CN103408534B - 依来曲普坦的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种依来曲普坦的新工艺，包括从苯磺酰基乙烯先和5-溴吲哚缩合得到中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，后者再和N-CBZ-脯氨酰氯通过付克酰化反应得到3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚，再经过一步还原得到产物(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚。最后以乙醇结晶精制，得到依来曲普坦合格产品。抽虑，双锥干燥，得到合格产品。该方法工艺简洁、操作简单，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-羟色氨受体抑制剂依来曲普坦的合成，具体涉及合成原料为苯磺酰基乙烯、5-溴吲哚和N-CBZ-脯氨酰氯，经过缩合、酰化、还原反应和分离纯化得到高纯度、高含量依来曲普坦。
背景技术
氢溴酸依来曲普坦，(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，是一种色氨衍生物，作为有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，临床用于成人有或无先兆的偏头痛急性发作的治疗。
氢溴酸依来曲普坦是游离的生物碱依来曲普坦和氢溴酸在有机溶媒中成盐得到。因此，要制备氢溴酸依来曲普坦，最重要的步骤即为制备前体依来曲普坦。依来曲普坦制备方式主要有两大类，一是以苯肼类衍生物和N-取代醛类合成吲哚环母核，即成依来曲普坦，然后成氢溴酸盐。ChristopherP.等报道了以对苯磺酰基-乙基-苯肼和3-(N-甲基-吡咯-2-基)-1-丙醛反应成依来曲普坦(ChristopherP.A.，PaulH.，AlanP.，andSimonW.Second-GenerationProcessResearchTowardsEletriptan：AFischerIndoleApproach.OrganicProcessResearch&Development，2011，15：98-103)。第二类是以5-溴-吲哚为原料，合成中间体3-(N-甲基-吡咯-2-基)-甲基-5-溴-1H-吲哚再和苯磺酰基乙烯反应生成依来曲普坦。该路线是目前最主要的制备路线，报道文献和专利较多(U.SampathKumar，V.RaviSankar，M.MalleswaraRao，T.S.Jaganathan.andR.BuchiReddy.InvestigationalStudyintotheFormationofMethoxyDerivativeandOtherImpuritiesduringtheOptimizationofEletriptanHydrobromide.OrganicProcessResarchandDevelopment.2012，16：1917-1920；PatentUS7288662B2；PatentUS20050020663A1；PatentUS20090299077A1；PatentUS20110166364A1；PatentWO2011004391A2；PatentWO2012004811A1)
以上制备依来曲普坦的方法主要存在于以下一些缺点：(1)制备依来曲普坦步骤长，涉及部分反应复杂，总产率低。(2)在第一类制备方法中，N-取代醛类化合物难以获得，使得最终依来曲普坦制备成本高。(3)合成中间体3-(N-甲基-吡咯-2-基)-甲基-5-溴-1H-吲哚的工艺中，使用了强还原剂四氢铝锂，会生成大量的还原脱溴副产物。(4)总的原子经济性不高，副产物多，对环境产生污染物多，不绿色环保。
为克服以上制备依来曲普坦的缺点，本发明采用新的合成路线，即以苯磺酰基乙烯先和5-溴吲哚缩合得到中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，后者再和N-CBZ-脯氨酰氯通过付克酰化反应得到3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚，再经过一步还原得到产物(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚。本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)反应步骤大大缩短，流程简单，依来曲普坦总收率大大提高。(2)合成重要原料大多为供应充足温度的常规化工产品，或者容易制备的合成中间体。(3)将两步合成反应合并为一步完成，一方面避免了还原脱溴的副反应发生，另一方面则提高了反应效率和产率。(4)采用了立体选择性还原的催化剂，使得最终产物依来曲普坦以R-构型为主，后续的分离和纯化简单。综上所述，本发明的依来曲普坦制备新工艺有产率高、步骤少、流程简单、立体选择性好和绿色环保等优点，有非常好的产业化前景。
发明内容
本发明需要解决的核心问题是克服现有依来曲普坦制备工艺的缺点，建立绿色环保、原子经济性高、更低成本、更好质量的依来曲普坦工业化生产工艺。
本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图：
依来曲普坦合成工艺路线是以苯磺酰基乙烯、5-溴吲哚和N-CBZ-脯氨酰氯，经过缩合、酰化、还原反应和分离纯化得到高纯度、高含量依来曲普坦。具体步骤如下：
1、在搪瓷反应釜中，加入反应原料苯磺酰基乙烯和5-溴吲哚，催化剂钯盐或者镍盐，催化剂三苯基磷，缚酸剂有机胺或者无机强碱弱酸盐，在高沸点溶剂中加热反应5-12h，薄层层析监控5-溴吲哚反应完全。反应体系自然降至室温，再以小极性有机溶剂稀释过滤，滤液以盐水萃取，有机相加干燥剂干燥过夜，收集有机相，减压浓缩至干。固体产物再以混合溶剂结晶得到产物中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚。
2、在搪瓷反应釜中加入中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，以低极性卤代烃溶解，然后控温10℃以内，滴加N-CBZ-D-脯氨酰氯和路易斯酸在低极性卤代烃低温条件下合成的络合物，加完络合物后继续反应4-10h，薄层层析监控中间体原料点消失，反应完成。控温10℃先加冰水水解洗涤萃取一次，再分别以饱和碳酸钠溶液调pH至7左右，萃取一次，最后在室温下以盐水萃取。有机相干燥过夜，浓缩至干，得到固体中间体3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚。
