CN103373985B - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)、(II)所示的化合物及其前药，其中各个符号如说明书中定义，具有优异肾素抑制活性，并且可用作高血压、由高血压引起的各种器官损伤等的预防剂或治疗剂。

Description

杂环化合物及其用途
本申请是国际申请日为2009年6月17日、申请号为200980132372.7的中国发明专利申请“杂环化合物及其用途”的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物等，其具有优异的肾素抑制活性并可用作高血压、由高血压引起的各种器官损伤等的预防剂或治疗剂。
背景技术
高血压是一种典型的与生活方式相关的疾病。高血压若长期搁置不加以治疗会对心血管系统造成沉重负担并导致动脉硬化发展，从而导致于重要器官中引发各种失调，例如脑出血、脑梗塞、心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、肾衰竭等。因此，治疗高血压的目的不仅在于降低血压，亦在于通过控制血压来改善和/或预防重要器官(包括脑、心脏和肾脏)的失调。关于治疗高血压的方法，除了尝试通过正向药物性干预措施来控制血压外，还有许多可利用的基于改善生活方式的根本疗法，例如饮食疗法、运动疗法等。
肾素-血管紧张素(RA)系统是血管紧张素II(AII)(其是一种主要的血管加压因子)的生物合成系统，且在控制血压和体液量上扮演重要角色。AII可通过细胞膜上的AII受体的介入而展现强有力的血管收缩作用，从而提升血压，并且AII还可通过直接作用于心脏细胞或肾脏细胞中的AII受体而促进胞外基质的细胞传播或繁殖。因此，可预期对RA系统的抑制活性增强的药物具有血压降低作用以及强大的器官保护作用，故而迄今已对此类药物进行了积极的研究。
抑制AII作用的方法大致上分为抑制AII生物合成的方法和抑制AII与AII受体结合的方法。就抑制AII生物合成的药物而言，血管紧张素转化酶(ACE)抑制药物已实际使用并且已证实具有血压降低作用和保护各种器官的功效。然而，由于ACE与激肽酶II是相同的酶且该激肽酶II为缓激肽降解酶，因此ACE抑制药物会抑制AII的生物合成和缓激肽的降解。因此，ACE抑制药物被认为会引起咳嗽、血管性水肿等副作用，这些副作用被认为是由于缓激肽累积所造成的。
关于抑制AII与AII受体结合的药物，已研发出AII的I型受体阻断剂(ARB)。ARB具有可于受体层面抑制AII作用的优点，AII不仅可由ACE生物合成，其还可由除了ACE之外的酶如胃促胰酶等生物合成。已知由于ACE抑制剂和ARB作用于RA系统的较周边区域，给药ACE抑制剂和ARB会因补偿性回馈作用而增加血浆肾素活性(PRA)。
肾素是位于RA系统最上游位置的酶，其将血管紧张素原转化为血管紧张素I。肾素抑制药物通过与ACE抑制药物相同的方式来抑制AII的生物合成以抑制RA系统，由此可预期肾素抑制药物具有血压降低作用或保护各种器官的功效。由于肾素抑制药物不会影响缓激肽的代谢，因此相信其不具有在ACE抑制药物中所观察到的诸如咳嗽等副作用的风险。另外，虽然ACE抑制药物或ARB会增加PRA水平，肾素抑制药物是唯一的可降低PRA的药物。
关于肾素抑制剂，已报道可口服给药的Aliskiren(Chem.Biol.,2000,第7卷,第493-504页；Hypertension,2003,第42卷,第1137-1143页；J.Hypertens.,2005,第23卷,第417-426页等)。
关于其它肾素抑制剂，已报道下述化合物。
(1)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2009/14217)：
其中G是如下式(a)至(c)所示的任一基团
R1a是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基；
R1b、R1c、R1d和R1e是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基羰氧基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-6环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-6环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R1f是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-6环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-6环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R3a、R3b、R3c和R3d是相同的或不同的，并且各自独立地为卤素原子、氰基或者基团：-A-B(其中A是单键、-(CH2)S0-、-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SSO2-、-(CH2)SCO-、-(CH2)SCOO-、-(CH2)SN(R4)CO-、-(CH2)SN(R4)SO2-、-(CH2)SN(R4)COO-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SO-CO-、-(CH2)SON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-，
B是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基或任选取代的5元或6元饱和杂环基(当A为-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SCON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-时，R4和B可以彼此键连接以形成环))，或者R3a、R3b、R3c和R3d中的两个为氢原子而另两个则彼此键连接以与该杂环一起形成一个桥连的环；
R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环的杂芳基；
s是0、1或2(当A是-(CH2)SN(R4)-时，s是0或2，以及当A是-(CH2)SCON(R4)-时，s是1或2)；和
n是0、1或2。
(2)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2009/05002)：
其中R1a是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基或任选取代的C1-4烷基羰基；
R1b和R1e是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基或任选取代的氨基羰基；
R1c和R1d是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-6环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-6环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R1f是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基或任选取代的C3-10环烷基氧基；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R3a、R3b、R3c和R3d是相同的或不同的，并且各自独立地为卤素原子、氰基或者基团：-A-B(其中A是单键、-(CH2)S0-、-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SSO2-、-(CH2)SCO-、-(CH2)SCOO-、-(CH2)SN(R4)CO-、-(CH2)SN(R4)SO2-、-(CH2)SN(R4)COO-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SO-CO-、-(CH2)SON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-，
B是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基或任选取代的饱和杂环基(当A为-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SCON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-时，R4和B可以彼此键连接以形成环))，或者R3a、R3b、R3c和R3d中的两个为氢原子而另两个则彼此键连接以与该杂环一起形成一个桥连的环；
R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环的杂芳基；
s是0、1或2(当A是-(CH2)SN(R4)-时，s是0或2，以及当A是-(CH2)SCON(R4)-时，s是1或2)；和
n是0、1或2。
(3)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2009/001915)：
其中
R1是取代基；
R2是任选地具有取代基的环状基团、任选地具有取代基的C1-10烷基、任选地具有取代基的C2-10烯基或任选地具有取代基的C2-10炔基；
R3是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
环A是任选地具有取代基的含氮杂环；和
环B是除了R1之外任选具有其它取代基的哌嗪。
(4)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2008/153182)：
其中R1是A)被选自下述基团取代的烷基：1)任选取代的烷氧基、2)羟基、3)卤素原子、4)任选取代的芳基、5)任选取代的四氢萘基、6)任选取代的吲哚基、7)任选取代的苯并呋喃基、8)任选取代的苯并噻吩基、9)任选取代的喹啉基、10)任选取代的二氢色烯基、11)任选取代的二氢苯并呋喃基、12)任选取代的吲唑基、13)任选取代的吡咯并吡啶基、14)任选取代的苯并嗪基、15)任选取代的呫吨基、16)任选取代的吲哚啉基和17)任选取代的咪唑并吡啶基；B)任选取代的芳基；C)任选取代的杂环基；D)环烷基或E)烷基；
R2是A)被选自下述基团取代的烷基：1)任选取代的烷氧基、2)羟基、3)卤素原子、4)任选取代的芳基、5)任选取代的四氢萘基、6)任选取代的吲哚基、7)任选取代的苯并呋喃基、8)任选取代的苯并噻吩基、9)任选取代的喹啉基、10)任选取代的二氢色烯基、11)任选取代的二氢苯并呋喃基、12)任选取代的吲唑基、13)任选取代的吡咯并吡啶基、14)任选取代的苯并嗪基、15)任选取代的呫吨基、16)任选取代的吲哚啉基和17)任选取代的咪唑并吡啶基；B)任选取代的芳基；C)任选取代的杂环基；D)任选取代的烷基羰基；E)任选取代的芳基羰基；F)任选取代的杂环基-取代的羰基或G)环烷基羰基；
T是亚甲基或羰基，和
R3、R4、R5和R6是相同的或不同的，并且各自为氢原子、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的烷基。
(5)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2008/153135)：
其中R1a是任选取代的C1-6烷基、被C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基或任选取代的C1-4烷基羰基；
R1b和R1e各自是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基或任选取代的氨基羰基；
R1c和R1d是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-10环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R1f和R1g是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基或任选取代的C3-10环烷基氧基；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R3a、R3b、R3c和R3d是相同的或不同的，并且各自独立地为卤素原子、氰基或者基团：-A-B(其中A是单键、-(CH2)S0-、-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SSO2-、-(CH2)SCO-、-(CH2)SCOO-、-(CH2)SN(R4)CO-、-(CH2)SN(R4)SO2-、-(CH2)SN(R4)COO-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SO-CO-、-(CH2)SON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-，
B是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基或任选取代的饱和杂环基(当A为-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SCON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-时，R4和B可以彼此键连接以形成环))，或R3a、R3b、R3c和R3d中的两个为氢原子而另两个则彼此键连接以与该杂环一起形成一个桥连的环；
R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环的杂芳基；
s是0、1或2(当A是-(CH2)SN(R4)-时，s是0或2，以及当A是-(CH2)SCON(R4)-时，s是1或2)；和
n是0、1或2。
(6)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2008/139941)：
其中
R1是取代基；
R2是任选地具有取代基的环状基团、任选地具有取代基的C1-10烷基、任选地具有取代基的C2-10烯基或任选地具有取代基的C2-10炔基；
R3是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X是键或在主链上具有1至6个原子的间隔基；
环A是任选地具有取代基的C5-7环烷烃；和
环B是除了R1之外任选具有其它取代基的哌嗪。
(7)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2009/051112)：
其中R1和R2各自是任选地具有取代基的烃基或任选地具有取代基的杂环基，或者
R1和R2与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环，
R3是取代基，
环A是任选地具有取代基的碳环或任选地具有取代基的杂环。
(8)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2008/136457)：
其中G是如下式(a)至(d)所示的一个基团
其中R1a是任选取代的C1-6烷基、被C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基或任选取代的C1-4烷基羰基；
R1b和R1e是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、氰基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯基、C1-6烷基磺酰基、或卤素原子；
R1c和R1d是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元或6元饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-10环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R1f是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R3a、R3b、R3c和R3d是相同的或不同的，并且各自独立地为卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基或者基团：-A-B(其中A是单键、-(CH2)S0-、-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SSO2-、-(CH2)SCO-、-(CH2)SCOO-、-(CH2)SN(R4)CO-、-(CH2)SN(R4)SO2-、-(CH2)SN(R4)COO-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SO-CO-、-(CH2)SON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-，
B是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基或任选取代的5元或6元饱和杂环基(当A为-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SCON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-时，R4和B可以彼此键连接以形成环))，或R3a、R3b、R3c和R3d中的两个为氢原子而另两个则彼此键连接以与该杂环一起形成一个桥连的环；
R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
s是0、1或2(当A是-(CH2)SN(R4)-时，s是0或2，以及当A是-(CH2)SCON(R4)-时，s是1或2)；和
n是0、1或2。
(9)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2008/093737)：
其中R1a是氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、任选被卤素原子取代的C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳氧基或任选取代的C7-14芳烷基氧基；
R1b是被单-C1-6烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基或任选取代的C1-4烷基羰基(其中所述取代的C1-6烷氧基是被选自下述基团的一个基团所取代：羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羧基、单-C1-6烷基羰基氨基和单-C1-6烷氧基羰基氨基)；
R1c是氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的5元或6元饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-6环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-6环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基，或者R1a是氢原子；R1b和R1c相结合而与杂环一起形成稠合环，该杂环包含至少一个杂原子；
R2是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基(当R1a是被卤素原子取代的C1-6烷氧基时，R2不是氢原子)；
R3a、R3b、R3c和R3d是相同的或不同的，并且各自独立地为卤素原子、氰基或者基团：-A-B(其中A是单键、-(CH2)SO-、-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SSO2-、-(CH2)SCO-、-(CH2)SCOO-、-(CH2)SN(R4)CO-、-(CH2)SN(R4)SO2-、-(CH2)SN(R4)COO-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SO-CO-、-(CH2)SCON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-，
B是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基或任选取代的饱和杂环基(当A为-(CH2)SN(R4)-、-(CH2)SOCON(R4)-、-(CH2)SCON(R4)-、-(CH2)SN(R4)CON(R4)-或-(CH2)SSO2N(R4)-时，R4和B可以彼此键连接以形成环))，或R3a、R3b、R3c和R3d中的两个为氢原子而另两个则彼此键连接以与该杂环一起形成一个桥连的环；
R4是氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
s是0、1或2(当A是-(CH2)SN(R4)-时，s是0或2，以及当A是-(CH2)SCON(R4)-时，s是1或2)；和
n是0、1或2。
(10)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2007/077005)：
其中R1是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或未取代或取代的环烷基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、或酰基；
R3是氢、未取代或取代的芳基或未取代或取代的烷基；
R4是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、或酰基；
或者R3和R4可一起形成3至7元含氮饱和烃环，其可未取代或被取代；
R6是氢、卤素、未取代的烷基或未取代的烷氧基；
R7和R8各自独立地是氢或卤素；和
T是亚甲基或羰基。
(11)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2007/006534)：
其中R1是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或未取代或取代的环烷基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、或酰基；
R3是氢、未取代或取代的芳基或未取代或取代的烷基；
R4是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基、或酰基；
或者R3和R4可一起形成3至7元含氮饱和烃环，其可未取代或被取代；和
T是亚甲基或羰基。
(12)如下式所示的化合物或其盐(参见WO2007/094513)：
其中
环A是任选地具有取代基的5或6元芳香杂环；
U、V和W各自独立地是C或N、条件是当U、V和W中任一个是N时、其余的应为C；
Ra和Rb各自独立地是任选地具有取代基的环状基团、任选地具有取代基的C1-10烷基、任选地具有取代基的C2-10烯基、或任选地具有取代基的C2-10炔基；
X是键或在主链上具有1至6个原子的间隔基；
Y是在主链上具有1至6个原子的间隔基；
Rc是任选含有杂原子的烃基，其任选的具有取代基；和
m和n各自独立地是1或2；和
环B任选地进一步具有取代基。
另一方面，关于杂环化合物，已经报道了下述化合物。
(13)在WO2007/111227中，例如报道了具有下式的化合物作为CCR4抑制剂。
(14)在WO2006/101780中，例如报道了具有下式的化合物作为驱动蛋白抑制剂。
(15)在WO2005/047251中，例如报道了具有下式的化合物作为黑皮质素受体激动剂。
(16)在WO2005/019206中，例如报道了具有下式的化合物作为驱动蛋白抑制剂。
(17)在WO2005/018547中，例如报道了具有下式的化合物作为驱动蛋白抑制剂。
(18)在WO2004/037171中，例如报道了具有下式的化合物作为驱动蛋白抑制剂。
(19)在WO2003/079973中，例如报道了具有下式的化合物作为驱动蛋白抑制剂。
(20)在WO2003/037274中，例如报道了具有下式的化合物作为Na+通道抑制剂。
(21)在WO97/09308中，例如报道了具有下式的化合物作为NPY受体拮抗剂。
(22)在WO2003/000677中，例如报道了具有下式的化合物作为ORL-1受体配体。
然而，这些报道均未述及肾素抑制活性。
引用列表
专利文献
专利文件1：WO2009/14217
专利文件2：WO2009/05002
专利文件3：WO2009/001915
专利文件4：WO2008/153182
专利文件5：WO2008/153135
专利文件6：WO2008/139941
专利文件7：WO2008/136457
专利文件8：WO2009/051112
专利文件9：WO2008/093737
专利文件10：WO2007/077005
专利文件11：WO2007/006534
专利文件12：WO2007/094513
专利文件13：WO2007/111227
专利文件14：WO2006/101780
专利文件15：WO2005/047251
专利文件16：WO2005/019206
专利文件17：WO2005/018547
专利文件18：WO2004/037171
专利文件19：WO2003/079973
专利文件20：WO2003/037274
专利文件21：WO97/09308
专利文件22：WO2003/000677
非专利文献
非专利文件1：Chem.Biol.,2000,第7卷，第493-504页
非专利文件2：Hypertension,2003,第42卷，第1137-1143页
非专利文件3：J.Hypertens.,2005,第23卷，第417-426页
非专利文件4：Journal of Medicinal Chemistry,1995,第38卷，第1406-1410页
发明内容
有需要研发具有优异肾素抑制活性的化合物，该化合物可用作药物(例如高血压、由高血压引起的各种器官损伤等的预防剂或治疗剂)和新颖的肾素抑制剂。
本发明者己进行了各种研究，并且结果率先成功地创造出由以下式(I)和(II)所示的新颖化合物及其盐，并且意外地发现所述化合物及其盐具有优异的肾素抑制活性，可用作诸如肾素抑制剂等的药剂，进而完成本发明。
本发明涉及
[1]一种如式(I)所示的化合物或其盐：
其中
R1是氢原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烯基或任选地具有取代基的环烷基；
R2是卤素原子、羟基、氰(腈)基、任选地具有取代基的氨基、任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的3至10元环烃基、任选地具有取代基的3至10元杂环基或酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)；
X不存在，或是氢原子、任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基或任选地具有取代基的环烷基；和
环A是任选地具有取代基的杂环，但其不是下述各项：
其中环C是任选地具有取代基的杂环，环D是任选地具有取代基的苯环，R”’是取代的烷基或取代的烷氧基，R””是取代基，和X如上文所定义)；
[2]一种如式(II)所示的化合物或其盐：
其中
R1是氢原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烯基或任选地具有取代基的环烷基；
R3是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基、任选地具有取代基的烯基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的烷硫基、任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、任选地具有取代基的烷基磺酰基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的杂芳基；
X1是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6亚烷基；
环A1是任选地具有取代基的稠合杂环；
环B是任选地具有取代基的5至7元含氮杂环；和
n是0、1或2；
[3]一种如式(II)所示的化合物或其盐：
其中
R1是氢原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烯基或任选地具有取代基的环烷基；
R3是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基、任选地具有取代基的烯基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的烷硫基、任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、任选地具有取代基的烷基磺酰基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的杂芳基；
X1是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6亚烷基；
环A1是任选地具有取代基的稠合杂环；
环B是任选地具有取代基的5至7元含氮杂环；和
n是0、1或2，条件是环A1不是下列各项：
其中环C是任选地具有取代基的杂环；环D是任选地具有取代基的苯环；R”’是取代的烷基或取代的烷氧基；R””是取代基，并且其它符号如上所定义；
[4]一种如式(II)所示的化合物或其盐：
其中
R1是氢原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烯基或任选地具有取代基的环烷基；
R3是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基、任选地具有取代基的烯基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的烷硫基、任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、任选地具有取代基的烷基磺酰基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的杂芳基；
X1是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6亚烷基；
环A1是任选地具有取代基的稠合杂环；
环B是任选地被选自下述取代基取代的5至7元含氮杂环：卤素原子、羟基、氰(腈)基、任选地具有取代基的氨基、任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的3至10元环烃基、任选地具有取代基的3至10元杂环基、和酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)；和
