CN103432124A - 氧化苦参碱在制备防治糖尿病肾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氧化苦参碱在制备防治糖尿病肾病药物中的应用。不同纯度的氧化苦参碱具有显著的降血糖作用和修复高糖型肾损伤作用;并且能够降低由于糖尿病引起的肾脏肥大程度。不同纯度的氧化苦参碱能够显著抑制高血糖导致尿蛋白和尿白蛋白排泄量增加,延缓蛋白尿的形成,具有治疗糖尿病肾病的作用。不同纯度的氧化苦参碱能够显著抑制高血糖导致的氧化应激增加和高血糖导致的炎症反应,这是其治疗糖尿病肾病的途径之一。氧化苦参碱用于防治糖尿病肾病的效果与中药阳性药消渴丸相比治疗效果更为显著,与化药阳性药盐酸二甲双胍相比治疗效果更好且副作用显著降低。
Description
技术领域:
本发明属于中药技术领域,具体涉及氧化苦参碱在制备防治糖尿病肾病药物中的应用。
技术背景:
糖尿病肾病是糖尿病患者最主要的并发症之一,也是糖尿病病患者的主要死亡原因之一。据报道,糖尿病患者中糖尿病肾病的发生率高达30%-40%。由于糖尿病患者机体存在复杂的代谢紊乱,一旦发生肾损害,其进展速度和治疗难度远大于其它肾脏疾病。糖尿病已经发展成为终末期肾病的主要原因,糖尿病肾病在终末期肾病中所占的比例,美国为42%,日本为25%,中国为16%,而且该比例呈上升趋势。目前,临床上治疗糖尿病肾病的药物主要为降血糖药物、降血压药物和降血脂药物,但这些药物用药针对性不强,且不能修复已经损伤的肾脏。氧化苦参碱具有降糖、抗炎、抗氧化等药理活性,安全性好,将其开发为治疗糖尿病肾病的药物具有重要意义。
氧化苦参碱,分子式:C15H24N2O2;分子量:264.36;结构式:
一般理化性质:本品系从豆科槐属植物苦参(Sophora flavescens Ah.)或豆科植物广豆根(Sophora subprostrata Chun et T.Chen)中分离出来的生物碱。性状为白色针状结晶或粉末,无臭,味苦。熔点为207℃,油水分配系数LgP为-0.7,解离常数PKa为6.89,易溶于水、乙醇、甲醇等,难溶于乙醚、石油醚。
发明内容:
本发明的目的在于提供氧化苦参碱在制备防治糖尿病肾病药物中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现:
氧化苦参碱在制备降糖药物中的应用。
氧化苦参碱在制备防治糖尿病肾病药物中的应用。
上述的应用,其所述氧化苦参碱的纯度为10%~99%。优选的:氧化苦参碱的纯度为98%~99%。
所述的降糖药物包括氧化苦参碱和药学上可接受的载体或者常规食用辅料。
所述的防治糖尿病肾病药物包括氧化苦参碱和药学上可接受的载体或者常规食用辅料。
本发明所述的氧化苦参可以通过市场购买获得或采用现有技术中已公开的常规制备方法制备获得。
本发明的有益效果:
不同纯度的氧化苦参碱具有显著的降血糖作用和修复高糖型肾损伤作用;并且能够降低由于糖尿病引起的肾脏肥大程度。不同纯度的氧化苦参碱能够显著抑制高血糖导致尿蛋白和尿白蛋白排泄量增加,延缓蛋白尿的形成,具有治疗糖尿病肾病的作用。不同纯度的氧化苦参碱能够显著抑制高血糖导致的氧化应激增加和高血糖导致的炎症反应,这是其治疗糖尿病肾病的途径之一。氧化苦参碱用于防治糖尿病肾病的效果与中药阳性药消渴丸相比治疗效果更为显著,与化药阳性药盐酸二甲双胍相比治疗效果更好且副作用显著降低。
具体实施方式:
实验材料
(1).仪器:BSA124S型电子天平(赛多利斯科学仪器有限公司);PB-10型PH计(赛多利斯科学仪器有限公司),Epoch型酶标仪(Biotek公司);80-2型电动离心机(江苏金城国圣实验仪器厂);7000-T型组织细胞匀浆机(北京赛驰生物科技有限公司)。