3、在搪瓷反应釜中加入中间体3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚，以低级醇类溶剂溶解，加入还原剂SnCl2和催化剂氯化铵水溶液或者稀盐酸溶液，回流反应3-6h，薄层层析监控中间体原料点消失，反应完成。以饱和碳酸钠溶液调pH值至8左右，加入低极性卤代烃萃取两次，合并有机相，干燥过夜，减压浓缩干，得到依来曲普坦粗品。
4、在溶解罐以低级醇加热溶解依来曲普坦粗品，精滤至带浓缩结晶罐，减压浓缩除去50％溶剂，降温、搅拌结晶，得到高纯度、高含量依来曲普坦。
本发明提供了依来曲普坦新工艺，以苯磺酰基乙烯、5-溴吲哚和N-CBZ-脯氨酰氯为主要反应原料，经过缩合、酰化、还原反应和分离纯化得到高纯度、高含量依来曲普坦。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
附图说明：
依来曲普坦合成路线见附图。
具体实施方式：
在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
实施例15-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚的合成
在300L搪瓷反应釜中，加入N，N-二甲基甲酰胺150L，反应原料苯磺酰基乙烯20kg和5-溴吲哚25kg，催化剂PdCO3一次加入0.5kg，催化剂三苯基磷6kg，缚酸剂三乙胺25kg，搅拌加热至100℃反应6h，薄层层析监控5-溴吲哚反应完全。反应体系自然降至室温，再加入约100L二氯甲烷稀释过滤，滤液以盐水50L萃取2次，有机相以无水硫酸钠干燥过夜，收集有机相，减压浓缩至干。固体产物再以混合溶剂丙酮-石油醚＝1∶1结晶得到产物中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚。
实施例2中间体3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚的合成
在300L搪瓷反应釜中加入中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚25kg，以干燥过的二氯甲烷溶解100L，然后控温10℃以内，滴加N-CBZ-D-脯氨酰氯和无水三氯化铝在二氯甲烷中5℃以下低温条件下合成的络合物50L，其中N-CBZ-D-脯氨酰氯和无水三氯化铝摩尔比1∶1.5，含N-CBZ-D-脯氨酰氯20kg，加完络合物后，室温继续反应5h，薄层层析监控中间体原料点消失，反应完成。控温10℃先加冰水50L水解洗涤萃取一次，再以饱和碳酸钠溶液调pH至7左右，萃取一次，最后在室温下以盐水50L萃取。有机相无水硫酸钠干燥过夜，浓缩至干，得到固体中间体3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚。
实施例3依来曲普坦的合成
在300L搪瓷反应釜中加入中间体3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚25kg，以甲醇75L溶剂溶解，加入15kg还原剂SnCl2和催化剂25％氯化铵水溶液75L，回流反应4h，薄层层析监控中间体原料点消失，反应完成。以饱和碳酸钠溶液调pH值至8左右，加入二氯甲烷50L萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩干，得到依来曲普坦粗品。
实施例4依来曲普坦精制
在500L不锈钢溶解罐以乙醇300L加热溶解依来曲普坦粗品50kg，精滤至带浓缩结晶罐，减压浓缩除去150L乙醇，降温、搅拌结晶，抽虑、干燥得到高纯度、高含量依来曲普坦45.1kg，高效液相检测，面积归一法纯度99.2％，外标法含量99.0％。
Claims (4)
1.一种依来曲普坦的合成方法，其特征在于，以苯磺酰基乙烯、5-溴吲哚和N-CBZ-脯氨酰氯，经过缩合、酰化、还原反应和分离纯化得到高纯度、高含量依来曲普坦，包括如下步骤：
1)、在搪瓷反应釜中，加入反应原料苯磺酰基乙烯和5-溴吲哚，催化剂钯盐或者镍盐，催化剂三苯基磷，缚酸剂有机胺或者无机强碱弱酸盐，在N,N-二甲基甲酰胺中加热反应5-12h，薄层层析监控5-溴吲哚反应完全；反应体系自然降至室温，再以二氯甲烷稀释过滤，滤液以盐水萃取，有机相加干燥剂干燥过夜，收集有机相，减压浓缩至干；固体产物再以混合溶剂结晶得到产物中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚；
2)、在搪瓷反应釜中加入中间体5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，以二氯甲烷溶解，然后控温10℃以内，滴加N-CBZ-D-脯氨酰氯和路易斯酸在二氯甲烷低温条件下合成的络合物，加完络合物后继续反应4-10h，薄层层析监控中间体原料点消失，反应完成；控温10℃先加冰水水解先洗涤萃取一次，再分别以饱和碳酸钠溶液调节pH至7左右，萃取一次，最后在室温下以盐水萃取；有机相干燥过夜，浓缩至干，得到固体中间体3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚；
3)、在搪瓷反应釜中加入中间体3-(N-CBZ-2-吡咯烷基)甲酰基-5-(2-苯磺酰基-乙烯基-1-基)-1H-吲哚，以甲醇溶解，加入还原剂SnCl2和催化剂氯化铵水溶液或稀盐酸溶液，回流反应3-6h，薄层层析监控中间体原料点消失，反应完成；以饱和碳酸钠溶液调pH值至8左右，加入二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥过夜，减压浓缩干，得到依来曲普坦粗品；
4)、在溶解罐以乙醇加热溶解依来曲普坦粗品，精滤至带浓缩结晶罐，减压浓缩除去50％溶剂，降温、搅拌结晶，得到高纯度、高含量依来曲普坦。
2.根据权利要求1所述的依来曲普坦的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中的混合溶剂为比例为1：1的丙酮-石油醚混合物。
3.根据权利要求1所述的依来曲普坦的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的路易斯酸为三氯化铝，并且N-CBZ-D-脯氨酰氯和三氯化铝的摩尔比为1：1.5。
4.根据权利要求1所述的依来曲普坦的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中的高纯度为面积归一法测定，纯度为99.2％；高含量为外标法测定，含量为99.0％。
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