n是0、1或2；
[5]一种如式(II)所示的化合物或其盐：
其中
R1是氢原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烯基或任选地具有取代基的环烷基；
R3是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基、任选地具有取代基的烯基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的烷硫基、任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、任选地具有取代基的烷基磺酰基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的杂芳基；
X1是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6亚烷基；
环A1是任选地具有取代基的稠合杂环；
环B是任选地被选自下述取代基取代的5至7元含氮杂环：卤素原子、羟基、氰(腈)基、任选地具有取代基的氨基、任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的3至10元环烃基、任选地具有取代基的3至10元杂环基、和酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)；和
n是0、1或2，条件是环A1不是下列各项：
其中环C是任选地具有取代基的杂环；环D是任选地具有取代基的苯环；R”’是取代的烷基或取代的烷氧基；R””是取代基，并且其它符号如上所定义；
[6]上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环A和环A1各自为下式所示的环
其中
Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、或酰基；
Rc是氢原子、卤素原子、=O、=S、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基或酰基；
Y1和Y2各自独立地是CH或N；和
Z是CH2、NH、O或S；
[7]上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环A和环A1各自为下式所示的环
其中
Ra和Rb各自为氢原子；
Rc是氢原子、卤素原子、=O、=S、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基或酰基；
Y1和Y2各自独立地是CH或N；和
Z是CH2、NH、O或S；
[8]上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环A或环A1为下式所示的环
其中Y1、Y2、Ra和Rb如上述[7]中所述；
[9]上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环A或环A1为下式所示的环
[10]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环B为下式所示的环
其中
R4是氢原子、卤素原子、羟基、氰(腈)基、任选地具有取代基的氨基、任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的3至10元环烃基、任选地具有取代基的3至10元杂环基、或酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)；
[11]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环B为下式所示的环
其中R4是；
(1)氢原子；
(2)氰(腈)基；
(3)任选地具有1至3个选自下列取代基的C1-6烷基：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷基-羰基氧基，
(d)任选地具有1至3个卤素原子的芳香杂环基，
(e)C3-10环烷基，和
(f)任选地具有氧代基团的环状氨基，
(4)任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的3至10元杂环基，
(5)羧基，
(6)任选地具有1至3个选自下述基团的C1-6烷氧基-羰基：任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的非芳香杂环基，或
(7)下式表示的基团：-CO-NR’R”
其中R’和R”各自是氢原子，或者R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子的取代基的含氮杂环；
[12]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环B为下式所示的环
其中R4是
(1)氰(腈)基，
(2)任选地具有1至3个选自下列取代基的C1-6烷基，
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷基-羰基氧基，
(d)任选地具有1至3个卤素原子的芳香杂环基，
(e)C3-10环烷基，和
(f)任选地具有氧代基团的环状氨基，
(3)任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的3至10元杂环基，
(4)羧基，
(5)任选地具有1至3个选自下述基团的C1-6烷氧基-羰基：任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的非芳香杂环基，或
(6)下式表示的基团：-CO-NR’R”
其中R’和R”各自是氢原子，或者
R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子的取代基的含氮杂环；
[13]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中环B为下式所示的环
其中R4是-CO-NR’R”，其中R’和R”各自是氢原子，或者R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子的取代基的含氮杂环；
[14]上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中R1是任选地具有取代基的C1-6烷基；
[15]上述[1]的化合物或其盐，其中R2是酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)；
[16]上述[1]的化合物或其盐，其中X是任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
[17]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中X1是任选地被除任选具有取代基的杂螺环和氧代基团以外的基团所取代的C1-6亚烷基；
[18]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中X1是C1-6亚烷基；
[19]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中R3是任选地具有取代基的C1-6烷氧基；
[20]上述[1]的化合物或其盐，其中R1是任选地具有取代基的C1-6烷基，R2是酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)，
环A为下式所示的环
其中Y1、Y2、Ra和Rb如上述[7]中所定义，和
X是任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
[21]上述[2]至[5]项中任一项的化合物或其盐，其中R1是任选地具有取代基的C1-6烷基；
R3是任选地具有取代基的C1-6烷氧基；
环A1为下式所示的环
其中Y1、Y2、Ra和Rb如上述[7]中所定义，
X1是C1-6亚烷基，和
环B为下式所示的环
其中R4是-CO-NR’R”，其中R’和R”各自是氢原子，或者R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子的取代基的含氮杂环；
[22]N-[(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺或其盐；
[23]N-{(3S,5R)-5-[1-羟基乙基]哌啶-5-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺或其盐；
[24]1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺或其盐；
[25]1-(4-羟基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺或其盐；
[26]1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺或其盐；
[27]1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺或其盐；
[28]一种上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐的前药；
[29]一种包含上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐或其前药作为活性成分的药物；
[30]如上述[29]项所述的药物，其是肾素抑制剂；
[31]如上述[29]项所述的药物，其是循环系统疾病的预防剂或治疗剂；
[32]如上述[29]项所述的药物，其是高血压和/或由高血压引起的各种器官损伤的预防剂或治疗剂；
[33]一种预防或治疗哺乳动物循环系统疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐或其前药；
[34]一种预防或治疗哺乳动物高血压和/或由高血压引起的各种器官损伤的方法，其包括向所述哺乳动物给予上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐或其前药；
[35]上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐或其前药用于制备循环系统疾病的预防剂或治疗剂的用途；
[36]上述[1]至[5]项中任一项的化合物或其盐或其前药用于制造高血压和/或由高血压引起的各种器官损伤等的预防剂或治疗剂的用途。
化合物(I)具有优异的肾素抑制活性，因此其可用作高血压、由高血压引起的各种器官损伤等的预防剂或治疗剂。
具体实施方式
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-4亚烷基二氧基”的实例包括亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基等。
在本说明书中，“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。其中，优选C1-6烷基。
在本说明书中，“烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。其中，优选C2-6烯基。
在本说明书中，“炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中，优选C2-6炔基。
在本说明书中，“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.1]癸基、金刚烷基等。其中，优选C3-10环烷基。
在本说明书中，“烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、异己硫基、1,1-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基等。其中，优选C1-6烷硫基。
在本说明书中，“烷基亚磺酰基”的实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基等。其中，优选C1-6烷基亚磺酰基。
在本说明书中，“烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、异己基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基等。其中，优选C1-6烷基磺酰基。
在本说明书中，“烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等。其中，优选C1-6烷氧基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基,异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基等。
在本说明书中，“任选地卤代”是指任选地被1至5个，优选1至3个卤素原子取代。
在本说明书中，“C1-6亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-(CH2)2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-(CH2)2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-C(CH3)2-等。
在本说明书中，“任选地具有取代基的烃基”中的“烃基”的实例包括烷基、烯基、炔基、亚烷基、环烷基、环烯基、环烷二烯基、芳基、芳烷基、芳基烯基、环烷基烷基等。优选，C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-3亚烷基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环烷二烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C8-13芳基烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基等。上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环烷二烯基可各自与苯环缩合。
在本说明书中，“C1-10烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中，优选C1-6烷基。
在本说明书中，“C2-10烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。其中，优选C2-6烯基。
在本说明书中，“C2-10炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中，优选C2-6炔基。
在本说明书中，“C1-3亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基等。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.1]癸基、金刚烷基等。其中，优选C3-6环烷基。上述C3-10环烷基可各自与苯环缩合，并且该稠合基团的实例包括茚满基、四氢萘基、芴基等。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。上述C3-10环烯基可各自与苯环缩合，并且该稠合基团的实例包括茚基等。
在本说明书中，“C4-10环烷二烯基”的实例包括2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基等。所述C4-10环烷二烯基可各自与苯环缩合。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等。其中，优选C6-10芳基，更优选苯基。上述C6-14芳基可以与C3-10环烷烃缩合(所述C3-10环烷烃的实例包括相应于上述C3-10环烷基的环)，并且所述稠合基团的实例包括四氢萘基、茚满基等。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基、联苯基甲基等。
在本说明书中，“C8-13芳基烯基”的实例包括苯乙烯基等。
在本说明书中，“C3-10环烷基-C1-6烷基”的实例包括环丙基甲基、环己基甲基等。
所述“任选地具有取代基的烃基”中的“烃基”任选地在可取代的位置上具有取代基(例如1至5个，优选1至3个取代基)。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
在本说明书中，所述“任选地具有取代基的烃基”中的“取代基”包括下列取代基(下文中被称为取代基团A)。
(1)卤素原子；
(2)硝基；
(3)氰(腈)基；
(4)羟基；
(5)任选地具有取代基的烷氧基；
(6)任选地具有取代基的氨基；
(7)=O(氧代)；
(8)=S(硫代)；
(9)任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)；
(10)C1-4亚烷基二氧基；
(11)任选地具有取代基的烷基；
(12)C7-16芳烷基；
(13)酰基；
(14)任选地具有取代基的3至10元环烃基；
(15)任选地具有取代基的3至10元杂环基等。
对于取代基团A而言，所述“任选地具有取代基的3至10元环烃基”中的“3至10元环烃基”的实例包括C3-10环烷基,C3-10环烯基,C4-10环烷二烯基,C6-10芳基等。所述C3-10环烷基,C3-10环烯基,C4-10环烷二烯基和C6-10芳基的实例包括与“任选地具有取代基的烃基”中的“烃基”所示的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环烷二烯基和C6-10芳基基团相似的基团。
对于取代基团A而言，所述“任选地具有取代基的3至10元杂环基”中的“3至10元杂环基”的实例包括下文中所述的“任选地具有取代基的杂环基”中的“杂环基”中的3至10元环。
对于取代基团A而言，所述“任选地具有取代基的C1-6烷基”、“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”、“任选地具有取代基的3至10元环烃基”和“任选地具有取代基的3至10元杂环基”中的“取代基”的实例包括1至5个，优选1至3个选自下列基团的取代基(下文中被称为取代基团B)。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
(1)卤素原子；
(2)硝基；
(3)氰(腈)基；
(4)羟基；
(5)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷氧基；
(6)氨基；
(7)单-或二-C1-6烷基氨基；
(8)C7-16芳烷基氨基；
(9)C1-6烷氧基-羰基氨基；
(10)C1-6烷基-羰基氨基；
(11)C1-6烷基-羰基氧基；
(12)C1-6烷基-羰基；
(13)羧基；
(14)C1-6烷氧基-羰基；
(15)氨基甲酰基；
(16)单-或二-C1-6烷基氨基甲酰基；
(17)=O(氧代)；
(18)=S(硫代)；
(19)巯基；
(20)C1-6烷硫基；
(21)C1-6烷基亚磺酰基；
(22)C1-6烷基磺酰基；
(23)C1-4亚烷基二氧基；
(24)任选地具有1至3个选自下列取代基的C1-6烷基
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)C6-14芳基，
(e)氨基，
(f)单-或二-C1-6烷基氨基，
(g)C7-16芳烷基氨基，和
(h)C1-6烷氧基-羰基氨基；
(25)任选具有1至3个卤素原子的芳基；
(26)任选具有1至3个卤素原子的芳香杂环基(例如吡啶基、吡唑基、三唑基)；
(27)任选地被1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的取代基取代的非芳香杂环基(例如二氧杂环戊烯基)；
(28)C7-16芳烷基；
(29)C3-10环烷基；
(30)任选具有氧代等的环状氨基(例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、咪唑烷-1-基、吡唑烷-1-基等)。
取代基团A的“任选地具有取代基的氨基”的“取代基”的实例包括1或2个选自取代基团B的取代基。当取代基的数量是两个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
取代基团A的“任选地具有取代基的巯基”的“取代基”的实例包括取代基团B。所述巯基可以被1个或2个氧予以氧化。
在本说明书中，“任选地具有取代基的杂环基”的“杂环基”的实例包括芳香杂环基和非芳香杂环基。
“芳香杂环基”的实例包括：除了碳原子外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的4至10元(优选5元或6元)单环芳香杂环基，和稠合芳香杂环基。所述稠合芳香杂环基的实例包括衍生自下述稠合环的基团等：在该稠合环中，相应于这类4至10元单环芳香杂环基的环与选自含有1个或2个氮原子的5元或6元芳香杂环、含有1个硫原子的5元芳香杂环以及苯环中的1种或2种环缩合。
“芳香杂环基”的实例包括：
4至7元(优选5元或6元)单环芳香杂环基，例如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(例如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(例如1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如1,3,5-三嗪-2-基、1,3,5-三嗪-4-基、1,2,3-三嗪-4-基、1,2,4-三嗪-3-基)等。
稠合芳香杂环基，例如喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如2-苯并唑基)、苯并异唑基(例如7-苯并异唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)等；等。
“非芳香杂环基”的实例包括：除了碳原子外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的3至10元(优选5元或6元)单环非芳香杂环基以及稠合非芳香杂环基。所述稠合非芳香杂环基的实例包括衍生自下述稠合环的基团等：在该稠合环中，相应于这类3至10元单环芳香杂环基的环与选自含有1个或2个氮原子的5元或6元杂环、含有1个硫原子的5元杂环以及苯环中的1种或2种环缩合。
“非芳香杂环基”的实例包括：
4至7元(优选5元或6元)单环非芳香杂环基，例如吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如吗啉代)、硫吗啉基(例如硫吗啉代)、哌嗪基(例如1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、六亚甲基亚胺基(例如六亚甲基亚胺-1-基)、唑烷基(例如唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、唑啉基(例如唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如1,3-二氧戊环-4-基)、二氢二唑基(例如4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)、2-硫代-1,3-唑烷-5-基、吡喃基(例如4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、噻喃基(例如4-噻喃基)、四氢噻喃基(例如2-四氢噻喃基、3-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基)、1-氧代四氢噻喃基(例如1-氧代四氢噻喃-4-基)、1,1-二氧代四氢噻喃基(例如1,1-氧代四氢噻喃-4-基)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、吡唑烷基(例如吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如四氢嘧啶-1-基)、六氢嘧啶基(例如六氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)等；
稠合非芳香杂环基，例如二氢吲哚基(例如2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如2,3-二氢苯并呋喃-5-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基)、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚三烯基)、四氢苯并呋喃基(例如4,5,6,7-四氢苯并呋喃-3-基)、色烯基(例如4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢喹啉基(例如1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如1,4-二氢酞嗪-4-基)等；
等。
上述“杂环基”任选地在可取代的位置上具有取代基(例如1至5个，优选1至3个取代基)。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
“任选地具有取代基的杂环基”的“取代基”的实例包括前述取代基团A中所示的基团等。
在本说明书中，“酰基”的实例包括下式所示的基团：-CORA、-CO-ORA、-SO2RA、-SORA、-CO-NR’R”、-CS-NR’R”，其中RA是氢原子、羟基、任选地具有取代基的烃基、任选地具有取代基的氨基或任选地具有取代基的杂环基。R’和R”各自为氢原子、任选地具有取代基的烃基或任选地具有取代基的杂环基，或者R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环等。
RA、R’或R”的“任选地具有取代基的烃基”中的“烃基”的实例包括与前述“任选地具有取代基的烃基”中的“烃基”相似的那些基团。
RA、R’或R”的“任选地具有取代基的杂环基”中的“杂环基”的实例包括与前述“任选地具有取代基的杂环基”中的“杂环基”相似的那些基团。
RA的“任选地具有取代基的氨基”的实例包括与前述取代基团A中“任选地具有取代基的氨基”相似的那些基团。
RA、R’或R”的“任选地具有取代基的烃基”和“任选地具有取代基的杂环基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A中的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
由R’和R”与其键连接的氮原子一起形成“任选地具有取代基的含氮杂环”中的“含氮杂环”的实例包括：除了碳原子和1个氮原子外，还任选地含有1至2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的4至7元非芳香含氮杂环。所述非芳香含氮杂环可与苯环缩合。
含氮杂环的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、吗啉、高吗啉、硫吗啉、硫高吗啉、二氢苯并嗪(例如3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪)、1,2,3,4-四氢喹啉、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷等。
所述“含氮杂环”任选地在可取代的位置上具有取代基(优选1至3个、更优选1或2个取代基)。所述取代基的实例包括取代基团B等。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
“酰基”优选的实例包括：
(1)甲酰基；
(2)羧基；
(3)C1-6烷基-羰基；
(4)任选地具有1至3个选自前述取代基团B的取代基的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)；
(5)下式所示的基团：-CO-NR’R”
其中R’和R”各自为氢原子、任选地具有1至3个选自前述取代基团B的取代基的烃基或任选地具有1至3个选自前述取代基团B的取代基的杂环基，或者R’和R”任选地与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自前述取代基团B的取代基含氮杂环等。
在本说明书中，“芳基”的实例包括C6-14芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、2-蒽基等。其中优选C6-10芳基，更优选苯基。上述芳基可与C3-10环烷烃(所述C3-10环烷烃的实例包括相应于上述C3-10环烷基的环)缩合，并且所述稠合基团的实例包括四氢萘基、茚满基等。
在本说明书中，“杂芳基”的实例包括来自前述“任选地具有取代基的杂环”中的“杂环基”的单环芳香杂环基和稠合芳香杂环基。
在本说明书中，“杂环”的实例包括单环杂环和稠合杂环。
“单环杂环”的实例包括单环芳香杂环和单环非芳香杂环。
“单环芳香杂环”的实例包括：除了碳原子外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的4至10元(优选5元或6元)单环芳香杂环。
“单环芳香杂环”的实例包括：4至7元(优选5元或6元)单环芳香杂环例如，呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑基(例如1,2,4-二唑、1,3,4-二唑)、噻二唑(例如1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、三唑(例如1,2,4-三唑、1,2,3-三唑)、四唑、三嗪(例如1,3,5-三嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪)等。
“单环非芳香杂环”的实例包括：除了碳原子外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的3至10元(优选5元或6元)单环非芳香杂环。
“单环非芳香杂环”的实例包括4至7元(优选5元或6元)单环非芳香杂环例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、六亚甲基亚胺、唑烷、噻唑烷、咪唑烷、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、间二氧杂环戊烯、二氧戊环、二氢二唑(例如4,5-二氢-1,2,4-二唑)、2-硫代-1,3-唑烷、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、1-氧化四氢噻喃、1,1-二氧化四氢噻喃、四氢呋喃、吡唑烷、吡唑啉、四氢嘧啶、二氢三唑、四氢三唑(例如2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑)等。
“稠合杂环”的实例包括稠合芳香杂环和稠合非芳香杂环。