(2).药品和试剂:纯度为98.2%氧化苦参碱(南京泽朗医药科技有限公司;纯度:98.2%);纯度为10%氧化苦参碱(自制,纯度为10%。制备方法:取苦参药材适量,粉碎成粗粉,加水适量,常规煎煮3次,每次2小时,滤过,合并3次滤液,浓缩至每1mL中含1g药材的浓度,加入95%的乙醇,使体系中的含醇量达到70%,放置12小时以上,过滤,得滤液,回收乙醇近干,干燥,即得纯度为10%氧化苦参碱;该制备方法为本领域技术人员公知的常规制备方法);纯度为50%氧化苦参碱(自制,纯度为50%。制备方法:取苦参药材适量,粉碎成粗粉,加水适量,常规煎煮3次,每次2小时,滤过,合并3次滤液,浓缩至每1mL中含1g药材的浓度,加入95%的乙醇,使体系中的含醇量达到70%,放置12小时以上,过滤,得滤液,回收乙醇至无醇味,用盐酸调pH6,加入等量的氯仿,萃取3次,得氯仿萃取液,回收氯仿近干,干燥,即得纯度为510%氧化苦参碱;该制备方法为本领域技术人员公知的常规制备方法);尿链佐菌素(sigma,批号:S-0130);柠檬酸(南京化学试剂有限公司,批号:1209116);二水合柠檬酸三钠(南京化学试剂有限公司,批号:1209133);消渴丸(广州白云山中一药业有限公司,批号:R01252);盐酸二甲双胍(北京京丰药业有限公司,批号:121155);葡萄糖测定试剂盒(上海荣盛生物药业有限公司,批号:20130304147);尿蛋白定量测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,批号:20130507);尿素氮测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,批号:20130601);肌酐测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,批号:20130503);过氧化物歧化酶测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,批号:20130511);丙二醛测定试剂盒(南京建成生物工程研究所,批号:20130421);肿瘤坏死因子-α测定试剂盒(英国Abcam公司,批号:130417);尿白蛋白测定试剂盒(英国Abcam公司,批号:130525);高糖高脂饲料(按质量百分含量计,含有70%的基础饲料,15%蔗糖、10%猪油、5%蛋黄粉,南京青龙山动物繁殖场,批号:20130307)。
(3).动物:雄性SD大鼠,180-200g,84只(选用其中造模成功的56只),由南通大学动物实验中心提供,许可证号:SCXK(苏)2008-0010。
(4).试剂和样品的配制:
柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐溶液的配制:称取0,21g柠檬酸溶解到100mL纯净水中得到A溶液;称取0,294g二水合柠檬酸三钠溶解到100mL纯净水中得打B溶液;取等量的A和B混合即得到PH=4.4的缓冲盐溶液。
尿链佐菌素(STZ)溶液的配制:称取900mg STZ粉末,加入150mL预冷的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐溶液,在避光、冰浴条件下搅拌至溶解,即得到6mg/mL的STZ溶液。
生理盐水的配制:称取9g氯化钠,加入1000mL纯净水,搅拌至溶解即得。
98%氧化苦参碱溶液的配制:取一定量市售的纯度为98.2%的氧化苦参碱两份,分别加一定量的纯净水搅拌至溶解,得到7.5mg/mL和2.5mg/mL的98%氧化苦参碱溶液。
50%氧化苦参碱溶液的配制:取一定量50%氧化苦参碱,加一定量的纯净水搅拌至溶解,得到5mg/mL的50%氧化苦参碱溶液。
10%氧化苦参碱溶液的配制:取一定量10%氧化苦参碱,加一定量的纯净水搅拌至溶解,得到25mg/mL的50%氧化苦参碱溶液。
中药阳性对照药消渴丸混悬液的配制:将消渴丸研为细粉,称取一定量该粉末,加一定量的纯净水搅拌至呈混悬状态,即得到40mg/mL消渴丸混悬液。
