制成1000粒，即得所述的胶囊剂口服药物。

实施例3

以黄连提取物和啤酒花提取物为有效药用成分的药物组合物作为试验药物进行下述实验。

1实验材料

1.1实验药品

黄连提取物：试验用实施例1、实施例2以及从市场上购买来的黄连提取物，每1g浸膏粉相当于2.36g原生药材，本实验剂量按原生药g/kg计算。

啤酒花提取物：试验用实施例1、实施例2以及从市场上购买来的啤酒花提取物，每1g浸膏粉相当于1.98g原生药材，本实验剂量按原生药g/kg计算。

石杉碱甲片：0.05mg/片，河南太龙药业股份有限公司生产，批号100501，用0.5%CMC-Na（羧甲基纤维素钠）溶液配制成所需浓度的混悬液备用，本实验剂量按石杉碱甲片g/kg计算。

丁溴酸东莨菪碱：20mg/瓶，海南双成药业有限公司生产，批号20100615，用生理盐水配成所需浓度的溶液备用，本实验剂量按丁溴酸东莨菪碱mg/kg计算。

吡拉西坦片：0.4g/片，湖北华中药业有限公司生产，批号20100831，用0.5%CMC-Na（羧甲基纤维素钠）溶液配制成所需浓度的混悬液备用，本实验剂量按吡拉西坦片g/kg计算。

亚硝酸钠：分析纯，成都市科龙化工试剂厂生产，批号20110228，用生理盐水配成所需浓度的溶液备用，本实验剂量按亚硝酸钠mg/kg计算。

95%乙醇：分析纯，成都市长联化工试剂有限公司生产，批号20090727，用蒸馏水配制成40%乙醇备用，本实验剂量按40%乙醇ml/g计算。

1.2实验仪器

酶标仪：Denley Dragon MK2,3型，LABSYSTEMS公司生产。

小鼠跳台仪：ZXC-5Q，成都泰盟科技有限公司生产。

脑立体定位仪：DM－2000，成都泰盟科技有限公司生产。

小鼠自主活动仪：ZZ-6型，成都泰盟科技有限公司生产。

1.3实验动物

昆明种小鼠，SPF级，由四川省中医药科学院实验动物中心提供，生产合格证号SCXK（川2008-19号）。

2实验环境

四川省中医药科学院药理毒理研究所SPF屏障系统中。室内温度20-22℃，相对湿度40％-70%左右，照明12小时明亮，12小时黑暗。合格证号为SYXK（川）2008-100。

3.实验方法及结果

3.1对小鼠记忆获得障碍模型的影响

本次试验用实施例1的样品进行试验。取体重为18-22g的小鼠，雌雄各半，按表1随机分组，灌胃给药，每天灌胃给药两次，连续给药7次，对照组及模型组则给予等体积蒸馏水。第5次给药后50min除空白对照组以外其余各组均腹腔注射东莨菪碱5mg/kg，对照组则给予等体积生理盐水。造模后10min进行跳台法测试，将动物放入反应箱内适应3min，然后立即通以36V交流电。动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或者多次跳到电栅上，受到电击后又迅速跳回平台。如此测试5min，记录小鼠跳下平台受到电击的次数（错误次数），并以此作为学习成绩。24h后（末次给药后60min）后进行测试，每只小鼠测定5min，记录动物第一次跳下平台的潜伏期以及5min内的错误次数，结果见表1。

表1、各组对小鼠记忆获得障碍模型的影响（x±S，N=10）

与模型比较：^*P<0.05，^**P<0.01。

从表1可见，小鼠在腹腔注射东莨菪碱5.0mg/kg后，24h，其首次跳下平台的潜伏期明显缩短，其错误次数明显增加，与对照组比较差异具有统计学意义。黄连提取物和啤酒花提取物单独使用时对模型小鼠首次跳下平台的潜伏期以及错误次数均无明显作用，与模型组比较无统计学差异。本发明组合物均可显著延长其潜伏期、减少其错误次数，与模型组比较差异具有统计学意义。其中以黄连与啤酒花比例为1：1时的效果最好，证明黄连和啤酒花合用具有显著的协同增效作用。