“稠合芳香杂环”的实例包括下述环等：其中，除了碳原子外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的4至7元(优选5元或6元)单环芳香杂环与选自含有1个或2个氮原子的5元或6元芳香杂环、含有1个硫原子的5元芳香杂环以及苯环中的1种或2种环缩合。
“稠合芳香杂环”的实例包括喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲哚、吲唑、吡咯并吡嗪(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪)、咪唑并吡啶(例如3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[5,4-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶)、咪唑并吡嗪(例如1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪)、咪唑并嘧啶(例如咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶)、咪唑并哒嗪(例如咪唑并[1,2-b]哒嗪)、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)、噻吩并吡咯(例如4H-噻吩并[3,2-b]吡咯)、吡唑并噻吩(例如2H-吡唑并[3,4-b]噻吩)、吡唑并三嗪(例如吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪)、吡咯并吡啶(例如1H-吡咯并[1,2-b]吡啶)、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、1H-呋喃并[2,3-d]咪唑、1H-噻吩并[2,3-d]咪唑等。
“稠合非芳香杂环”的实例包括下述环等：其中，除了碳原子外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子的4至7元(优选5元或6元)单环非芳香杂环与选自含有1个或2个氮原子的5元或6元芳香杂环、含有1个硫原子的5元芳香杂环以及苯环中的1种或2种环缩合。
“稠合非芳香杂环”的实例包括二氢吲哚(例如1,2-二氢吲哚)、四氢吲哚(例如4,5,6,7-四氢-1H-吲哚)、二氢异吲哚、四氢异吲哚(例如4,5,6,7-四氢异吲哚)、二氢苯并呋喃、二氢苯并二氧杂环己二烯(例如2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯)、二氢苯并二氧杂环庚三烯(例如3,4-二氢-2H-1,5-二氧杂环庚三烯)、四氢苯并咪唑(例如4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑)、四氢苯并呋喃(例如4,5,6,7-四氢苯并呋喃)、色烯(例如4H-色烯、2H-色烯)、二氢喹啉(例如1,2-二氢喹啉)、四氢喹啉(例如1,2,3,4-四氢喹啉)、二氢异喹啉(例如1,2-二氢异喹啉)、四氢异喹啉(例如1,2,3,4-四氢异喹啉)、二氢酞嗪(例如1,4-二氢酞嗪)、1,4-二氢环戊二烯并[b]吡咯、1,4-二氢环戊二烯并咪唑、1,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑等。
在本说明书中，“5至7元含氮杂环”的实例包括吡咯烷、哌啶和高哌啶。
式(I)和(II)的各个符号详细定义如下。
R 1
在式(I)和(II)中，R1是氢原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烯基或任选地具有取代基的环烷基。
R1中“任选地具有取代基的烷基”、“任选地具有取代基的烯基”和“任选地具有取代基的环烷基”的取代基的实例包括1至5个、优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R1优选是氢原子或任选地具有取代基的C1-6烷基，更优选地是任选地具有1至3个选自卤素原子、氰基、羟基、C3-10环烷基(例如环丙基)等的取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等)，更优选为C1-6烷基(特别是异丁基)。
R 2
在式(I)中，R2是卤素原子、羟基、氰(腈)基、任选地具有取代基的氨基、任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的3至10元环烃基、任选地具有取代基的3至10元杂环基、或酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)。
R2中的“任选地具有取代基的氨基”的“氨基”任选地在可取代的位置上具有1或2个取代基。当取代基的数量是两个时，各个取代基可以是相同的或不同的。所述取代基的实例包括前述的取代基团B。
R2中的“任选地具有取代基的巯基”的“巯基”任选地具有取代基并且任选地被1或2个氧予以氧化。所述取代基的实例包括前述的取代基团B。
R2中的“任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基”的“烷基”任选地在可取代的位置上具有(例如1至5个、优选1至3个)除取代的氨基以外的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。所述取代基的实例包括取代基团B(除了单-或二-C1-6烷基氨基、C7-16芳烷基氨基、C1-6烷氧基-羰基氨基和C1-6烷基-羰基氨基)。“取代的氨基”的“取代基”的实例包括未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或未取代或取代的环烷基、或酰基(例如被杂环取代的C1-6环烷基或C1-6烷基)等。
R2中的“任选地具有取代基的烷氧基”的“烷氧基”任选地具有(例如1至5个、优选1至3个)取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。所述取代基的实例包括前述的取代基团B。
R2中的“任选地具有取代基的3至10元环烃基”的“环烃基”和“任选地具有取代基的3至10元杂环基”的“杂环基”任选地具有(例如1至5个、优选1至3个)取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。所述取代基的实例包括前述的取代基团B。
R2中的“任选地具有取代基的3至10元环烃基”的“环烃基”的实例包括与前述取代基团A中的“任选地具有取代基的3至10元环烃基”的“3至10元环烃基”相似的那些基团。
R2中的“任选地具有取代基的3至10元杂环基”的“杂环基”的实例包括与前述取代基团A中的“任选地具有取代基的3至10元杂环基”的“杂环基”相似的那些基团。
当R2中的“酰基”是-CO-NR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环。含氮杂环的实例包括上文所提及的那些基团，并优选吗啉。
R’和R”与其键连接的氮原子一起形成的“任选地具有取代基的含氮杂环”的取代基的实例包括1至5个、优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。当上述取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R2优选为任选地具有除取代的氨基以外的取代基C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基)、任选地具有取代基的3至10元杂环基、或酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子，或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环(例如吗啉))，更优选：
(1)任选地具有1至3个选自下列取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基)：
(a)羟基、
(b)卤素原子(例如氟原子)、
(c)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、
(d)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基)、
(e)任选地具有1至3个卤素原子的芳香杂环基(例如吡啶基)、
(f)C3-10环烷基(例如环丙基)、和
(g)任选具有氧代基团的环状氨基(例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、咪唑烷-1-基、吡唑烷-1-基等)、
(2)任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的取代基的3至10元杂环基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、4,5-二氢-1,2,4-二唑基、四唑基、四氢嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯烷基、六氢嘧啶基)、
(3)羧基、
(4)任选地具有1至3个选自下述取代基的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)：任选地具有1至3个选自C1-6烷基(例如甲基)和氧代基团的取代基的非芳香杂环基(例如二氧杂环戊烯基)、
(5)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基)
(6)式：-CO-NR’R”
其中R’和R”各自为氢原子，或者R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子(例如氟原子)的取代基的含氮杂环(例如氮杂环丁烷、吗啉、吡咯烷、哌啶、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、高吗啉、二氢苯并嗪(例如3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪))。
R 3
在式(II)中，R3是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基、任选地具有取代基的烯基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的烷硫基、任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、任选地具有取代基的烷基磺酰基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的杂芳基。
R3中的“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基”的“杂螺环”的实例包括由4至7元(优选5元或6元)单环非芳香杂环(其除了碳原子外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环构成原子)与C3-10环烷烃(关于所述C3-10环烷烃，可提及的是与相应于前述C3-10环烷基的环，其任选地与苯环缩合)所形成的螺环、由单环非芳香杂环所形成的螺环等。
“杂螺环”的实例包括：由4至7元(优选5元或6元)单环非芳香杂环[例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、六亚甲基亚胺基、唑烷、噻唑烷、咪唑烷、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧杂环戊烯(例如1,3-二氧杂环戊烯)、二氧戊环(例如1,3-二氧戊环)、二氢二唑(例如4,5-二氢-1,2,4-二唑)、2-硫代-1,3-唑烷、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、1-氧代四氢噻喃、1,1-二氧代四氢噻喃、四氢呋喃、吡唑烷、吡唑啉、四氢嘧啶、二氢三唑(例如2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑)、四氢三唑(例如2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑)等]与C3-10环烷烃(例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等)或稠合环[(例如茚满、四氢萘、芴等)，其是由C3-10环烷烃与苯环形成的]所形成的螺环；或者由所述单环非芳香杂环形成的螺环；优选为由吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪等与环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、茚满、四氢萘等形成的螺环。
关于“杂螺环”，可特别提及的是螺[茚满-1,4’-哌啶]等。
关于“杂螺环”的取代基，可提及1至5个、优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R3中的“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基”的“烷基”任选地在可取代的位置上具有(例如1至5个，优选1至3个)除了“任选具有取代基的杂螺环”以外的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。所述取代基的实例包括前述取代基团A。
R3中的“任选地具有取代基的烯基”、“任选地具有取代基的环烷基”、“任选地具有取代基的烷硫基”、“任选地具有取代基的烷基亚磺酰基”、“任选地具有取代基的烷基磺酰基”、“任选地具有取代基的烷氧基”、“任选地具有取代基的芳基”和“任选地具有取代基的杂芳基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R3优选任选地具有取代基的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、任选地具有取代基的C1-6烷硫基(例如甲硫基)、任选地具有取代基的C3-10环烷基(例如环丙基)、任选地具有取代基的芳基(例如苯基)、或任选地具有取代基的杂芳基(例如噻吩基)，更优选任选被C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或卤素原子(例如氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、任选被C1-6烷基(例如甲基)取代的C3-10环烷基(例如环丙基)、任选被C1-6烷基(例如甲基)取代的芳基(例如苯基)或杂芳基(例如噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基)，更优选任选地具有取代基的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)。
X
在式(I)中，X不存在，或为氢原子、任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基或任选地具有取代基的环烷基。
X中的“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基”的“任选具有取代基的杂螺环”的实例包括与前述R3中“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6烷基”中的“任选具有取代基的杂螺环”相似的基团。
X中的“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的烷基”的“烷基”任选地在可取代的位置上具有(例如1至5个，优选1至3个)除任选具有取代基的杂螺环以外的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。所述取代基的实例包括卤素原子、羟基、任选地具有取代基的烯基、任选地具有取代基的炔基、任选地具有取代基的环烷基、任选地具有取代基的环烷基氧基、任选地具有取代基的烷硫基、任选地具有取代基的烷基亚磺酰基、任选地具有取代基的烷基磺酰基、任选地具有取代基的烷氧基、任选地具有取代基的芳基、任选地具有取代基的杂芳基、任选地具有取代基的芳氧基、和酰基。
对X而言，示例作为“任选地具有取代基的烯基”、“任选地具有取代基的炔基”、“任选地具有取代基的环烷基”、“任选地具有取代基的环烷基氧基”、“任选地具有取代基的烷硫基”、“任选地具有取代基的烷基亚磺酰基”、“任选地具有取代基的烷基磺酰基”、“任选地具有取代基的烷氧基”、“任选地具有取代基的芳基”、“任选地具有取代基的杂芳基”、“任选地具有取代基的芳氧基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
X中的“任选地具有取代基的环烷基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
X优选为：
(1)氢原子；
(2)任选地被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基)
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)羟基、
(c)任选具有C1-6烷氧基(例如甲氧基)或卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、
(d)C1-6烷硫基(例如甲硫基)、
(e)芳基(例如苯基)、
(f)任选具有C1-6烷氧基(例如甲氧基)或卤素原子(例如氟原子)的芳氧基(例如苯氧基)、和
(g)杂芳基(例如噻吩基、噻唑基)；或
(3)C3-10环烷基(例如环丙基)、更优选地为任选地被C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)。
X 1
在式(II)中，X1是任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6亚烷基。
X1中“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6亚烷基”的“任选具有取代基的杂螺环”的实例包括与前述R3中“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6烷基”中的“任选具有取代基的杂螺环”相似的基团。
X1中“任选地被除任选具有取代基的杂螺环以外的基团所取代的C1-6亚烷基”的“C1-6亚烷基”任选地在可取代的位置上具有(例如1至5个，优选1至3个)除任选具有取代基的杂螺环以外的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。所述取代基的实例包括前述取代基团A。
X1优选“任选地被除任选具有取代基的杂螺环和氧代基团以外的基团所取代的C1-6亚烷基”，更优选C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基)。
环A和环A 1
在式(I)中，环A是任选地具有取代基的杂环，并且在式(II)中，环A1是任选地具有取代基的稠合杂环。然而，环A不是下列各项：
其中-X如上所定义，环C是任选地具有取代基的杂环，环D是任选地具有取代基的苯环，R”’是取代的烷基或取代的烷氧基和R””是取代基，以及环A1不是下列各项：
其中环C是任选地具有取代基的杂环，环D是任选地具有取代基的苯环，R”’是取代的烷基或取代的烷氧基，R””是取代基，并且其它符号如上所定义。
更优选地，环A的“任选地具有取代基的杂环”的“杂环”以及环A1的“任选地具有取代基的稠合杂环”的“稠合杂环”不是下列环：
其中
R1a是任选取代的C1-6烷基、被C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基或任选取代的C1-4烷基羰基；
R1b和R1e是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、氰基、任选取代的C1-8烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯基、C1-6烷基磺酰基、或卤素原子；
R1c和R1d是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元或6元饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-10环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-10环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R1f是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基；
R1a’是氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、任选地被卤素原子取代的C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的氨基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳氧基或任选取代的C7-14芳烷基氧基；
或者R1a’是氢原子；R1b’和R1c’组合与苯环形成稠合环，该稠合环含有至少一个杂原子。
其中R1a是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基；
R1b、R1c、R1d和R1e是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基羰氧基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基羰基、任选取代的C3-6环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-6环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R1f是氢原子、卤素原子、羟基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-6环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-6环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基。
其中R1a是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基或任选取代的C1-4烷基羰基；
R1b和R1e是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷基氧基或任选取代的氨基羰基；
R1c和R1d是相同的或不同的，并且各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C1-6烷基亚磺酰基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C6-10芳基亚磺酰基、任选取代的C6-10芳基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6炔氧基、任选取代的C3-10环烷基氧基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷基氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基C1-4烷基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C3-6环烷基氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C3-6环烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基羰基；
R1f是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6烯基氧基、任选取代的C3-6炔基、任选取代的C3-6炔氧基或任选取代的C3-10环烷基氧基。
环A的“任选地具有取代基的杂环”和环A1的“任选地具有取代基的稠合杂环”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
环A优选是单环杂环，例如嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑或三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑)等；或稠合杂环，例如吲哚、苯并咪唑、1H-吡咯并[1,2-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶、4,5,6,7-四氢-1H-吲哚、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑、1,4-二氢环戊二烯并[b]吡咯、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、1,4-二氢环戊二烯并咪唑、1,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑、1H-呋喃并[2,3-d]咪唑或1H-噻吩并[2,3-d]咪唑、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、喹啉、异喹啉等，其中它们各自任选地具有1至5个，优选1至3个选自取代基团A的取代基。
优选地，环A1是选自环A的稠合杂环。
各个环A和环A1更优选地为下列任一式所示的环：
其中Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子)、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基(例如甲氧基)、或酰基(例如C1-6烷氧基-羰基)(特别优选氢原子)；
Rc是氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子)、=O、=S、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基(例如甲氧基)、或酰基(例如C1-6烷氧基-羰基)；
Y1和Y2各自独立地是CH或N；和
Z是CH2、NH、O或S，更优选为下式所述的环：
其中Y1、Y2、Ra和Rb如上文所定义。
Ra、Rb或Rc的“任选地具有取代基的烷基”和“任选地具有取代基的烷氧基”的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
各个环A和环A1更优选地为下列任一式所示的环：
其中Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)(特别优选为氢原子)；
Rc是氢原子或=O；
Y1和Y2各自独立地是CH或N；和
Z为S，
更优选为下式所述的环：
其中Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)(特别优选为氢原子)；和
Y1和Y2各自独立地是CH或N，更优选为：
环B
在式(II)中，环B是任选地具有取代基的5至7元含氮杂环，n是0、1或2，以及构成环B的NH未被取代。
环B的“任选地具有取代基的5至7元含氮杂环”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基，或者键连接至环B的相邻碳原子的两个取代基可以相互键连接以形成C3-10环烷烃(例如环戊烷、环己烷)而与环B缩合。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
环B优选地为6元(n=1)含氮杂环，其任选地具有1至5个，优选1至3个选自取代基团A的取代基，更优选为下式：
更优选为下式所示的环：
其中R4是
氢原子、
卤素原子、
羟基、
氰(腈)基、
任选地具有取代基的氨基、
任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)
任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基、
任选地具有取代基的烷氧基、
任选地具有取代基的3至10元环烃基、
任选地具有取代基的3至10元杂环基或
酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)。
R4的“任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基”的“烷基”任选地在可取代的位置上具有(例如1至5个，优选1至3个)除取代的氨基以外的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。取代基的实例包括取代基团B(除去单-或二-C1-6烷基氨基、C7-16芳烷基氨基、C1-6烷氧基-羰基氨基和C1-6烷基-羰基氨基)。“取代的氨基”的“取代基”的实例包括未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或未取代或取代的环烷基或酰基(例如被C1-6环烷基或杂环取代的C1-6烷基)等。
R4的“任选地具有取代基的烷氧基”、“任选地具有取代基的3至10元环烃基”、“任选地具有取代基的3至10元杂环基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R4的“任选地具有取代基的氨基”的“取代基”的实例包括1或2个选自前述取代基团B的取代基。当取代基的数量是两个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R4的“任选地具有取代基的巯基”的“取代基”的实例包括前述取代基团B。所述巯基可被1或2个氧予以氧化。
由R’和R”与氮原子一起形成的“任选地具有取代基的含氮杂环”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
环B更优选为下式所述的环：
其中R4是
氢原子、
卤素原子、
羟基、
氰(腈)基、
任选地具有1或2个选自取代基团B的取代基的氨基、
任选地具有选自取代基团B的取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、
任选地具有1或2个选自取代基团B的取代基的C1-6烷基、
任选地具有选自取代基团B的取代基的C1-6烷氧基、
任选地具有1至3个选自取代基团B的取代基的3至10元环烃基、
任选地具有1至3个选自取代基团B的取代基的3至10元杂环基、
羧基、
任选地具有1至3个选自取代基团B的取代基的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、或
下式所示的基团：-CONR’R”
其中R’和R”各自为氢原子、或者R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自前述取代基团B的取代基的含氮杂环。