化药阳性对照药盐酸二甲双胍溶液的配制:将盐酸二甲双胍片研为细粉,称取一定量该粉末,加一定量的纯净水搅拌至溶解,即得到9mg/mL盐酸二甲双胍溶液。
实施例一.氧化苦参碱防治糖尿病肾病的实验研究
1.造模及给药
所用的动物模型为高脂饲料和STZ联合造模,所造成的糖尿病模型大鼠兼有1型和2型糖尿病的特征。
大鼠适应性喂养1周后,随机挑选出8只作为空白对照组,该组喂养正常饲料;剩余大鼠喂养高糖高脂饲料(由70%的基础饲料,15%蔗糖、10%猪油和5%蛋黄粉组成)。连续喂养4周后,喂养高糖高脂饲料的大鼠一次性腹腔注射新配制的浓度为6mg/mL的STZ溶液5mL/kg,空白对照组大鼠一次性腹腔注射柠檬酸-柠檬酸钠缓冲盐溶液5mL/kg。腹腔注射1周后,大鼠禁食12h,尾静脉取血测定每只大鼠的空腹血糖,挑选出56只血糖值大于11.1mmol/L的大鼠作为糖尿病大鼠。将糖尿病大鼠平均分为7组:模型对照组、消渴丸组、二甲双胍组、98%氧化苦参碱低剂量组、98%氧化苦参碱高剂量组、50%氧化苦参碱组、10%氧化苦参碱组。各组大鼠给药方式、剂量和周期如下:
空白对照组:灌胃给予纯净水20mL/kg,每天给药1次,连续灌胃给药11周。
模型对照组:灌胃给予纯净水20mL/kg,每天给药1次,连续灌胃给药11周。
消渴丸组:灌胃给予40mg/mL的消渴丸混悬液20mL/kg,剂量为0.8g/kg,每天给药1次,连续给药11周。
二甲双胍组:灌胃给予9mg/mL盐酸二甲双胍溶液20mL/kg,剂量为0.18g/kg,每天给药1次,连续给药11周。
98%氧化苦参碱低剂量组:灌胃给予2.5mg/mL氧化苦参碱溶液20mL/kg,剂量为0.05g/kg,每天给药1次,连续给药11周。
98%氧化苦参碱高剂量组:灌胃给予7.5mg/mL氧化苦参碱溶液20mL/kg,剂量为0.15g/kg,每天给药1次,连续给药11周。
50%氧化苦参碱高剂量组:灌胃给予5mg/mL50%氧化苦参碱溶液20mL/kg,剂量为0.05g/kg,每天给药1次,连续给药11周。
10%氧化苦参碱高剂量组:灌胃给予25mg/mL氧化苦参碱溶液20mL/kg,剂量为0.05g/kg,每天给药1次,连续给药11周。
给药期间空白对照组大鼠继续喂养正常饲料,模型对照组、消渴丸组、二甲双胍组、氧化苦参碱低剂量组和氧化苦参碱高剂量组继续喂养高糖高脂饲料。
2.实验样品的采集
给药结束前2天,将每只大鼠分别置于单独的代谢笼中,收集大鼠24h的尿液,测量体积,离心,留取上清液备用。
最后1次给药前,大鼠禁食10h,给药结束2h后,眼底静脉层取血,收集大鼠血液,离心,分离血清,备用。
采血结束后,处死大鼠,分离大鼠双侧肾脏,除去肾脏包膜,分离大鼠肾脏皮质部,称重,加9倍量生理盐水,匀浆,将匀浆液离心,分离上清液备用。
3.各检测指标及检测方法
空腹血糖值的测定:取大鼠的血清,采用葡萄糖氧化酶法测定给药前后大鼠的空腹血糖值。
肾脏系数的测定:取大鼠左侧肾脏,称重,计算肾脏系数。肾脏系数=肾脏重量÷体重。
血尿素氮值的测定:取大鼠的血清,采用脲酶法测定给药后大鼠的血尿素氮值。
血肌酐值的测定:取大鼠的血清,采用苦味酸法测定给药后大鼠的血肌酐值。
24h尿蛋白排泄量的测定:取大鼠尿样,采用尿蛋白定量测试试剂盒测定大鼠尿液中尿蛋白含量,计算24h尿蛋白排泄量。24h尿蛋白排泄量=尿液中尿蛋白含量×24h尿量÷体重。
24h尿白蛋白排泄量的测定:取大鼠尿样,采用大鼠尿白蛋白酶联免疫反应试剂盒测定尿液中尿白蛋白含量,计算24h尿白蛋白排泄量。24h尿白蛋白排泄量=尿液中尿白蛋白含量×24h尿量÷体重。
肾脏匀浆液蛋白浓度的测定:取肾脏匀浆液,采用BCA蛋白测定试剂盒测定肾脏匀浆液蛋白浓度。
肾脏过氧化物歧化酶(SOD)活力和丙二醛(MDA)含量的测定:取肾脏匀浆液,分别采用SOD测定试剂盒和MDA测定试剂盒测定大鼠肾脏SOD活力和MDA含量。SOD活力和MDA含量分别用U/mg蛋白和nmol/mg蛋白表示。