3.2对小鼠记忆巩固障碍模型的影响

本次试验用实施例2的样品进行试验。取体重为18-22g的小鼠，雌雄各半，按表2随机分组、灌胃给药。每天灌胃给药两次，连续给药7次，对照组及模型组则给予等体积的蒸馏水。给药第5次后60min进行跳台法测试，将动物放入反应箱内适应3min，然后立即通以36V交流电。动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或者多次跳到电栅上，受到电击后又迅速调回平台。如此测试5min，记录小鼠跳下平台受到电击的次数（错误次数），并以此作为学习成绩。测试后10min除对照组外其余各组均腹腔注射亚硝酸钠120mg/kg。24h后（末次给药后60min）进行测试，每只小鼠测定5min，记录动物数第一次跳下平台的潜伏期以及5min内的错误次数，结果见表2。

表2、各组对小鼠记忆巩固障碍模型的影响（x±S，N=10）

与模型比较：^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001。

从表2可见，小鼠在腹腔注射亚硝酸钠120mg/kg，24小时后，其首次跳下跳台的潜伏期明显缩短，其错误次数明显增加，与对照组比较差异具有统计学意义。黄连提取物和啤酒花提取物单独使用时对模型小鼠首次跳下平台的潜伏期以及错误次数均无明显作用，与模型组比较无统计学差异。本发明组合物均可显著延长其潜伏期、减少其错误次数，与模型组比较差异具有统计学意义。其中以黄连与啤酒花比例为1：1时的效果最好。证明黄连和啤酒花合用具有显著的协同增效作用。

3.3对小鼠记忆再现障碍模型的影响

本次试验用样品系购自市场含黄连生物碱提取物、啤酒花黄酮提取物。取体重为18-22g的小鼠，雌雄各半，按表3随机分组、灌胃给药。每天灌胃给药两次，连续给药7次，对照组及模型组则给予等体积的蒸馏水。在第5次给药后60min进行跳台法测试，将动物放入反应箱内适应3min，然后立即通以36V交流电。动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或者多次跳到电栅上，受到电击后又迅速调回平台。如此测试5min，记录小鼠跳下平台受到电击的次数（错误次数），并以此作为学习成绩。24h后（末次给药后60min），除对照组外其余各组均灌胃40%乙醇0.1ml/10g，对照组则给予等体积蒸馏水，在灌胃乙醇30min后进行测试，每只小鼠测定5min，记录各动物第一次跳下平台的潜伏期以及5min内的错误次数，结果见表3。

表3、各组对小鼠记忆再现障碍模型的影响（x±S，N=10）

与模型比较：^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001。

从表3可见，小鼠在灌胃40%乙醇0.1ml/10g，24小时后，其首次跳下跳台的潜伏期明显缩短，其错误次数明显增加，与对照组比较差异具有统计学意义。黄连提取物和啤酒花提取物单独使用时对模型小鼠首次跳下平台的潜伏期以及错误次数均无明显作用，与模型组比较无统计学差异。本发明组合物均可显著延长其潜伏期、减少其错误次数，与模型组比较差异具有统计学意义。其中以黄连与啤酒花比例为1：1时的效果最好。证明黄连和啤酒花合用具有显著的协同增效作用。

Claims (6)

1.一种防治老年痴呆症的药物组合物，其特征在于：其组分由下述用量比例的原料药加工制备而成，黄连和啤酒花的重量比为1/(0.2-5)。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：其组分由下述用量比例的原料药加工制备而成，黄连和啤酒花的重量比为1/(0.5-2)。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：其组分由下述用量比例的原料药加工制备而成，黄连和啤酒花的重量比为1/1。

4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的组分为黄连的生药粉或黄连提取物，啤酒花的生药粉或啤酒花提取物。

5.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物加入药物接受的载体或辅料并制成药学上接受的剂型。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服型药物制剂。