环B更优选为下式所述的环：
其中R4是
(1)氢原子、
(2)氰(腈)基、
(3)任选地具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基)
(a)羟基、
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、
(c)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基)、
(d)任选地具有1至3个卤素原子的芳香杂环基(例如吡啶基、吡唑基、三唑基)、
(e)C3-10环烷基(例如环丙基)、和
(f)任选地具有氧代基团的环状氨基(例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、咪唑烷-1-基、吡唑烷-1-基等)、
(4)任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的取代基的3至10元杂环基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、4,5-二氢-1,2,4-二唑基、四唑基、四氢嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯烷基、六氢嘧啶基)、
(5)羧基、
(6)任选地具有1至3个选自下述取代基的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)：任选地具有1至3个选自C1-6烷基(例如甲基)和氧代基团的取代基的非芳香杂环基(例如二氧杂环戊烯基)、或
(7)下式所示的基团：-CO-NR’R”
其中R’和R”各自是氢原子、或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子(例如氟原子)的取代基的含氮杂环(例如氮杂环丁烷、吗啉、吡咯烷、哌啶、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、高吗啉、二氢苯并嗪(例如3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪))。
式(I)化合物优选的实例包括下述：
[化合物I-1]
如式(I)所示的化合物或其盐，其中
环A为如下式所示的环：
其中Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、或酰基(特别优选是氢原子)；
Y1和Y2各自独立地是CH或N、
R1是任选地具有取代基的C1-6烷基、
R2是任选地具有除取代的氨基以外的取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基)、或酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子，或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环，例如吗啉)、和
X是任选地被烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)取代的C1-6烷基。
此处，R1的“任选地具有取代基的C1-6烷基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。
Ra或Rb的“任选地具有取代基的C1-6烷基”和“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。
R2的“任选地具有除取代的氨基以外的取代基的C1-6烷基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。
由R’和R”与其键连接的氮原子一起形成的“任选地具有取代基的含氮杂环”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。当所述取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
[化合物I-2]
如式(II)所示的化合物或其盐，其中
环A1为如下式所示的环：
其中，Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基、或酰基(特别优选为氢原子)；
Y1和Y2各自独立地是CH或N、
环B为如下式所示的环：
其中，R4是
氢原子、
卤素原子、
羟基、
氰(腈)基、
任选地具有取代基的氨基、
任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、
任选地具有取代基的烷基、
任选地具有取代基的烷氧基、
任选地具有取代基的3至10元环烃基、
任选地具有取代基的3至10元杂环基、或
酰基，
R1是任选地具有取代基的C1-6烷基、
R3是任选地具有取代基的C1-6烷氧基、和
X1是C1-6亚烷基。
此处，R1的“任选地具有取代基的C1-6烷基”和R3的“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。
Ra或Rb的“任选地具有取代基的C1-6烷基”和“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。
R4的“任选地具有取代基的C1-6烷基”、“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”、“任选地具有取代基的3至10元环烃基”和“任选地具有取代基的3至10元杂环基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。当所述取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R4的“任选地具有取代基的氨基”的“取代基”的实例包括1或2个选自前述取代基团B的取代基。当所述取代基的数量是两个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R4的“任选地具有取代基的巯基”的“取代基”的实例包括前述取代基团B。所述巯基可以被1个或2个氧予以氧化。
[化合物I-3]
如式(II)所示的化合物或其盐，其中
环A1为如下式所示的环：
其中，Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子、任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的烷氧基或酰基(特别优选为氢原子)；
Y1和Y2各自独立地是CH或N、
环B为如下式所示的环：
其中，R4是
氢原子、
卤素原子、
羟基、
氰(腈)基、
任选地具有取代基的氨基、
任选地具有取代基的巯基(所述巯基任选地被氧化)、
任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基、
任选地具有取代基的烷氧基、
任选地具有取代基的3至10元环烃基、
任选地具有取代基的3至10元杂环基、或
酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)，
R1是任选地具有取代基的C1-6烷基，
R3是任选地具有取代基的C1-6烷氧基，和
X1是C1-6亚烷基。
此处，R1的“任选地具有取代基的C1-6烷基”和R3的“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团A的取代基。
Ra或Rb的“任选地具有取代基的C1-6烷基”和“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。
R4的“任选地具有除取代的氨基以外的取代基的烷基”、“任选地具有取代基的C1-6烷氧基”、“任选地具有取代基的3至10元环烃基”和“任选地具有取代基的3至10元杂环基”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。
由R’和R”与其键连接的氮原子一起形成的“任选地具有取代基的含氮杂环”的取代基的实例包括1至5个，优选1至3个选自前述取代基团B的取代基。当所述取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R4的“任选地具有取代基的氨基”的“取代基”的实例包括1或2个选自前述取代基团B的取代基。当所述取代基的数量是两个时，各个取代基可以是相同的或不同的。
R4的“任选地具有取代基的巯基”的“取代基”的实例包括前述取代基团B。所述巯基可以被1个或2个氧予以氧化。
[化合物I-4]
如式(II)所示的化合物或其盐，其中
环A1为下述任一式所示的环：
其中，Ra和Rb各自独立地是氢原子、卤素原子(例如氟原子、氯原子)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、或C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)(特别优选为氢原子)；
Rc是氢原子、或=O；
Y1和Y2各自独立地是CH或N；
Z是S，
环B为如下式所示的环：
其中，R4是
(1)氢原子、
(2)氰(腈)基、
(3)任选地具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基)：
(a)羟基、
(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、
(c)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基)、
(d)任选地具有1至3个卤素原子的芳香杂环基(例如吡啶基、吡唑基、三唑基)、
(e)C3-10环烷基(例如环丙基)、和
(f)任选地具有氧代基团的环状氨基(例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、咪唑烷-1-基、吡唑烷-1-基等)、
(4)任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的3至10元杂环基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、4,5-二氢-1,2,4-二唑基、四唑基、四氢嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯烷基、六氢嘧啶基)、
(5)羧基、
(6)任选地具有1至3个选自下述取代基的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)：任选地具有1至3个选自C1-6烷基(例如甲基)和氧代基团的取代基的非芳香杂环基(例如二氧杂环戊烯基)、或
(7)下式所示的基团：-CO-NR’R”
其中R’和R”各自是氢原子、或者
R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子(例如氟原子)的取代基的含氮杂环(例如氮杂环丁烷、吗啉、吡咯烷、哌啶、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、高吗啉、二氢苯并嗪(例如3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪))、
R3是任选地被C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或卤素原子(例如氟原子)取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、C1-6烷硫基(例如甲硫基)、任选地被C1-6烷基(例如甲基)取代的C3-10环烷基(例如环丙基)、任选地被C1-6烷基(例如甲基)取代的芳基(例如苯基)或杂芳基(例如噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基)，和
X1是C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基)。
[化合物I-5]
如式(I)所示的化合物或其盐，其中
环A是任选地具有取代基的嘧啶、任选地具有取代基的吡咯、任选地具有取代基的咪唑、任选地具有取代基的吡唑或任选地具有取代基的三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑)，
R2是
(1)任选地具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基)：
(a)羟基、
(b)卤素原子(例如氟原子)、
(c)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、
(d)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰基氧基)、
(e)任选地具有1至3个卤素原子的芳香杂环基(例如吡啶基)、
(f)C3-10环烷基(例如环丙基)、和
(g)任选地具有氧代基团的环状氨基(例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、哌嗪基、咪唑烷-1-基、吡唑烷-1-基)等、
(2)任选地具有1至3个选自C1-6烷基和氧代基团的3至10元杂环基(1,2,4-三唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、4,5-二氢-1,2,4-二唑基、四唑基、四氢嘧啶基、唑基、哌啶基、吡咯烷基、六氢嘧啶基)、
(3)羧基、
(4)任选地具有1至3个选自下述取代基的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)：任选地具有1至3个选自C1-6烷基(例如甲基)和氧代基团的取代基的非芳香杂环基(例如二氧杂环戊烯基)、
(5)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基)、或
(6)下式所示的基团：-CO-NR’R”
其中R’和R”各自是氢原子，或
R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子(例如氟原子)的取代基的含氮杂环(例如氮杂环丁烷、吗啉、吡咯烷、哌啶、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、高吗啉、二氢苯并嗪(例如3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪))，
R1是C1-6烷基(例如异丁基)，和
X是
(1)氢原子；
(2)任选地具有1至3个选自下列的取代基的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基)：
(a)卤素原子(例如氟原子)、
(b)羟基、
(c)任选具有C1-6烷氧基(例如甲氧基)或卤素原子(例如氟原子)的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、
(d)C1-6烷硫基(例如甲硫基)、
(e)芳基(例如苯基)、
(f)任选具有C1-6烷氧基(例如甲氧基)或卤素原子(例如氟原子)的芳氧基(例如苯氧基)、以及
(g)杂芳基(例如噻吩基、噻唑基)；或
(3)C3-10环烷基(例如环丙基)。
此处，就环A而言，“任选地具有取代基的嘧啶”的“嘧啶”、“任选地具有取代基的吡咯”的“吡咯”、“任选地具有取代基的咪唑”的“咪唑”、“任选地具有取代基的吡唑”的“吡唑”和“任选地具有取代基的三唑”的“三唑”的取代基的实例包括1至3个选自前述取代基团A的取代基。
[化合物I-6]
如式(I)所示的化合物或其盐，其中
R1是任选地具有取代基的C1-6烷基；
R2是酰基(其中当所述酰基是-CONR’R”时，R’和R”两者均为氢原子或者它们与其键连接的氮原子一起形成任选地具有取代基的含氮杂环)；
环A为下式所示的环
其中，Ra和Rb各自是氢原子；以及Y1和Y2各自独立地是CH或N；和
X是任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
[化合物I-7]
如式(II)所示的化合物或其盐，其中
R1是任选地具有取代基的C1-6烷基，
R3是任选地具有取代基的C1-6烷氧基，
环A1为下式所示的环
其中，Ra和Rb各自是氢原子；以及Y1和Y2各自独立地是CH或N；
X1是C1-6亚烷基；和
环B是
其中，R4是-CO-NR’R”，其中R’和R”各自是氢原子，或者R’和R”与其键连接的氮原子一起形成任选地具有1至3个选自卤素原子的取代基的含氮杂环。
化合物(I)和化合物(II)的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
金属盐优选的实例包括碱金属盐，如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。
与有机碱形成的盐优选的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。
与无机酸形成的盐优选的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐优选的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐优选的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐优选的实例包括与天冬氨酸、谷氨酸形成的盐。
其中，优选药学上可接受的盐。当该化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐、钡盐等)等、铵盐等。当该化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，以及与有机酸，例如乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
化合物(I)和化合物(II)的制造方法如下所示。
化合物(I)和化合物(II)通过例如下列反应流程所示的方法或其类似方法等而获得。
反应流程中所示的化合物(II)至(XXXXI)可各自形成盐。所述盐的实例包括与化合物(I)和化合物(II)的盐类似的盐。
在各步骤中所获得的化合物还可作为反应混合物或作为粗产物而直接用于下一反应。此外，该化合物还可根据常规的方法从反应混合物中分离，并且可通过已知的方法，例如相转移、浓缩、溶剂提取、分馏、pH转换、结晶、重结晶、层析等分离并纯化。
其反应流程如下所示。
反应流程中所述化合物的各个符号如上文中定义。R是C1-4烷基，E是羧基、羧基的碱金属盐、氯羰基、酸酐、三氯甲基、三氯甲基羰基或酯基，Q是氢原子或碱金属原子、W是氢原子或任何取代基，V是氢原子、烷基或碱金属原子，LG是离去基团(例如氯基、溴基、碘基、甲磺酸酯基等)或羟基，以及PG是N-保护基(例如苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等)。
(反应1)
化合物(V)可通过化合物(III)和化合物(IV)的缩合反应制造。
化合物(III)可根据本身已知的方法，例如在Bioorganic and MedicinalChemistry(Bioorg.Med.Chem.),2001,第9卷,第1045-1057页等中描述的方法、或其类似方法制造。
化合物(IV)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法，例如在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,第15卷,第833-838页或EP1757582等中描述的方法、或其类似方法制造。
当E是羧基时，缩合反应根据常规的肽合成技术进行，例如酸性氯法、酸酐法、混合酸酐法、使用N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)的方法、活化酯法、使用N,N’-羰基二咪唑(CDI)的方法、使用氰基磷酸二乙酯(DEPC)的方法、使用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的方法等。相对于每1mol化合物(III)，化合物(IV)的使用比例为约1-2mol，优选约1.0-1.1mol。相对于每1mol化合物(III)，使用于上述方法的试剂的使用比例为约1mol至大量过量，优选约1.1-5mol。反应温度通常为-10-80°C，优选为0-30°C。
当E是羧基的碱金属盐时，缩合反应根据使用WSC·HCl和HOBt的方法有利的进行。相对于每1mol化合物(III)，化合物(IV)的使用量为约1-2mol，优选约1.0-1.1mol。相对于每1mol化合物(III)，WSC·HCl的使用量为约1-4mol，优选约1.5-2.5mol。相对于每1mol化合物(III)，HOBt的使用量为约1-8mol，优选约2.5-5.0mol。反应温度通常为-10-100°C，优选为40-70°C。
在上述两种情况下，所述缩合反应优选地在溶剂中进行。可使用的溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；二甲亚砜；吡啶；乙腈；及其混合溶剂。
虽然反应时间是依据所使用的试剂和溶剂而变化的，但通常为30分钟至3天，优选30分钟至15小时。
如果需要，化合物(V)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
化合物(II)可通过除去化合物(V)的N-保护基PG而制得。此外，在前述各个反应中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可将肽化学中常用的保护基引入这些基团。可视需要在反应后除去所述保护基而获得目标化合物。这些保护基的引入或除去可根据本身已知的方法进行，例如在Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.”，Wiley-Interscience(1999)等中公开的方法。
氨基保护基的实例包括甲酰基；C1-6烷基-羰基、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯氧基羰基、芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、C7-10芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基(Cbz)等)、C7-10芳烷基(例如苄基等)、三苯甲基、酞酰基、二硫杂琥珀酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基等，其中它们各自任选地具有取代基。所述取代基的实例包括苯基、卤素原子、C1-6烷基-羰基、任选地被卤素原子取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等，并且该取代基的数目为1至3个。
羧基的保护基的实例包括C1-6烷基、烯丙基、苄基、苯基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基等，其中它们各自任选地具有取代基。所述取代基的实例包括卤素原子、甲酰基、C1-6烷基-羰基、任选地被卤素原子取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等，并且该取代基的数目为1至3个。
羟基的保护基的实例包括C1-6烷基、C7-20芳烷基(例如苄基、三苯甲基等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、2-四氢吡喃基、四氢呋喃基、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二异丙基乙基甲硅烷基等)等，其中它们各自任选地具有取代基。所述取代基的实例包括卤素原子、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷氧基、硝基等，并且该取代基的数目为1至4个。
当化合物(II)以游离化合物的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为目标盐，且当化合物(II)以盐的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为游离形式或其它目标盐。
(反应2)
化合物(VII)可通过化合物(VI)与化合物(IV)反应而制造。
化合物(VI)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法，例如在Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2002,第67卷,第9276-9287页等中描述的方法、或其类似方法制造。
化合物(VI)和化合物(IV)的缩合反应可在制造前述化合物(V)的方法所使用的条件下进行。
化合物(V)可由化合物(VII)制得。
由化合物(VII)制造化合物(V)的反应可根据本身已知的方法进行，例如在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2000,第10卷,第957-961页或Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1996,第39卷,第2856-2859页等中描述的方法、或其类似的方法。
如果需要，化合物(V)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应3)
该方法用于制造化合物(II)，其中环A1是稠合咪唑环。
化合物(VIII)可由化合物(IV)制造。
化合物(VIII)可根据已知的方法，例如在Tetrahedron,1993,第49卷,第4015-4034页等中描述的方法或其类似方法，使用化合物(IV)制造。
化合物(IX)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如在Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1995,第38卷,第4906-4916页或Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),2006,第128卷,第8569-8574页或Bioorganic and Medicinal Chemistry(Bio.Med.Chem.),1998,第6卷,第163-172页等中描述的方法或其类似方法。
化合物(X)可根据已知的方法，例如在Journal of Chemical Society Perkintransaction2(J.Chem.Soc.Perkin Trans.2),2001,第1817-1823页或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,第16卷,第4638-4640页等中描述的方法或其类似方法，由化合物(VIII)和化合物(IX)制造。
当LG是可取代的离去基时，化合物(XI)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如描述于WO2005003122等中的方法或其类似方法。
当LG是羟基时，化合物(XI)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如描述于WO2005003122等中的方法或其类似方法。
化合物(XII)可根据已知的方法，例如在EP1479676或Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,第16卷,第4638-4640页或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第2819-2824页中描述的方法或其类似方法，由化合物(X)和化合物(XI)制造。
如果需要，化合物(XII)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
化合物(II)可通过除去化合物(XII)的N-保护基PG而制得。此外，在前述各个反应中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可使用肽化学中常用的保护基保护这些基团。在此情况下，可视需要在反应后除去所述保护基而获得目标化合物。这些保护基可根据本身已知的方法，例如在Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.”，Wiley-Interscience(1999)等中描述的方法引入或除去。
当化合物(II)以游离化合物的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为目标盐，且当化合物(II)以盐的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为游离形式或其它目标盐。
(反应4)
化合物(XII)还可由化合物(VIII)和化合物(XIII)制造。
化合物(XIII)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法，例如在Heterocycles(Heterocycles),1998,第48卷,第1347-1364页等中描述的方法、或其类似方法制造。
由化合物(VIII)和化合物(XIII)制造化合物(XII)的反应可在制造化合物(X)所使用的条件下进行。
如果需要，化合物(XII)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应5)
化合物(XIV)可根据已知的方法，例如描述于Journal ofMedicinalChemistry(J.Med.Chem.),2005,第48卷,第8289-8298页的方法或其类似的方法，使用化合物(IX)制造。
化合物(X)可根据已知的方法，例如描述于Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),2005,第48卷,第8289-8298页的方法或其类似的方法，使用化合物(XIV)和化合物(IV)制造。
如果需要，化合物(X)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应6)
化合物(XV)可根据已知的方法，例如描述于Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.),2005,第48卷,第8289-8298页的方法或其类似的方法，使用化合物(XIII)制造。
化合物(XII)可根据已知的方法，例如描述于Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.),2005,第48卷,第8289-8298页的方法或其类似的方法，由化合物(XV)和化合物(IV)制造。
如果需要，化合物(XII)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应7)
化合物(XV)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法，例如在Heterocycles(Heterocycles),2006,第67卷,第769-775页等中描述的方法、或其类似方法制造。