肾脏肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的测定:取肾脏匀浆液,采用大鼠TNF-α酶联免疫反应试剂盒测定肾脏TNF-α的含量。TNF-α的含量以nmol/mg蛋白表示。
4.实验结果
(1).氧化苦参碱对糖尿病大鼠血糖值的影响
表1氧化苦参碱对糖尿病大鼠血糖值的影响(n=8,)
注:与空白对照组比较,##P<0.01;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01。
高血糖是糖尿病肾病的主要诱发因素,降低血糖应够延缓糖尿病肾病的发病进度。由表1可知,模型对照组大鼠血糖值显著高于空白对照组,说明该模型制备成功;给药后98%氧化苦参碱低剂量组、98%氧化苦参碱高剂量组、50%氧化苦参碱组、10%氧化苦参碱组大鼠的血糖值显著低于模型对照组,而且低于中药阳性药消渴丸组和化药阳性药二甲双胍组。表明不同纯度的氧化苦参碱具有显著的降血糖作用。
(2).氧化苦参碱对糖尿病大鼠肾脏系数、尿素氮和肌酐的影响
注:与空白对照组比较,##P<0.01;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
糖尿病肾病患者存在肾脏肥大的现象,本实验结果显示模型对照组大鼠的肾脏系数显著高于空白对照组,而氧化苦参碱能够降低肾脏肥大程度。尿素氮和肌酐值升高是包括糖尿病肾病在内的肾脏损伤的临床症状,由表2可知,模型对照组大鼠尿素氮和肌酐值均显著高于空白对照组,说明该模型大鼠存在显著地肾损伤;98%氧化苦参碱低剂量组、98%氧化苦参碱高剂量组、50%氧化苦参碱组、10%氧化苦参碱组大鼠的尿素氮和肌酐值均显著低于模型对照组,而且低于中药阳性药消渴丸组和化药阳性药二甲双胍组。表明不同纯度的氧化苦参碱具有显著地改善高血糖引起的肾脏伤的作用。
(3).氧化苦参碱对糖尿病大鼠24h尿蛋白和尿白蛋白排泄量的影响
注:与空白对照组比较,##P<0.01;与模型对照组比较,*P<0.05,**P<0.01
高血糖能够导致肾小球率过滤增高,进而导致尿白蛋白和尿蛋白排泄量增加,形成蛋白尿,而蛋白尿则会加剧肾脏病变进行性恶化;另外,大量蛋白尿会导致低蛋白血症、水肿、有效血容量减少等,使患者面临感染、心血管并发症的危险加重。因此,尿白蛋白和尿蛋白是临床诊断肾病的主要指标,由表3可知,模型对照组大鼠24h尿蛋白排泄量和尿白蛋白排泄量均显著高于空白对照组,具有糖尿病肾病的典型症状;98%氧化苦参碱低剂量组、98%氧化苦参碱高剂量组、50%氧化苦参碱组、10%氧化苦参碱组大鼠的24h尿蛋白排泄量和尿白蛋白排泄量均显著低于模型对照组,而且低于中药阳性药消渴丸组和化药阳性药二甲双胍组。这说明不同纯度的氧化苦参碱能够显著抑制高血糖导致尿蛋白和尿白蛋白排泄量增加,延缓蛋白尿的形成,具有治疗糖尿病肾病的作用。
(4).氧化苦参碱对糖尿病大鼠肾脏SOD活力和MDA含量的影响
注:与空白对照组比较,##P<0.01;与模型对照组比较,*P<0.05。
氧化应激是包括糖尿病肾病在内的糖尿病并发症的主要发病机制,SOD和MDA分别从抗氧化能力和过氧化物形成量两个方面反映了机体氧化应激的状态。由表4可知,模型对照组大鼠肾脏SOD活力显著降低,而MDA含量显著增加,说明糖尿病大鼠肾脏氧化应激增加;98%氧化苦参碱低剂量组、98%氧化苦参碱高剂量组、50%氧化苦参碱组、10%氧化苦参碱大鼠肾脏SOD活力显著高于低于模型对照组,而MDA含量低于模型对照组,中药阳性药消渴丸和化药阳性药二甲双胍对SOD和MDA没有显著影响。表明不同纯度的氧化苦参碱能够显著抑制高血糖导致的氧化应激增加,这是其治疗糖尿病肾病的途径之一。
(5).氧化苦参碱对糖尿病大鼠肾脏TNF-α含量的影响
注:与空白对照组比较,##P<0.01;与模型对照组比较,*P<0.05。