化合物(X)可根据已知的方法，例如描述于Bioorganic and MedicinalChemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第1863-1868页中的方法或其类似的方法，由化合物(XV)和化合物(IV)制造。
如果需要，化合物(X)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应8)
化合物(XVI)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法，例如在Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2002,第69卷,第2626-2629页等中描述的方法、或其类似方法制造。
化合物(XVII)可根据已知的方法，例如描述于EP1479676或Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,第16卷,第4638-4640页或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第2819-2824页中的方法或其类似方法，由化合物(XVI)和化合物(XI)制造。
化合物(XVIII)可通过将化合物(XVII)进行已知的水解(例如碱水解或酸水解)而制得。
化合物(XII)可根据已知的方法，例如描述于Bioorganic and MedicinalChemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第1863-1868页中的方法或其类似方法，由化合物(XVIII)和化合物(IV)制造。
如果需要，化合物(XII)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应9)
该方法用于制造一种化合物，其中，化合物(IV)具有化合物(XXIV)所示的结构。
化合物(XIX)可根据本身已知的方法，例如在US6018046等中描述的方法、或其类似方法制造。
化合物(XX)、(XXI)和(XXII)可各自通过将化合物(XIX)进行已知的还原反应，例如在金属催化剂等存在下的氢化反应，然后再通过已知的反应引入PG基团(保护基)而制造。
所述氢化反应以及后续的保护基(PG基团)的引入可根据已知的方法(例如，描述于Tetrahedron Letters(Tetrahedron Lett.),1994,第35卷,第4515-4518页或Tetrahedron:Asymmetry(Tetrahedron:Asymmetry.),2003,第14卷,第1541-1545页或Tetrahedron Letters(Tetrahedron Lett.),2003,第44卷,第1611-1614页等中的方法或其类似方法)进行。
所述氢化反应可在酸性条件下更有利地进行。用于该步骤的酸的优选实例包括无机酸如盐酸等；有机酸例如乙酸等；等。相对于每1mol化合物(XIX)，酸的用量为约1mol至大量过量。
关于氢化反应所使用的金属催化剂，优选为例如铑碳、氧化铂、钯碳、铑-氧化铂合金等。相对于每1g化合物(XIX)，催化剂的用量为约0.01g-1g，优选约0.05g-0.3g。
氢化反应使用对反应呈惰性的溶剂有利地进行。只要能使反应进行，对溶剂并没有特别限制，例如优选有机酸，如乙酸等；无机酸，如盐酸等；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇等；烃类，如苯、甲苯、环己烷、己烷等；醚类，如二乙醚、四氢呋喃、二烷等；酯类，如乙酸乙酯等；高极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；或其混合溶剂等。
虽然反应时间是依据所使用的试剂和溶剂而变化的，但通常为30分钟至60小时，优选30分钟至30小时。
反应温度通常为0-150°C，优选为20-70°C。
还原反应后，通过加入无机碱(例如氢氧化钠、碳酸钾等)、有机碱(例如三乙胺等)等将反应混合物中和并浓缩，或者直接将反应混合物浓缩，再通过添加无机碱(例如氢氧化钠、碳酸钾等)、有机碱(例如三乙胺等)等来中和该浓缩物，然后将保护基(PG基团)引入其中，以得到化合物(XX)、(XXI)和(XXII)。保护基(PG基团)可根据本身已知的方法引入，例如在Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”，Wiley-Interscience(1999)等中描述的方法。
化合物(XX)、(XXI)和(XXII)可通过已知的纯化方法(例如硅胶柱层析、重结晶、高压液相色谱法等)分别从化合物(XX)、(XXI)和(XXII)的混合物中分离出来。
化合物(XXI)还可根据本身已知的方法制造，例如描述于WO97/18813等中的方法或其类似方法。
化合物(XXIII)可通过化合物(XXI)或化合物(XXII)的重排反应(例如库尔提斯重排反应(Curtius rearrangement)等)制造。
化合物(XXIII)可根据本身已知的方法制造，例如描述于US5817678等中的方法或其类似方法。
化合物(XXIV)可通过将取代基R1引入化合物(XXIII)的氨基的反应(例如还原烷化反应)制造。
化合物(XXIV)可根据已知的方法制造，例如Bioorganic and MedicinalChemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,第15卷,第833-838页或其类似的方法。
(反应10)
该方法用于制造一种化合物，其中，化合物(IV)具有化合物(XXVIII)所示的结构。
化合物(XXV)可通过已知的纯化方法(例如非对映异构体盐法、光学活性柱层析法等)自化合物(XXI)中分离出来，化合物(XXI)是化合物(XXV)和(XXVI)的混合物。
化合物(XXV)还可根据本身已知的方法制造，例如描述于TetrahedronLetters,2003,第44卷,第1611-1614页等中的方法或其类似方法。
化合物(XXVII)可通过化合物(XXV)的重排反应(例如库尔提斯重排反应(Curtius rearrangement)等)制造。
化合物(XXVII)可根据已知的方法制造，例如描述于Tetrahedron Letters,2003,第44卷,第1611-1614页等中的方法或其类似方法。
化合物(XXVIII)可通过将取代基R1引入化合物(XXVII)的氨基的反应(例如还原烷化反应)制造。
化合物(XXVIII)可根据已知的方法制造，例如描述于Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,第15卷,第833-838页中的方法或其类似方法。
(反应11)
化合物(XXIX)可根据本身已知的方法制造，例如描述于TetrahedronLetters,2003,第44卷,第1611-1614页等中的方法或其类似方法。
化合物(XXV)可通过已知的不对称酯化反应并使用化合物(XXIX)制造。
化合物(XXV)还可根据已知的方法制造，例如描述于Journal of AmericanChemical Society(J.Am.Chem.Soc.),2000,第122卷,第9542-9543页等中的方法或其类似方法。
(反应12)
化合物(XXXI)可通过化合物(XXIX)和化合物(XXX)的缩合反应制造。
化合物(XXIX)可根据本身已知的方法制造，例如描述于Bioorganic andMedicinal Chemistry(Bioorg.Med.Chem.),2001,第9卷,第1045-1057页等或Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1995,第38卷,第86-97页或Organic and Biomolecular Chemistry,2003,第1卷,第2103-2110页或Chemistry of Heterocyclics Compounds(Chemistry of HeterocyclicsCompounds),1982,第18卷,第758-761页或WO2007094513或EP1867331中的方法或其类似方法。
化合物(XXX)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法，例如描述于Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2005,第15卷,第833-838页或EP1757582等中的方法、合成化合物(XXVIII)所述的方法、或其类似方法。
当E是羧基时，缩合反应根据一般的肽合成方法进行，例如酸性氯法、酸酐法、混合酸酐法、使用N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)的方法、活化酯法、使用N,N’-羰基二咪唑(CDI)的方法、使用氰基磷酸二乙酯(DEPC)的方法、使用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)的方法等。相对于每1mol化合物(XXIX)，化合物(XXX)的使用比例为约1-2mol，优选约1.0-1.1mol。相对于每1mol化合物(XXIX)，使用于上述方法的试剂的使用比例为约1mol至大量过量，优选约1.1-5mol。反应温度通常为-10-80°C，优选为0-30°C。
当E是羧基的碱金属盐时，缩合反应根据使用WSC·HCl和HOBt的方法有利的进行。相对于每1mol化合物(XXIX)，化合物(XXX)的使用比例为约1-2mol，优选约1.0-1.1mol。相对于每1mol化合物(XXIX)，WSC·HCl的使用比例为约1-4mol，优选约1.5-2.5mol。相对于每1mol化合物(XXIX)，HOBt的使用比例为约1-8mol，优选约2.5-5.0mol。反应温度通常为-10-100°C，优选为40-70°C。
在上述任一种情况下，所述缩合反应优选地在溶剂中进行，并且可使用的溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；二甲亚砜；吡啶；乙腈；及其混合溶剂。
虽然反应时间是依据所使用的试剂和溶剂而变化的，但通常为30分钟至3天，优选30分钟至15小时。
如果需要，化合物(XXXI)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
化合物(I)可通过除去化合物(XXXI)的N-保护基PG而制得。在前述各个反应中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可使用肽化学中常用的保护基来保护这些基团。在此情况下，可视需要在反应后除去所述保护基而获得目标化合物。这些保护基可根据本身已知的方法，例如在Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.”，Wiley-Interscience(1999)等中描述的方法引入或除去。
关于氨基保护基，可提及的例如：甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯氧基羰基、芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、C7-10芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基(Cbz)等)、C7-10芳烷基(例如苄基等)、三苯甲基、酞酰基、二硫杂琥珀酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基等，其中它们各自任选地具有取代基。关于该取代基，可使用的例如：苯基、卤素原子、C1-6烷基-羰基、任选地被卤素原子取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等。该取代基的数目为1至3个。
关于羧基的保护基，可提及的例如：C1-6烷基、烯丙基、苄基、苯基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基等，其中它们各自任选地具有取代基。关于该取代基，可使用的例如：卤素原子、甲酰基、C1-6烷基-羰基、任选地被卤素原子取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基等)、硝基等。该取代基的数目为1至3个。
关于羟基的保护基，可提及的例如：C1-6烷基、C7-20芳烷基(例如苄基、三苯甲基等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、2-四氢吡喃基、四氢呋喃基、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二异丙基乙基甲硅烷基等)等，其中它们各自任选地具有取代基。关于该取代基，可使用的例如：卤素原子、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、C1-6烷氧基、硝基等。该取代基的数目为1至4个。
当化合物(I)以游离化合物的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为目标盐，且当化合物(I)以盐的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为游离形式或其它目标盐。
(反应13)
化合物(XXXII)可通过化合物(VI)与化合物(XXX)反应而制得。
化合物(VI)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如描述于Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2002,第67卷,第9276-9287页等中的方法或其类似方法。
化合物(VI)与化合物(XXX)的缩合反应可在制造前述化合物(V)所使用的条件下进行。
化合物(XXXI)可由化合物(XXXII)制造。
由化合物(XXXII)制造化合物(XXXI)的反应可根据本身已知的方法进行，例如描述于Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2000,第10卷,第957-961页或Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1996,第39卷,第2856-2859页等中的方法或其类似方法。
如果需要，化合物(XXXI)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应14)
该方法可用于制造化合物(I)，其中环A是稠合咪唑环。
化合物(XXXIII)可由化合物(XXX)制造。
化合物(XXXIII)可根据已知的方法(例如描述于Tetrahedron(Tetrahedron),1993,第49卷,第4015-4034页等中的方法或其类似方法。
化合物(IX)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如描述于Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),1995,第38卷,第4906-4916页或Journal of American Chemical Society(J.Am.Chem.Soc.),2006,第128卷,第8569-8574页或Bioorganic and Medicinal Chemistry(Bio.Med.Chem.),1998,第6卷,第163-172页等中的方法或其类似方法。
化合物(XXXIV)可根据已知的方法，例如描述于Journal of ChemicalSociety Perkin transaction2(J.Chem.Soc.Perkin Trans.2),2001,第1817-1823页或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,第16卷,第4638-4640页等中的方法或其类似方法，由化合物(XXXIII)和化合物(IX)制造。
如果需要，化合物(XXXIV)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
当LG是可取代的离去基团时，化合物(XXXV)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如WO2005003122等中的方法或其类似方法。
当LG是羟基时，化合物(XXXV)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如WO2005003122等中的方法或其类似方法。
化合物(XXXVI)可根据已知的方法，例如描述于EP1479676或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,第16卷,第4638-4640页或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第2819-2824页等中的方法或其类似方法，由化合物(XXXIV)和化合物(XXXV)制造。
如果需要，化合物(XXXVI)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
化合物(I)可通过除去化合物(XXXVI)的N-保护基PG而制得。在前述各个反应中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可使用肽化学中常用的保护基保护这些基团。在此情况下，可视需要在反应后除去所述保护基而获得目标化合物。这些保护基可根据本身已知的方法，例如在Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis，3rd Ed.”，Wiley-Interscience(1999)等中描述的方法引入或除去。
当化合物(I)的X是氢原子时，该化合物可通过除去化合物(XXXIV)的N-保护基PG而制得。在前述各个反应中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可使用肽化学中常用的保护基保护这些基团。在此情况下，可视需要在反应后除去所述保护基而获得目标化合物。这些保护基可根据本身已知的方法，例如在Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”，Wiley-Interscience(1999)等中描述的方法引入或除去。
当化合物(I)以游离化合物的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为目标盐，且当化合物(I)以盐的形式获得时，其可通过本身已知的方法或其类似方法转化为游离形式或其它目标盐。
(反应15)
化合物(XXXVI)还可由化合物(XXXIII)与化合物(XXXVII)制造。
化合物(XXXVII)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如描述于Heterocycles(Heterocycless),1998,第48卷,第1347-1364页等中的方法或其类似方法
由化合物(XXXIII)和化合物(XXXVII)制造化合物(XXXVI)的反应可在制造化合物(XXXIV)所使用的条件下进行。
如果需要，化合物(XXXVI)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应16)
化合物(XXXIV)可根据已知的方法，例如描述于Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.),2005,第48卷,第8289-8298页等中的方法或其类似方法，由化合物(XIV)和化合物(XXX)制造。
如果需要，化合物(XXXIV)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应17)
化合物(XXXIX)可根据已知的方法，例如描述于Journal ofMedicinalChemistry(J.Med.Chem.),2005,第48卷,第8289-8298页等中的方法或其类似方法，使用化合物(XXXVIII)制造。
化合物(XXXVI)可根据已知的方法，例如描述于Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.),2005,第48卷,第8289-8298页等中的方法或其类似方法，由化合物(XXXIX)和化合物(XXX)制造。
如果需要，化合物(XXXVI)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应18)
化合物(XV)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如描述于Heterocycles,2006,第67卷,第769-775页等中的方法或其类似方法。
化合物(XXXIV)可根据已知的方法，例如描述于Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第1863-1868页等中的方法或其类似方法，由化合物(XV)和化合物(XXX)制造。
如果需要，化合物(XXXIV)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
(反应19)
化合物(XVI)可为市售的产品，或者可根据本身已知的方法制造，例如描述于Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.),2004,第69卷,第2626-2629页等中的方法或其类似方法。
化合物(XXXX)可根据已知的方法，例如描述于EP1479676或Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),2006,第16卷,第4638-4640页或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第2819-2824页等中的方法或其类似方法，由化合物(XVI)和化合物(XXXV)制造。
化合物(XXXXI)可通过已知的水解，例如碱水解或酸水解制造。
化合物(XXXVI)可根据已知的方法，例如描述于Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(Bioorg.Med.Chem.Lett.),1997,第7卷,第1863-1868页等中的方法或其类似方法，由化合物(XXXXI)和化合物(XXX)制造。
如果需要，化合物(XXXVI)还可通过将上述反应与一种或多种已知的水解反应、酰化反应、烷化反应、氨化反应、氧化-还原反应、环化反应、碳链延伸反应、取代基交换反应等进一步结合实施而制得。
化合物(I)和化合物(II)可以前药形式使用。化合物(I)或化合物(II)的前药是指在活体的生理条件下，可通过酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)或化合物(II)的化合物，也即是，通过酶的氧化、还原、水解等而转化为化合物(I)或化合物(II)的化合物；通过胃酸等的水解等而转化为化合物(I)或化合物(II)的化合物。
化合物(I)和化合物(II)的前药的实例包括通过将化合物(I)或化合物(II)的氨基进行酰化、烷化或磷酸化而得到的化合物(例如，通过将化合物(I)或化合物(II)的氨基进行二十碳酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化或叔丁基化等而得到的化合物)；通过将化合物(I)或化合物(II)的羟基进行酰化、烷化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物(例如，通过将化合物(I)或化合物(II)的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、三甲基乙酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等而得到的化合物)；通过将化合物(I)或化合物(II)的羧基进行酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，通过将化合物(I)或化合物(II)的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、特戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化等而得到的化合物)等。这些化合物可通过本身已知的方法由化合物(I)制得。
化合物(I)和化合物(II)的前药还可以是在生理条件下转化为化合物(I)或化合物(II)的化合物，例如描述于IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals),第7卷,Design of Molecules,第163-198页,由HIROKAWA SHOTEN(1990)公开的那些化合物。
当化合物(I)和化合物(II)具有异构体，例如光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等时，任何异构体或其混合物皆涵盖于化合物(I)或化合物(II)的范围内。例如，当化合物(I)或化合物(II)具有光学异构体时，由外消旋体拆分而得的光学异构体也涵盖于化合物(I)和化合物(II)的范围内。这些异构体可通过本身已知的合成方法、分离方法(例如浓缩法、溶剂萃取法、柱层析法、重结晶法等)、光学拆分方法(例如分馏重结晶法、手性柱法、非对映异构体法等)等以单一产物的形式获得。
化合物(I)和化合物(II)可以是结晶，并且单晶和混晶两者均涵盖于化合物(I)和化合物(II)的范围内。结晶可根据本身已知的结晶方法通过结晶而制得。
化合物(I)和化合物(II)可以是溶剂合物(例如水合物等)或非溶剂合物(例如非水合物等)，并且二者均涵盖于化合物(I)和化合物(II)的范围内。
使用同位素(例如3H、14C、35S、125I等)予以标记的化合物也涵盖于化合物(I)和化合物(II)的范围内。
氘转化的化合物(其中已将1H转化为2H(D))也涵盖于化合物(I)和化合物(II)的范围内。
化合物(I)或化合物(II)或其前药、或其盐(在下文中，有时简称为本发明的化合物)显现出优异的肾素抑制活性。这些化合物具有低毒性(例如急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等)以及高水溶性，且在稳定性、药物动力学(吸收性、分布性、代谢性、排泄性等)以及功效方面均相当出色，因此其可用作药物。
本发明的化合物在哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)体内用作肾素抑制剂，其用作通过抑制AII的生物合成而抑制RA系统的药物，并可用作由RA系统引起的各种疾病的预防剂或治疗剂。
这些疾病的实例包括高血压(例如原发性高血压、肾血管性高血压、肾实质性高血压、原发性醛固酮症、库欣氏综合征等)、血压昼夜节律异常、心脏疾病(例如心脏肥大、急性心脏衰竭、慢性心脏衰竭包含充血性心脏衰竭、扩张失效、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房颤动、心律不齐、心动过速、心肌梗塞等)、脑血管失调(例如无症候性脑血管失调、短暂性脑缺血、脑血管痴呆、高血压性脑病变、脑梗塞等)、脑水肿、脑循环失调、脑血管失调之后复发与后遗症(例如神经症状、精神症状、自觉症状、日常生活活动失调等)、缺血性末梢血管循环失调、心肌缺血、静脉功能不全、心肌梗塞后发展为心脏机能不全、肾病(例如肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、肾病综合征、血栓性血管病变、透析并发症、器官损伤包括因辐射照射引起的肾病等)、动脉硬化包括动脉粥样硬化(例如动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、末梢动脉硬化等)、血管肥大、介入治疗(例如经皮冠状动脉气球扩张术、置放支架、冠状血管内视镜、血管内超声波、杜恩斯血栓溶解治疗(dounce thrombolytic therapy)等)后的血管肥大或闭塞以及器官损伤、绕道手术后的血管再闭塞与再狭窄，移植后的红细胞增多、高血压、器官损伤与血管肥大，移植后的排斥、眼部疾病(例如青光眼、高眼压症等)、血栓症、多重器官失调、内皮细胞功能失调、高血压性耳鸣、其它心血管疾病(例如深层静脉栓塞、阻塞性末梢血管循环失调、动脉硬化阻塞症、阻塞性血栓血管炎、缺血性脑循环系统疾病、雷诺氏症(Raynaud’s disease)、伯格氏症(Bergerdisease)等)、代谢和/或营养失调(例如糖尿病、葡萄糖耐受异常、胰岛素阻抗、高胰岛素血症、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、高尿酸血症、高钾血症、高钠血症等)、代谢综合征、非酒精性脂性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、神经退化疾病(例如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化、AIDS脑病变等)、中枢神经系统失调(例如，诸如脑出血和脑梗塞等损伤以及其后遗症和并发症、头部损伤、脊髓损伤、脑水肿、感觉功能异常、感觉功能失调、自主神经系统失调、自主神经系统功能异常等)、痴呆症、偏头痛、记忆障碍、意识障碍、健忘症、焦虑症状、紧张症状、不适的精神状态、睡眠障碍、失眠症、精神疾病(例如抑郁症、癫痫症、酒精中毒等)、炎性疾病(例如关节炎，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎、骨膜炎等；手术或受伤后发炎；肿胀的缓解；咽炎；膀胱炎；肺炎；异位性皮炎；发炎性肠道疾病例如克罗恩氏病、溃疡性大肠炎；脑膜炎；发炎性眼部疾病；发炎性肺部疾病例如肺炎、硅肺病、肺结节病、肺结核等)、过敏性疾病(例如过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠过敏、花粉症、过敏症等)、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、卡氏肺孢子虫肺炎、胶原病(例如全身性红斑狼疮、硬皮病、多发性动脉炎等)、肝脏疾病(例如肝炎(包括慢性肝炎、肝硬化等)、门静脉高血压、消化系统疾病(例如，胃炎、胃溃疡、胃癌、手术后的胃病、消化不良、食管溃疡、胰腺炎、结肠息肉、胆石病、痔病、食道与胃的静脉曲张破裂等)、血液和/或骨髓疾病(例如红血球增多症、血管性紫癜、自体免疫溶血性贫血、扩散性血管内凝血综合征、多重骨髓病等)、骨骼疾病(例如骨折、再骨折、骨质疏松症、骨软化、骨柏哲氏症(bone Paget’s disease)、硬化性脊髓炎、类风湿性关节炎、由膝关节变形所致的关节组织破坏等、及其类似疾病)、实体瘤、肿瘤(例如恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官(例如胃、肠等)的癌症等)、癌症和癌症后的恶病质、癌症转移、内分泌病(例如爱迪生氏病、嗜铬细胞瘤等)、泌尿器官和/或男性生殖器官疾病(例如膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性传染病等)、妇科疾病(例如更年期障碍、妊娠中毒、子宫内膜异位、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房疾病、性传染病等)、与环境和职业因素相关的疾病(例如辐射危害、因紫外线、红外线或激光束所导致的危害、高山病等)、呼吸道疾病(例如寒症、肺炎、哮喘、肺动脉高血压、肺血栓和肺栓塞等)、传染性疾病(例如巨细胞病毒、流行性感冒病毒、疱疹病毒等引起的病毒传染性疾病、立克次体病、细菌传染性疾病等)、血毒症(例如败血病、败血性休克、内毒素休克、革兰氏阴性菌败血症、中毒性休克综合征等)、耳鼻喉科疾病(例如梅尼埃氏综合征、耳鸣、味觉障碍、眩晕、平衡障碍、吞咽困难等)、皮肤疾病(例如瘢痕瘤、血管瘤、牛皮癣等)、眼部疾病(例如白内障、青光眼等)、透析中低血压、重症肌无力、全身性疾病诸如慢性疲劳综合征等。
本发明的化合物可与现有的高血压治疗药物组合使用，例如ACE抑制剂(卡托普利、依那普利马来酸盐、阿拉普利、地拉普利盐酸盐、咪达普利盐酸盐、喹那普利盐酸盐、西拉普利、替莫普利盐酸盐、群多普利、贝那普利盐酸盐、培哚普利、赖诺普利等)、ARB(氯沙坦钾、坎地沙坦西酯、缬沙坦、TAK-536、TAK-491、TAK-591、厄贝沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦酯(olmestartan medoxomil)等)、醛固酮受体拮抗剂(螺内酯、依普利酮等)、Ca离子通道抑制剂(维拉帕米盐酸盐、地尔硫卓盐酸盐、硝苯地平、氨氯地平苯磺酸盐、阿折地平、阿雷地平、依福地平盐酸盐、西尼地平、尼卡地平盐酸盐、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、巴尼地平盐酸盐、非洛地平、贝尼地平盐酸盐、马尼地平盐酸盐等)、利尿剂(三氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄基氢氯噻嗪、吲达帕胺、曲帕胺、美替克仑、美夫西特、呋塞米、氨苯蝶啶、氯噻酮等)、β-阻断剂(普萘洛尔盐酸盐、阿替洛尔、美托洛尔酒石酸盐、比索洛尔富马酸盐等)、α,β-阻断剂(卡维地洛等)等。
另外，本发明的化合物还可与抗血栓药物组合使用，例如肝素钠、肝素钙、华法林钙(华法林)、血液凝集因子Xa抑制剂、在凝血-纤维蛋白溶解系统中具有平衡校正功能的药物、口服凝血酶抑制剂(阿加曲班(aragatroban)、达比加群等)、血栓溶解药物(tPA、尿激酶等)、抗血小板凝集药物[阿司匹林、磺吡酮(苯磺唑酮)、双嘧达莫(潘生丁)、抵克力得盐酸盐(噻氯匹定)、氯吡格雷、西洛他唑(Pletal)、GPIIb/IIIa拮抗剂(阿昔单抗、替罗非班,等)]、等。此外，该化合物可与降脂药物或降胆固醇药物联合使用。它们的实例包括角鲨烯合成酶抑制剂(啦帕司他(lapaquistat)乙酸盐等)、贝特类(氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等)、烟酸、其衍生物和类似物(阿昔莫司、普罗布考等)、胆汁酸结合树脂(考来烯胺、考来替泊等)、ω-3多不饱和脂肪酸(EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)、或其混合物等)、抑制胆固醇吸收的药物(谷甾醇、新霉素等)、和角鲨烯环氧酶抑制剂(NB-598及其类似物等)。另外，其它可能的联用成分为氧化角鲨烯-羊毛甾醇环化酶，例如十氢化萘衍生物、氮杂十氢化萘衍生物、茚满衍生物等。还可以与HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂(阿伐他汀钙水合物、普伐他汀钠、辛伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等)联合使用。
本发明的化合物还可与糖尿病治疗药物或糖尿病并发症治疗药物组合使用。例如，本发明的化合物可与下列药物组合使用：胰岛素制剂、胰岛素敏感度改善药物[匹格列酮盐酸盐、罗格列酮等]、α-葡萄糖苷酶抑制剂[伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等]、双胍[苯乙双胍、二甲双胍、丁福明(buformine)等]、胰岛素促分泌剂[甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、那格列奈、米格列奈、格列美脲等]、二肽基肽酶IV抑制剂[阿格列汀(Alogliptin)苯甲酸盐、维达列汀(Vidagliptin)(LAF237)、P32/98、沙克列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)等]、葡萄糖灵敏度胰岛素促分泌剂(TAK-875等)、GPR40激动剂、GK活化剂、SGLT抑制剂(达帕格列净(dapagliflozin)、舍格列净(remogliflozin)等)、依帕司他、胰岛素笔芯注射剂(Penfill)、优泌林(Humulin)、优降糖、格列齐特(Glimicron)、达安辽(Daonil)、诺和灵(Novolin)、Monotard、拜糖苹(Glucobay)、醋磺环乙脲(Dimelin)、甲苯磺丁脲(Rastinon)、Bacilcon、格列吡脲(Deamelin S)、胰岛素家族等。
此外，所述化合物还可与其它医药成分一起使用，包括：骨病药剂、心肌保护药物、冠状动脉疾病药剂、慢性心肌衰竭药剂、甲状腺功能减退症药剂、肾病综合征药剂、慢性肾衰竭药剂、妇科疾病药剂、传染病药剂等。
给药方式可示例如下：(1)给药单一制剂，该制剂通过同时配制本发明的化合物和并用药物而获得；(2)通过相同的给药途径同时给药通过分别配制本发明的化合物和并用药物而获得的两种制剂；(3)通过相同的给药途径相隔一段时间给药通过分别配制本发明的化合物和并用药物而获得的两种制剂；(4)通过不同的给药途径同时给药通过分别配制本发明的化合物和并用药物而获得的两种制剂；(5)通过不同的给药途径相隔一段时间给药通过分别配制本发明的化合物和并用药物而获得的两种制剂(例如以下述顺序给药：先给药本发明的化合物再给药并用药物，或者以相反的顺序给药)；等。所述并用药物的给药量可参照临床上使用的剂量适当地选择。本发明的化合物与并用药物的混合比例可依据给药对象、给药途径、欲治疗的疾病、症状、组合等适当地选择。
本发明的化合物还可与例如涉及VEGF,TNFα等的基因疗法、或涉及各种抗体药剂的治疗方法等联合使用。
本发明的化合物可安全地单独地、或根据习惯的方法(例如描述于日本药典的方法等)以与药学上可接受的载体混合成的药物组合物形式[例如片剂(包括糖衣片剂和膜衣片剂)、薄膜、粉剂、颗粒剂、胶囊、液体、乳剂、悬浮液、注射剂、栓剂、缓释剂、贴剂等]，经口或非肠道(例如局部给药、直肠给药、静脉内给药等)给药。
前述药物制剂的剂型可示例如下：口服制剂，例如片剂(包括舌下片剂和口腔崩解片剂)、薄膜(包括口腔崩解薄膜)、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、颗粒剂、粉剂、含片、糖浆、乳剂、悬浮液等；非肠道制剂，例如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹膜内注射剂、滴注剂)、外用制剂(例如，经皮制剂、软膏剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、经鼻制剂、经肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等。
这些制剂可为控释制剂，例如快速释放制剂、缓释制剂等(例如缓释微胶囊)。
本发明的化合物在所述药物组合物中的含量为整体组合物的约0.01至100重量%。
本发明的化合物的给药量可随给药对象、给药途径、目标疾病等而变化；然而，就化合物(I)或(II)而言，在作为高血压药剂的活性成分经口给予成人的情况下，可一天给药一次至数次，而给药量为约0.0005-2mg/kg体重，优选为约0.001-1mg/kg体重，更优选为约0.001-0.5mg/kg体重。
前述药学上可接受载体可示例如下：各种惯常用作制剂材料的有机或无机材料，例如用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂；或用于液体制剂的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。再者，如果需要，还可使用添加剂，例如保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸收剂、湿润剂等。
所述赋形剂的实例包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸等。
所述润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体氧化硅等。
所述黏结剂的实例包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
所述崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
所述溶剂的实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
所述溶剂助剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
所述悬浮剂的实例包括表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苯索氯铵(benzetonium chloride)、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
所述等渗剂的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
所述缓冲剂的实例包括缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
所述安抚剂的实例包括苯甲醇等。
所述保存剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
所述抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
所述着色剂的实例包括水溶性食品煤焦油色素(例如，食用色素，如食用色素红色2号和3号、食用色素黄色4号和5号、食用色素蓝色1号和2号等)、非水溶性色淀染料(例如前述水溶性食品煤焦油色素的铝盐)、天然色素(例如β-胡萝卜素、叶绿素、红色氧化铁)等。
所述甜味剂的实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿巴斯甜、甜菊(stevia)等。
实施例
本发明通过参照下列参考例、实施例、制剂例和试验例予以详细地说明，它们并不用于限制本发明。在参考例和实施例中所用起始化合物的合成，已省略已知化合物的合成。
在下述参考例和实施例中，“室温”表示约10°C至约35°C的温度，除非另有指示，“%”代表“重量%”。条件是，产率以mol/mol%表示。
使用四甲基硅烷作为内标，而以Varian MERCURY300(300MHz)波谱仪或BRUKER ADVANCE300波谱仪(300MHz)进行1H-NMR谱测量。所有δ值皆以ppm表示。
于下列条件(条件1或2)下测量LC/MS谱。
条件1：设备：Agilent1100HPLC(Gilson215自动取样器)/Waters ZQ或Waters2795/ZQ
柱：CapcellPak C18UG120(1.5mm内径×35mm长,S-3μm)，由ShiseidoCo.,Ltd.制造
溶剂：溶液A(含0.05%三氟乙酸的水)，溶液B(含0.04%三氟乙酸的水)
梯度循环：0.00min(A/B=90/10),2.00min(A/B=5/95),2.75min(A/B=5/95),2.76min(A/B=90/10),3.45min(A/B=90/10)
流速：0.5ml/min
检测：UV(220nm)
质谱：电喷雾法(ESI)
条件2：
测量仪器：LC-MS系统，Waters公司
HPLC部分：HP1100,Agilent Technologies,Inc.
MS部分：Micromass ZMD
HPLC条件
柱：CAPCELL PAK C18UG120,S-3μm,1.5×35mm(Shiseido Co.,Ltd.)
溶剂：溶液A：含0.05%三氟乙酸的水，溶液B：含0.04%三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00min(溶液A/溶液B=90/10),2.00min(溶液A/溶液B=5/95),2.75min(溶液A/溶液B=5/95),2.76min(溶液A/溶液B=90/10),3.60min(溶液A/溶液B=90/10)
注射体积：2μL，流速：0.5mL/min,
检测方法：UV220nm
MS条件
电离方法:ESI
对于反相制备型HPLC，使用装备有YMC CombiPrep ODS-A(20mm内径×50mm长,S-5μm)柱的Gilson Inc.UniPoint系统，并以25ml/min的流速使用含0.1%三氟乙酸的乙腈-水(10:90-100:0)进行洗脱。另选地，在下列条件下进行反相制备型HPLC。
设备：Gilson Inc.,High Throughput Purification System
柱：YMC Combi Prep Hydro Sphere S-5μm,19×50mm
溶剂：溶液A：含0.1%三氟乙酸的水，溶液B：含0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度循环：0.00min(溶液A/溶液B=95/5),1.00min(溶液A/溶液B=95/5),5.20min(溶液A/溶液B=5/95),6.40min(溶液A/溶液B=5/95),6.50min(溶液A/溶液B=95/5),6.60min(溶液A/溶液B=95/5)
流速：20mL/min，检测方法：UV220nm
使用的微波反应器为CEM的Discover。
本文中所使用的其它符号表示如下：
s：单峰，d：双峰，t：三峰，q:四峰，dd：双双峰，dt：双三峰，td：三双峰，dq：双四峰，tq：三四峰，ddd：双双双峰，m：多重峰；br：宽峰，quin：五峰。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMA：N,N-二甲基乙酰胺，DMSO：二甲亚砜，THF：四氢呋喃。
HOBt：1-羟基苯并三唑单水合物，WSC·HCl：1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐。
TFA：三氟乙酸。
MSA：甲磺酸，DIEA：N-乙基二异丙胺，M：摩尔浓度。
参考例1
吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
将吡啶-3,5-二羧酸(25.5g)悬浮于甲醇(184ml)中，并在室温下滴加亚硫酰氯(33.8ml)。在回流下加热搅拌该反应混合物3小时，使该混合物冷却至室温，并减压浓缩。用水稀释残留物并用乙酸乙酯萃取该混合物。水层用8M氢氧化钠水溶液中和，再用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤萃取物，并使用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到呈粉末状的目标产物(27.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.00(6H,s),8.88(1H,t),9.37(2H,d)
参考例2
(3RS,5SR)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸和(3RS,5RS)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸和哌啶-1,3,5-三羧酸1-叔丁酯3,5-二甲酯
将吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(15g)溶解于甲醇(150ml)中，加入6M盐酸(19ml)和铑-碳(1.5g)。在氢加压(5大气压)下，以50°C搅拌反应混合物25小时。将该混合物冷却至室温，滤除铑催化剂并减压浓缩滤液。将残留物溶解于乙醇(100ml)中，在冰冷却下，依次添加三乙胺(16ml)和焦碳酸二叔丁酯(18.5g)。在室温下搅拌反应混合物15小时，并减压浓缩。将残留物溶解于0.5M盐酸中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，得到用己烷-乙酸乙酯(7:1-1:4)洗脱的部分。将极性较小的部分减压浓缩，得到哌啶-1,3,5-三羧酸1-叔丁酯3,5-二甲酯(15.2g)。将高极性的部分减压浓缩，并用乙酸乙酯稀释残留物。过滤收集沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到呈粉末状的(3RS,5SR)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(2.1g)。将滤液减压浓缩，得到(3RS,5SR)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸和(3RS,5RS)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸的混合物(4.2g)。
(3RS,5SR)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H,s),1.72(1H,d),2.41-2.63(3H,m),2.72(2H,br s),3.71(3H,s),4.38(2H,d)
(3RS,5SR)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸和(3RS,5RS)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸的混合物
1H-NMR(CDCl3)δ1.44-1.47(9H,m),1.60-1.82(1H,m),2.10(1H,br s),2.38-2.61(3H,m),2.72(2H,br s),3.71(3H,s),4.38(2H,br s)
哌啶-1,3,5-三羧酸1-叔丁酯3,5-二甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.49(9H,m),1.63-1.76(1H,m),2.07(1H,br s),2.38-2.55(2H,m),2.61-2.89(2H,m),3.70(6H,s),4.35(2H,br s)
参考例3
(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
将(3RS,5SR)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(6.16g)、(R)-(+)-1-苯基乙胺(2.60g)和乙醇(24ml)的混合物加热至70°C予以溶解，并重结晶。过滤收集沉淀的结晶，再溶解于乙醇(7ml)中并重结晶。过滤收集沉淀的结晶，将所得结晶悬浮于水中，加入饱和硫酸氢钾水溶液予以酸化，用乙酸乙酯萃取该混合物3次。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到呈粉末状的目标产物(915mg)。
比旋光度[α]20D:-6.2°(干燥后，20.12mg，甲醇，2ml，100mm)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H,s),1.52(1H,q),2.18-2.54(3H,m),2.55-2.78(2H,m),3.63(3H,s),4.03-4.23(2H,m),12.51(1H,br s)
参考例4
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3,5-二羧酸
将吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(62.8g)溶解于乙酸(300mL)中，加入5%铑-碳(6g)，并在氢加压(5大气压)下，以50°C搅拌该混合物20小时。将反应混合物冷却至室温，滤除铑催化剂并减压浓缩滤液。将残留物溶解于甲醇(300mL)中，在冰冷却下，依次添加三乙胺(180mL)和焦碳酸二叔丁酯(105g)。在室温下搅拌反应混合物15小时，并减压浓缩。将残留物溶解于水中，以6M盐酸调节混合物至pH3，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于甲醇(300mL)中，在室温下滴加8N氢氧化钠水溶液(161mL)。反应混合物在室温下搅拌20小时，并减压蒸发甲醇。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)稀释浓缩物，并用乙醚洗涤两次。用6M盐酸酸化碱性水层(pH3)。过滤收集沉淀的粉末，用水洗涤并风干，得到呈粉末状的目标产物(80.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.43(9H,m),1.48(1H,m),2.15-2.42(3H,m),2.59-2.72(2H,m),4.13(2H,d)
参考例5
(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3,5-二羧酸(113g)悬浮于乙酸酐(1000ml)中，回流加热该混合物3小时，并减压浓缩。将甲苯(100ml)加入残留物中，并减压浓缩混合物。再次加入甲苯(100ml)并减压浓缩混合物。重复进行相似反应两次得到残留物(209g)。将所得残留物(51g)和奎尼丁(71g)溶解于THF(900ml)中，将该混合物冷却至-40°C。用30分钟滴加入甲醇(81ml)的THF(100ml)溶液，并于相同温度搅拌该混合物6小时。减压蒸发THF(约700ml)，加入乙酸乙酯并用2N盐酸洗涤混合物。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，依次用2N盐酸和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂。重复进行相似反应三次，并将得到的残留物(216g)悬浮于乙醇(835ml)中。添加(R)-(+)-1-苯基乙胺(91g)，并将该混合物加热至70°C予以溶解。快速过滤该热乙醇溶液，并将滤液在室温下静置12小时。过滤收集沉淀的无色结晶，依次用乙酸乙酯-己烷和己烷洗涤并风干。将所得固体悬浮于水中，加入饱和硫酸氢钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物3次。有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩至干，得到呈固体的目标产物(148g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39(9H,s),1.52(1H,q),2.18-2.54(3H,m),2.55-2.78(2H,m),3.63(3H,s),4.03-4.23(2H,m),12.51(1H,br s)
参考例6
(3R,5S)-5-氨基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(2.83g)悬浮于甲苯(36ml)中，加入叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphoryl azide)(2.60ml)和三乙胺(1.70ml)，在100°C下搅拌该混合物1小时。将反应混合物冷却到室温，加入苯甲醇(1.53ml)和三乙胺(7.00ml)，并在80°C搅拌该混合物3小时。浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙酸乙酯中，依次用水、0.5M盐酸、和饱和盐水洗涤该溶液，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，并减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:3-3:1)洗脱得到的部分。将所得残留物溶解于甲醇(60ml)中，添加10%钯碳(50%在水中)(150mg)，并在氢加压(5大气压)下，于环境温度下搅拌该混合物5小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液，得到呈油状的目标产物(1.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22-1.43(4H,m),1.46(9H,s),2.27-2.79(4H,m),3.70(3H,s),4.13(2H,br s)
按照参考例6所示的相同方法制得下列化合物(参考例7)。
参考例7
5-氨基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.41(3H,m),1.46-1.50(9H,m),1.82-2.78(4H,m),3.49(1H,m),3.64-3.73(3H,m),4.15(2H,br s)
参考例8
(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3R,5S)-5-氨基哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.83g)、异丁醛(0.78ml)和乙酸(0.49ml)溶解于甲醇(50ml)中，在室温下搅拌该混合物30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(3.80g)加入反应混合物中，在室温下搅拌该混合物7小时。减压浓缩该反应混合物，用碳酸氢钠水溶液碱化该浓缩物，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，并减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1)-乙酸乙酯100%-乙酸乙酯-甲醇(9:1)洗脱的部分，得到呈油状的目标产物(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(6H,d),1.22-1.38(3H,m),1.46(9H,s),1.69(1H,dt),2.23-2.39(2H,m),2.44-2.59(1H,m),2.47(2H,d),2.74(1H,br s),3.69(3H,s),4.18-4.34(2H,m)
按照参考例8所示的相同方法制得下列化合物(参考例9)。
参考例9
5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.93-1.09(2H,m),1.02(4H,d),1.45(9H,d),2.05(3H,s),2.65-2.79(2H,m),2.83-2.98(1H,m),3.25(1H,dd),3.49(2H,s),3.58-3.75(3H,m),3.94(1H,d)
参考例10
1-(4-甲氧基丁基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(207mg)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(273mg)和碳酸铯(652mg)的N,N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液在60°C搅拌15小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-3:7)洗脱的部分，得到目标产物(250mg)。
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
参考例11
1-(4-甲氧基丁基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸
将1-(4-甲氧基丁基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(250mg)和氢氧化锂单水合物(54mg)溶解于乙醇(4ml)和水(2ml)中，在60°C搅拌该混合物3小时。减压浓缩溶剂，用1N盐酸中和残留物，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-3:7)洗脱的部分，得到目标产物(215mg)。
MS(ESI+,m/e)266(M+1)
参考例12
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸4-甲氧基丁酯
将4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸(280mg)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(775mg)和碳酸铯(2.77g)的N,N-二甲基乙酰胺(25ml)溶液在65°C搅拌15小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-3:7)洗脱的部分，得到目标产物(375mg)。
MS(ESI+,m/e)338(M+1)
按照参考例11所示的相同方法制得下列化合物(参考例13)。
参考例13
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸
MS(ESI+,m/e)252(M+1)
参考例14
1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸
将1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.67g)、碳酸铯(1.9g)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(0.70g)悬浮于DMA(20ml)中，并在60°C搅拌该悬浮液4小时。减压浓缩该反应混合物,用水洗涤残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10-4:6)洗脱的部分。将残留物溶解于甲醇(10ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(5ml)，并在80°C加热该混合物2小时。将该混合物冷却至室温，用1N盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩得到目标产物(0.77g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.53(2H,m),1.63-1.79(2H,m),3.18(3H,s),3.28(2H,t),4.59(2H,t),7.11(1H,s),7.23(1H,d),7.32(1H,s),7.58(1H,dd),7.67(1H,d)
MS(ESI+,m/e)248(M+1)
参考例15