TNF-α与肾脏系膜细胞及基质的增生和硬化密切相关,在正常肾脏TNF-α表达极少,而各种肾脏疾病会导致TNF-α表达显著上调。由表5可知,模型对照组大鼠肾脏TNF-α含量显著增加,说明糖尿病大鼠肾脏炎症反应增加;98%氧化苦参碱低剂量组、98%氧化苦参碱高剂量组、50%氧化苦参碱组、10%氧化苦参碱组大鼠肾脏TNF-α含量低于模型对照组,中药阳性药消渴丸和化药阳性药二甲双胍对TNF-α没有显著影响。这说明不同纯度的氧化苦参碱能够显著抑制高血糖导致的炎症反应。
5.结论:氧化苦参碱具有显著性降糖作用,具有显著性修复高糖型肾损伤作用。
氧化苦参碱能够显著降低糖尿病肾病模型大鼠的肾脏系数、降低血清尿素氮含量、降低血清肌酐含量、降低尿蛋白和尿白蛋白的排泄量、提高肾脏组织SOD的活性、降低肾脏组织MDA的含量、降低肾脏组织炎症因子TNF-α的表达量。
实施例二.98%氧化苦参碱、50%氧化苦参碱和10%氧化苦参碱的样品制剂
98%氧化苦参碱胶囊的制备方法:取实施例一中纯度为98.2%氧化苦参碱粉末,加入1%-15%淀粉或其它药学上可接受的载体或者常规食用辅料(或其它药学上可接受的载体或者常规食用辅料:药学上可接受的载体包括口服制剂辅料或胃肠外途径给药的辅料。给药途径可以是口服、注射、局部给药等。根据本发明的技术方案,该组合物可以是口服制剂或注射用制剂,其中口服制剂包括胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、口服液、片剂、滴丸等。所用辅料包括:淀粉、蔗糖、乳糖、糖粉、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇、微晶纤维素钠、糊精、环糊精、氯化钠、维生素C、半胱氨酸、柠檬酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、硬脂酸盐和明胶等常规辅料,制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术,本发明对此不作限定,故在此不予详述),用90%乙醇(或其它浓度的乙醇、水)为润湿剂,制备软材,过20目筛制粒,60℃下干燥,20目筛整理,即得合格颗粒,装3号胶囊,为0.131g/粒重,其中0.006g/辅料粒,0.125g的98%氧化苦参碱/粒。日服3次,每次1-2粒。
50%氧化苦参碱胶囊的制备方法:取实施例一中50%氧化苦参碱粉末,加入1%-15%淀粉或其它药学上可接受的载体或者常规食用辅料,用90%乙醇(或其它浓度的乙醇、水)为润湿剂,制备软材,过20目筛制粒,60℃下干燥,20目筛整理,即得合格颗粒,装2号胶囊,为0.262g/粒重,其中0.012g/辅料粒,0.25g的50%氧化苦参碱/粒。日服3次,每次1-2粒。
10%氧化苦参碱胶囊的制备方法:取实施例一中10%氧化苦参碱粉末,加入1%-15%淀粉或其它药学上可接受的载体或者常规食用辅料,用90%乙醇(或其它浓度的乙醇、水)为润湿剂,制备软材,过20目筛制粒,60℃下干燥,20目筛整理,即得合格颗粒,装0号胶囊,为0.328g/粒重,其中0.016g/辅料粒,0.312g的10%氧化苦参碱/粒。日服3次,每次4-6粒。
Claims (6)
1.氧化苦参碱在制备降糖药物中的应用。
2.氧化苦参碱在制备防治糖尿病肾病药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于所述氧化苦参碱的纯度为10%~99%。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于所述氧化苦参碱的纯度为98~99%。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于所述的降糖药物包括氧化苦参碱和药学上可接受的载体或者常规食用辅料。
6.根据权利要求2所述的应用,其特征在于所述的药物包括氧化苦参碱和药学上可接受的载体或者常规食用辅料。
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