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸(210mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg)和N,N-二异丙基乙胺(560μl)溶解于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(chloro-N,N,N’,N’-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate)(360mg)，在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩反应混合物，将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10-10:0)洗脱的部分，得到目标产物(83mg)。
MS(ESI+,m/e)599(M+1)
参考例16
2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基丁基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(3.0g)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(2.0g)和碳酸钾(2.1g)溶解于DMF(30ml)中，在60°C搅拌该混合物过夜。浓缩反应混合物，加入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10→8:2)洗脱的部分，得到目标产物(2.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28-1.34(9H,m),1.47-1.61(6H,m),3.28(3H,s),3.30-3.40(2H,m),3.90-3.95(3H,m),7.49(1H,s),7.91-8.02(1H,m),8.04-8.16(1H,m)
参考例17
1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
将2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基丁基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(2.9g)溶解于甲醇(30ml)中，加入钯-碳(5%,500mg)，并在氢气氛下搅拌该混合物3小时。将该反应混合物滤过硅藻土，并减压浓缩滤液。将残留物(1.8g)溶解于乙酸(40ml)中，加入2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(methyl2,2,2-trichloroethanimidate)(0.88ml)，在50°C搅拌该混合物6小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(2.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.71(4H,br s),3.31(3H,s),3.37(2H,t),4.00(3H,s),4.91(1H,dd),4.92(1H,d),7.36(1H,t),7.83(1H,dd),8.06(1H,dd)
参考例18
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯
在冰冷却下，将氢化钠(60mg)加入3-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(0.30g)的DMF(5ml)溶液中。在室温下搅拌该混合物30分钟，在冰冷却下加入2-甲氧基乙基溴(220mg)，并在60°C搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，残留物用碳酸钾水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10-10:0)洗脱的部分，得到目标产物(0.16g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.42(3H,s),3.48-3.57(2H,m),3.65(2H,dd),3.95-4.00(3H,m),5.31(2H,d),6.88(1H,dd),7.26(1H,dd),7.66(1H,dt),8.07-8.20(1H,m)
MS(ESI+,m/e)265(M+1)
参考例19
(3R,5S)-5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸(2.83g)悬浮于甲苯(36ml)中，添加叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(2.60ml)和三乙胺(1.70ml)，在100°C搅拌该混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，加入苯甲醇(1.53ml)和三乙胺(7.00ml)，在80°C搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，将残留物溶解于乙酸乙酯中，依次用水、0.5M盐酸和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:3-3:1)洗脱的部分，得到呈油状的目标产物(2.79g)。
MS(ESI+,m/e)393(M+1)
参考例20
(3R,5S)-5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸
在冰冷却下，将1M氢氧化钠水溶液(350ml)添加至(3R,5S)-5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(115g)的甲醇溶液(700ml)中，在室温下搅拌该混合物12小时。减压浓缩该反应混合物至约1/3体积，残留含水溶液用乙酸乙酯-己烷(1:1,600ml)洗涤。水层用1M盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(98.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(1H,br s),1.40(9H,s),2.09(1H,d),2.36-2.52(3H,m),3.93-4.09(2H,m),5.03(2H,s),7.28-7.43(5H,m),12.52(1H,br s).
参考例21
(3S,5R)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-5-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(49.2g)、吗啉(11.4ml)、1H-苯并三唑-1-醇(10.0g)和三乙胺(40ml)溶解于DMF(250ml)中，加入WSC·HCl(30.0g)，并在室温下搅拌该混合物4天。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(62.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.69(2H,br s),2.04(1H,s),2.73(2H,brs),2.79-2.96(1H,m),3.52-3.65(6H,m),3.69(2H,d),3.67(1H,br s),4.04(1H,d),5.09(2H,s),5.40(1H,br s),7.25-7.41(5H,m).
参考例22
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(58g)和氢氧化钯(II)-碳(5g)悬浮于甲醇(400ml)中，并在氢气氛(1大气压)和室温下搅拌该混合物16小时。滤除钯催化剂，减压浓缩滤液。将所得残留物和乙酸(8.8ml)溶解于甲醇(400ml)中，加入2-甲基丙醛(14.0ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(40.4g)加入反应混合物，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，浓缩物用3.5M碳酸钾水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:5)-乙酸乙酯-己烷(1:1)洗脱的部分，得到目标产物(33.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(6H,d),1.46(9H,s),1.54(1H,d),1.69(1H,dt),1.96-2.12(2H,m),2.23-2.37(1H,m),2.47(3H,d),2.66(1H,d),3.61(1H,br s),3.55(2H,d),3.69(5H,ddd),4.01-4.46(2H,m).
参考例23
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(4-甲氧基丁基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸(210mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(292mg)和N,N-二异丙基乙胺(550μl)溶解于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(244mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(245mg)。
MS(ESI+,m/e)617(M+1)
按照参考例23所示的相同方法制得下列化合物(参考例24)。
参考例24
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)603(M+1)
实施例1
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酰胺
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)溶解于二氯甲烷(0.5ml)中，加入TFA(0.5ml)，并在室温下搅拌该混合物15分钟。在减压下蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和残留物。用乙酸乙酯(10ml×2)萃取该混合物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。减压干燥该残留物，得到目标产物(45mg)。
MS(ESI+,m/e)503(M+1)
实施例2
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-羧酰胺单盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)溶解于乙酸乙酯(1ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(1ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，并减压干燥该残留物，得到目标产物(52mg)。
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
实施例3
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吲哚-2-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(83.4mg)溶解于4N氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。浓缩反应混合物得到目标产物(67mg)。
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
实施例4
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
将3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸甲酯(160mg)和氢氧化锂(76mg)溶解于水(10ml)和甲醇(2ml)中，在70°C搅拌该混合物6小时。将该混合物冷却至室温，用1N盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg)和N,N-二异丙基乙胺(340μg)溶解于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(220mg)，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，用碳酸钙水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10-10:0)洗脱的部分。将残留物溶解于4N氯化氢-乙酸乙酯(1ml)中，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(65mg)。
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
实施例5
4-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酰胺
将4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸(160mg),(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg)和N,N-二异丙基乙胺(630μl)溶解于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(410mg)，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，用碳酸钙水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10-10:0)洗脱的部分。将残留物溶解于DMA(10ml)中，加入碳酸铯(790mg)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(230mg)，并在70°C搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，用水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶解于TFA(1.0ml)中，并在室温下搅拌该混合物30分钟，并减压浓缩。通过HPLC纯化，浓缩目标部分，用碳酸钙水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(52mg)。
MS(ESI+,m/e)505(M+1)
实施例6
2-{(2-甲基丙基)[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]氨基甲酰基}-1-(4-甲氧基丁基)-3H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯二盐酸盐
将1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.44g)和(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g)溶解于乙腈(5.0ml)和水(5.0ml)中，加入碳酸钾(2.4g)，并在60°C搅拌该混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物依次用10%柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10→10:0)洗脱的部分和减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分。将残留物溶解于4N盐酸-乙酸乙酯溶液中，搅拌该混合物30分钟。浓缩反应混合物，用HPLC纯化，浓缩目标部分，用碳酸钙水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并用4N盐酸-乙酸乙酯溶液转化为盐酸盐，得到目标产物(9.3mg)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
实施例7
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯二盐酸盐
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(0.3g)和4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.09g)溶解于DMA(3.0ml)中，在冰冷却下搅拌添加甲苯磺酰基氯(0.13g)、DMAP(0.014g)和碳酸钾(0.1g)，并在冰冷却下搅拌该混合物6小时，再于室温下搅拌过夜。用1N盐酸水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10→1:1)洗脱的部分，并减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分。将残留物溶解于2N盐酸-乙酸乙酯溶液中，并在室温下搅拌该混合物1小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(186mg)。
MS(ESI+,m/e)543(M+1)
实施例8
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯
将1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-羧酸(247mg)、(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(314mg)和二异丙基乙胺(862μl)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(337mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将反应混合物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(3:7)洗脱的部分，得到呈油状的(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(40mg)。将所得的(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吲哚-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(40mg)溶解于甲醇(2ml)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(2ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，用反相制备型HPLC纯化残留物，减压浓缩目标部分。向残留物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并浓缩得到目标产物(13mg)。
MS(ESI+,m/e)444(M+1)
参考例25
1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将1H-吲哚-2-羧酸甲酯(526mg)和(2-溴乙基)苯(1.11g)溶解于DMA(15ml)中，加入碳酸铯(2.93g)，在60°C搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(3:7)洗脱的部分，得到呈油状的目标产物(318mg)。
MS(ESI+,m/e)280(M+1)
参考例26
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(318mg)溶解于甲醇(5ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(1.14ml)，并在室温下搅拌该混合物17小时。用1M盐酸将水层调节至pH7，加入饱和盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(300mg)。将所得1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸(300mg)、(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(185mg)和二异丙基乙胺(431μl)溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(168mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(83mg)。
MS(ESI+,m/e)617(M+1)
实施例9
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(83mg)溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(2ml)中，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(75mg)。
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
参考例27
N-(4-甲氧基丁基)苯-1,2-二胺
将碳酸钾(20.7g)加入苯二胺(10.8g)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(9.11g)的乙腈(100ml)溶液中，并在回流下搅拌该混合物15小时。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(35:65)洗脱的部分，得到目标产物(5.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.82(4H,m),3.13(2H,t),3.24-3.39(6H,m),3.38-3.50(2H,m),6.62-6.74(3H,m),6.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)195(M+1)
参考例28
(3S,5R)-3-{[乙氧基(氧代)乙酰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0°C下，向(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.24g)和二异丙基乙胺(10.5ml)的DMA(100ml)溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(ethyl chloroglyoxylate)(3.4ml)。室温下搅拌该反应混合物15小时，并浓缩反应混合物。将碳酸氢钠水溶液加入残留物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(10.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84-1.00(6H,m),1.37(3H,q),1.42-1.53(9H,m),1.80-2.19(3H,m),2.26-2.42(1H,m),2.59-2.96(1H,m),2.97-3.30(3H,m),3.37-3.92(9H,m),4.01-4.26(2H,m),4.26-4.40(2H,m).
MS(ESI+,m/e)470(M+1)
参考例29
{[(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)氨基}(氧代)乙酸
向(3S,5R)-3-{[乙氧基(氧代)乙酰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.3g)的乙醇(40ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(22ml)，并在室温下搅拌该混合物6小时。用1M盐酸调节反应混合物至pH7，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(10.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.78-0.99(6H,m),1.37-1.52(9H,m),1.79-2.16(3H,m),2.38-3.86(14H,m),3.93-4.43(2H,m).
MS(ESI+,m/e)442(M+1)
参考例30
(3S,5R)-3-{[({2-[(4-甲氧基丁基)氨基]苯基}氨基)(氧代)乙酰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将{[(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)氨基}(氧代)乙酸(10.3g)、HOBt(4.13g)和WSC·HCl(6.28g)溶解于DMF(50ml)中，加入N-(4-甲氧基丁基)苯-1,2-二胺(4.67g)和二异丙基乙胺(11.3ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时，再在60°C搅拌2小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(9.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-1.03(6H,m),1.37-1.53(9H,m),1.70(4H,d),1.86-2.26(3H,m),2.37-2.97(3H,m),3.09-3.22(3H,m),3.25-3.48(6H,m),3.48-3.98(10H,m),4.01-4.97(2H,m),6.70-6.84(2H,m),7.10-7.21(1H,m),7.35(1H,dd),8.47-8.80(1H,m).
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
参考例31
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺
将(3S,5R)-3-{[({2-[(4-甲氧基丁基)氨基]苯基}氨基)(氧代)乙酰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.11g)溶解于乙酸(50ml)中，并在80°C搅拌该混合物15小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.85g)，并减压浓缩用乙酸乙酯-甲醇(85:15)洗脱的部分，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺(580mg)。
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.63-0.80(2H,m),0.89-1.07(4H,m),1.41-1.59(9H,m),1.59-1.80(2H,m),1.87-2.23(4H,m),2.30-2.98(3H,m),3.21-3.46(6H,m),3.49-3.91(10H,m),3.95-4.47(5H,m),7.18-7.51(3H,m),7.56-7.84(1H,m).
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺
1H-NMR(CDCl3)δ0.64-0.74(2H,m),0.95-1.07(4H,m),1.43-1.74(3H,m),1.84-2.41(4H,m),2.48-2.67(1H,m),2.67-3.01(3H,m),3.03-3.44(8H,m),3.47-3.78(9H,m),4.06-4.46(3H,m),7.28-7.47(3H,m),7.62-7.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
实施例10
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.85g)溶解于甲醇(20ml)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(20ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-甲醇(9:1)洗脱的部分，得到1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺(4.40g)。将所得1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺(2.20g)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)和甲醇(20ml)，并在室温下搅拌该混合物5分钟。减压浓缩该反应混合物，得到目标产物(2.52g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.63-0.76(2H,m),0.85-1.00(4H,m),1.40-1.60(2H,m),1.68-1.89(2H,m),1.93-2.17(2H,m),2.20-2.44(2H,m),2.81-3.81(20H,m),4.19-4.39(3H,m),7.23-7.46(2H,m),7.57-7.81(2H,m),8.38-9.77(2H,m).
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
参考例32
5-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
将5-氟-2-硝基苯胺(1.0g)溶解于THF(20ml)中，加入氢化钠(60%于油中，384mg)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。加入甲磺酸4-甲氧基丁酯(1.28g)，并在回流下加热该混合物15小时。将反应混合物冷却至室温并加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(30:70)洗脱的部分，得到目标产物(494mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.77(2H,m),1.78-1.89(2H,m),3.25-3.34(2H,m),3.36(3H,s),3.45(2H,t),6.36(1H,ddd),6.49(1H,dd),8.16-8.27(2H,m).
MS(ESI+,m/e)243(M+1)
参考例33
4-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺
将5-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺(494mg)溶解于甲醇(20ml)中，加入10%钯碳(50%在水中，100mg)，并在氢气流下于环境温度和常压下搅拌该混合物15小时。滤除催化剂，并减压浓缩滤液得到呈油状的目标产物(451mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.63(2H,br s),1.67-1.81(4H,m),3.08(1H,br s),3.10(2H,t),3.36(3H,s),3.39-3.47(2H,m),6.26-6.38(2H,m),6.61(1H,dd).
MS(ESI+,m/e)213(M+1)
参考例34
(3S,5R)-3-{[({4-氟-2-[(4-甲氧基丁基)氨基]苯基}氨基)(氧代)乙酰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将{[(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)氨基}(氧代)乙酸(221mg)、HOBt(95mg)和WSC·HCl(144mg)溶解于DMF(5ml)中，加入4-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺(106mg)和二异丙基乙胺(97μl)，并在室温下搅拌该混合物15小时，再在60°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(9.11mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89-1.01(6H,m),1.39-1.53(9H,m),1.61-1.79(4H,m),1.88-2.19(2H,m),3.05-3.21(4H,m),3.30-3.37(5H,m),3.38-3.49(3H,m),3.48-3.79(12H,m),3.95-4.22(1H,m),6.35-6.48(2H,m),7.11-7.21(1H,m),8.52(1H,s).
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
实施例11
6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{[({4-氟-2-[(4-甲氧基丁基)氨基]苯基}氨基)(氧代)乙酰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(294mg)溶解于乙酸(5ml)中，并在80°C下搅拌该混合物3天。将反应混合物冷却至室温，将4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)加入反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-甲醇(85:15)洗脱的部分。将残留物溶解于乙酸乙酯，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，并再次浓缩该混合物，得到目标产物(113mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.79(2H,m),0.83-1.01(4H,m),1.37-1.60(2H,m),1.66-1.89(2H,m),1.91-2.18(2H,m),2.15-2.44(1H,m),2.85-3.85(20H,m),4.30(3H,t),7.09-7.25(1H,m),7.57-7.79(2H,m),8.57(1H,br s),9.20-9.42(1H,m),9.46-9.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
参考例35
6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
将4-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺(4.28g)溶解于乙酸(100ml)中，滴加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(2.49ml)，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残留物与甲苯共沸。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(6.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.71-1.84(2H,m),2.00-2.14(2H,m),3.38(3H,s),3.48(2H,t),4.46-4.59(2H,m),7.03-7.16(2H,m),7.81(1H,dd).
MS(ESI+,m/e)339(M+1)
参考例36
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(1.02g)和(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.11g)溶解于乙腈(50ml)和水(25ml)中，加入碳酸钾(4.15g)，并在60°C搅拌该混合物17小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用10%柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(595mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64-0.82(3H,m),0.89-1.05(3H,m),1.41-1.60(9H,m),1.59-1.78(2H,m),1.83-2.24(3H,m),2.28-2.99(3H,m),3.33(17H,d),3.96-4.43(5H,m),7.00-7.17(2H,m),7.49-7.75(1H,m).
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
实施例12
6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物4小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(567mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.79(2H,m),0.83-1.01(4H,m),1.37-1.60(2H,m),1.66-1.89(2H,m),1.91-2.18(2H,m),2.15-2.44(1H,m),2.85-3.85(20H,m),4.30(3H,t),7.09-7.25(1H,m),7.57-7.79(2H,m),8.57(1H,br s),9.20-9.42(1H,m),9.46-9.81(1H,m).
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
参考例37
(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯和(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
将6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(3.40g)和(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(3.14g)溶解于乙腈(100ml)和水(50ml)中，加入碳酸铯(32.6g)，并在60°C搅拌该混合物17小时。将反应混合物冷却至室温，用1M盐酸调节至pH7，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1)洗脱的部分，得到(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.60g)，并减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(1.36g)。
(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.70-0.82(4H,m),1.00(2H,d),1.29-1.36(3H,m),1.44-1.52(6H,m),1.58-1.72(2H,m),1.72-2.04(3H,m),2.12-2.37(1H,m),2.42-2.93(3H,m),3.28-3.80(12H,m),4.15-4.51(4H,m),7.00-7.14(2H,m),7.59-7.77(1H,m).
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ0.69-0.83(4H,m),0.95-1.07(2H,m),1.16-1.30(3H,m),1.42-1.55(6H,m),1.60-1.73(3H,m),1.75-2.10(5H,m),2.40-2.94(2H,m),3.29-3.68(10H,m),4.15-4.36(2H,m),7.02-7.18(2H,m),7.86-8.07(1H,m).
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
参考例38
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
将(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.6g)溶解于乙醇(100ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(14.2ml)，并在50°C搅拌该混合物5小时。将反应混合物冷却至室温，用1M盐酸调节至pH7，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(1.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.69-0.83(4H,m),0.95-1.07(2H,m),1.16-1.30(3H,m),1.42-1.55(6H,m),1.60-1.73(3H,m),1.75-2.10(5H,m),2.40-2.94(2H,m),3.29-3.68(10H,m),4.15-4.36(2H,m),7.02-7.18(2H,m),7.86-8.07(1H,m).
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
参考例39
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(1.05g)、HOBt(361mg)和WSC·HCl(549mg)溶解于DMF(50ml)中，加入吗啉(332μl)和二异丙基乙胺(780μl)，并在60°C搅拌该混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并用碳酸氢钠水溶液稀释残留物。用乙酸乙酯萃取该混合物，并用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(1.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64-0.82(3H,m),0.89-1.05(3H,m),1.41-1.60(9H,m),1.59-1.78(2H,m),1.83-2.24(3H,m),2.28-2.99(3H,m),3.33(17H,d),3.96-4.43(5H,m),7.00-7.17(2H,m),7.49-7.75(1H,m).
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
按照参考例32所示的相同方法制得下列化合物(参考例40)。
参考例40
4-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.89(4H,m),3.25-3.40(5H,m),3.44(2H,t),6.84(1H,dd),7.21-7.30(1H,m),7.84-8.05(2H,m).
按照参考例33所示的相同方法制得下列化合物(参考例41)。
参考例41
5-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.78(4H,m),3.12(1H,br s),3.04-3.11(2H,m),3.35(3H,s),3.39-3.46(2H,m),3.58(2H,br s),6.42-6.51(2H,m),6.53-6.60(1H,m).
按照参考例34所示的相同方法制得下列化合物(参考例42)。
参考例42
(3S,5R)-3-{[({5-氟-2-[(4-甲氧基丁基)氨基]苯基}氨基)(氧代)乙酰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
按照实施例11所示的相同方法制得下列化合物(实施例13)。
实施例13
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
按照参考例35所示的相同方法制得下列化合物(参考例43)。
参考例43
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
MS(ESI+,m/e)339(M+1)
按照参考例37所示的相同方法制得下列化合物(参考例44)。
参考例44
(3R,5S)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
按照参考例38所示的相同方法制得下列化合物(参考例45)。
参考例45
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
参考例46
(3S)-3-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g)、异丁醛(2.66ml)和乙酸(1.72ml)溶解于甲醇(100ml)中，并在室温下搅拌该混合物10分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(13.2g)加入反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。反应混合物用碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物的一部分进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(35:65)洗脱的部分，得到呈油状的目标产物(3.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.79-1.15(8H,m),1.16-1.36(1H,m),1.36-1.56(11H,m),1.58-1.80(2H,m),1.80-2.00(1H,m),2.35-2.60(3H,m),2.74-2.99(1H,m),3.68-3.91(1H,m).
MS(ESI+,m/e)257(M+1)
参考例47
(3S)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(470mg)和(3S)-3-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg)溶解于乙腈(30ml)和水(15ml)中，加入碳酸钾(2.02g)，并在80°C搅拌该混合物15小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和盐水稀释。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(60:40)洗脱的部分，得到目标产物(446mg)。
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例14)。
实施例14
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)387(M+1)
参考例48
N-(4-甲氧基丁基)-3-硝基吡啶-2-胺
将2-氯-3-硝基吡啶(3.54g)和4-甲氧基丁-1-胺盐酸盐(3.12g)悬浮于2-丙醇(100ml)中，加入二异丙基乙胺(11.6μl)，并在回流下加热该混合物4天。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(3:7)洗脱的部分，得到目标产物(4.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.63-1.85(4H,m),3.35(3H,s),3.44(2H,t),3.61-3.72(2H,m),6.57-6.67(1H,m),8.31(1H,br s),8.36-8.51(2H,m).
按照参考例33所示的相同方法制得下列化合物(参考例49)。
参考例49
2-(4-甲氧基丁基氨基)-3-氨基吡啶
1H-NMR(CDCl3)δ1.66-1.83(4H,m),3.36(3H,s),3.42-3.55(4H,m),3.69(2H,br s),5.05(1H,br s),6.52(1H,dd),6.85(1H,dd),7.67(1H,dd).
按照参考例35所示的相同方法制得下列化合物(参考例50)。
参考例50
3-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
MS(ESI+,m/e)322(M+1)
按照参考例47所示的相同方法制得下列化合物(参考例51)。
参考例51
(3S)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)488(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例15)。
实施例15
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S)-哌啶-3-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)388(M+1)
参考例52
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑
将4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(2.45g)溶解于DMF(20ml)中，加入氢化钠(60%在油中,880mg)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。加入甲磺酸4-甲氧基丁酯(1.28g)，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(2.90g)。
MS(ESI+,m/e)209(M+1)
参考例53
1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯
将1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑(625mg)溶解于乙腈(5ml)中，并将该混合物冷却至-15°C。滴加入三乙胺(1.25ml)和氯甲酸甲酯(691μl)。将反应混合物加热至室温并搅拌12小时。再次将反应混合物冷却至-15°C，滴加三乙胺(1.25ml)和氯甲酸甲酯(691μl)，加热至室温并搅拌12小时。再重复此操作3次，将碳酸氢钠水溶液加入至反应混合物,用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(225mg)。
MS(ESI+,m/e)267(M+1)
参考例54
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(4-甲氧基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(225mg)溶解于乙醇(10ml)和水(5ml)中，加入氢氧化锂单水合物(53mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，并让残留物与甲苯共沸。将残留物溶解于1,2-二氯乙烷中，加入(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(314mg)、二异丙基乙胺(732μl)和氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(168mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(6:4)洗脱的部分，得到目标产物(178mg)。
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例16)。
实施例16
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
参考例55
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(549mg)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇铵盐(304mg)和WSC·HCl(288mg)溶解于DMF(5ml)中，加入二异丙基乙胺(517μl)，并在60°C搅拌该混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(1.14g)。
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
按照参考例55所示的相同方法制得下列化合物(参考例56)
参考例56
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
按照参考例39所示的相同方法制得下列化合物(参考例57至59)。
参考例57
(3S,5R)-3-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
参考例58
(3R,5S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
参考例59
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)598(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例17至22)。
实施例17
(3R,5S)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)449(M+1)
实施例18
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
实施例19
N-[(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基]-5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
实施例20
N-[(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基]-6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
实施例21
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
实施例22
5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
实施例23
N-[(3S,5R)-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺
将(3R,5S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg)溶解于三氟乙酸(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物1小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(42mg)。
MS(ESI+,m/e)488(M+1)
参考例60
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0°C下，向(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(274mg)和4-甲基吗啉(66μl)的THF(5ml)溶液中滴加氯甲酸乙酯(57μl)，在相同温度下搅拌该混合物1小时。将硼氢化钠(57mg)和甲醇(1ml)加入反应混合物中，并在0°C搅拌该混合物1小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(182mg)。
MS(ESI+,m/e)535(M+1)
实施例24
6-氟-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(182mg)溶解于10-20%氯化氢-甲醇(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物3天。浓缩反应混合物，得到目标产物(169mg)。
MS(ESI+,m/e)435(M+1)
参考例61
2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
将邻苯二胺(25g)溶解于乙酸(750ml)中，用15分钟滴加2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(28.5ml)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物浓缩至约150ml，并倒入水(1500ml)中。过滤收集沉淀的结晶，用水(1000ml)洗涤并悬浮于甲苯(500ml)中。在减压下蒸发溶剂。残留物再次悬浮于甲苯(500ml)中并在减压下蒸发溶剂。减压干燥该残留物，得到目标产物(51.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.45(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.89(1H,d),9.74(1H,br s)
按照参考例61所示的相同方法制得下列化合物(参考例62至63)。
参考例62
5,6-二氟-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
1H-NMR(CDCl3)δ7.10-7.83(2H,m),10.10(1H,br s)
参考例63
4-氯-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
1H-NMR(CDCl3)δ7.14-7.51(3H,m),9.59-10.26(1H,m)
参考例64
(3R,5S)-5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(19g)和(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(25g)溶解于THF(1200ml)中，加入碳酸氢钠(67g)和水(600ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时，再在50°C搅拌1小时。蒸发溶剂后，用乙酸乙酯(700ml)萃取3次残留物。萃取物依次用10%-柠檬酸水溶液(500ml)和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯(1000ml)，并进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(30.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.78-1.09(6H,m),1.17-1.55(9H,m),1.77-2.95(5H,m),3.11-3.79(6H,m),3.99-4.73(4H,m),7.24-7.41(2H,m),7.45-7.59(1H,m),7.72-7.88(1H,m),10.66-10.98(1H,m)
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
参考例65
(3S,5R)-3-{[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向5,6-二氟-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(500mg)和(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(680mg)的THF(50ml)溶液中加入碳酸氢钠(1.3g)和水(20ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(710mg).
MS(ESI+,m/e)550(M+1)
按照参考例65所示的相同方法制得下列化合物(参考例66至68)。
参考例66
(3R,5S)-5-{[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)495(M+1)
参考例67
(3R,5S)-5-{[(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)493(M+1)
参考例68
5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
参考例69
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3R,5S)-5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(30g)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(12.5g)溶解于DMA(600ml)中，加入碳酸铯(32g)，并在70°C搅拌该混合物12小时。将反应混合物倒入冰水(1000ml)中，用乙酸乙酯(1000ml)萃取该混合物2次。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:4-1:1)洗脱的部分，得到目标产物(28.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76(4H,d),1.01(2H,d),1.30-1.52(9H,m),1.58-2.07(4H,m),2.10-2.93(4H,m),3.27-3.75(12H,m),4.06-4.57(5H,m),7.26-7.48(3H,m),7.79(1H,d)
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
按照参考例69所示的相同方法制得下列化合物(参考例70-72)。
参考例70
(3S,5R)-3-{[(5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
参考例71
(3R,5S)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)495(M+1)
参考例72
5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
参考例73
(3R,5S)-5-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯和(3R,5S)-5-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3R,5S)-5-{[(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.7g)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(754mg)溶解于DMA(50ml)中，加入碳酸铯(1.7g)，并在70°C搅拌该混合物12小时。将反应混合物倒入冰水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取该混合物2次。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:4-1:1)洗脱所得极性较小的部分，得到(3R,5S)-5-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(200mg)。
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
浓缩高极性部分得到(3R,5S)-5-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.4g)。
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
参考例74
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
将(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(15g)溶解于甲醇(150ml)中，加入4N-氢氧化钠水溶液(250ml)，并在50°C搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将残留物冰冷却，用2N盐酸中和，用乙酸乙酯(500ml)萃取两次。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。减压干燥该残留物，得到目标产物(15.0g)。
按照参考例74所示的相同方法制得下列化合物(参考例75-78)。
参考例75
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
参考例76
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
参考例77
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
参考例78
1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
参考例79
(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将硼氢化钠(4.45g)悬浮于THF(25ml)-乙醇(75ml)中，加入氯化钙(6.5g)。在0°C搅拌1小时后，加入(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(4.0g)的THF(50ml)溶液。在室温下搅拌12小时后，依次缓慢加入乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)，并过滤该混合物。使滤液的有机层分层，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。减压干燥该残留物，得到目标产物(1.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.77(4H,d),1.02(2H,d),1.31-1.51(9H,m),1.56-2.88(9H,m),3.24-3.73(11H,m),3.98-4.48(5H,m),7.28-7.53(3H,m),7.79(1H,dd)
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
参考例80
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下搅拌(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(540mg)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇铵盐(345mg)和WSC·HCl(383mg)的DMF(10ml)溶液24小时，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(270mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.77(3H,d)0.93-1.07(3H,m),1.21-1.55(9H,m),1.55-3.01(9H,m),3.24-4.60(12H,m),5.45(1H,d),5.66-6.06(1H,m),7.23-7.52(3H,m),7.79(1H,d)
MS(ESI+,m/e)430(M+1)
按照参考例80所示的相同方法制得下列化合物(参考例81)。
参考例81
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)566(M+1)
参考例82
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(400mg)和吡咯烷(59mg)溶解于DMF(10ml)中，加入WSC·HCL(217mg)和HOBt(150mg)，并在50°C搅拌该混合物12小时。将反应混合物倒入10%碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。合并萃取物并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(420mg)。
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
按照参考例82所示的相同方法制得下列化合物(参考例83-91)。
参考例83
(3RS,5RS)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
参考例84
(3R,5S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
参考例85
(3R,5S)-3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)634(M+1)
参考例86
(3R,5S)-3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)610(M+1)
参考例87
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
参考例88
(3R,5S)-3-(2,3-二氢-4H-1,4-苯并嗪-4-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)648(M+1)
参考例89
(3R,5S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
参考例90
(3S,5R)-3-[{[7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)634(M+1)
参考例91
(3S,5R)-3-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)634(M+1)
参考例92
(3R,5S)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(330mg)的THF(5ml)溶液冷却至-40°C，加入3M-甲基溴化镁的乙醚溶液(1ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(180mg)。
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
按照参考例92所示的相同方法制得下列化合物(参考例93)。
参考例93
(3S,5R)-3-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)581(M+1)
参考例94
(3R,5S)-3-甲酰基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g)的乙腈(20ml)溶液中加入1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并氧杂环戊-3-(1H)-酮(0.98g)，并在室温下搅拌该混合物3小时。向反应混合物中加入10%硫代硫酸钠水溶液，并搅拌该混合物30分钟。在分层之后，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1)洗脱的部分，得到目标产物(1.0g)。
MS(ESI+,m/e)515(M+1)
参考例95
(3R,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3R,5S)-3-甲酰基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)的THF(10ml)溶液中加入3M-甲基溴化镁-乙醚溶液(0.3ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(100mg)。
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
按照参考例95所示的相同方法制得下列化合物(参考例96)。
参考例96
(3R,5S)-3-[环丙基(羟基)甲基]-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
参考例97
(3R,5S)-3-[羟基(吡啶-2-基)甲基]-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基)羰基)(2-甲基丙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1.6M-丁基锂己烷溶液(0.33ml)加入到冷却至-78°C的溴代吡啶(0.058ml)的THF(5ml)溶液中，并搅拌该混合物30分钟。加入(3R,5S)-3-甲酰基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(257mg)的THF(5ml)溶液，并在-20°C搅拌该混合物2小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(100mg)。
MS(ESI+,m/e)594(M+1)
参考例98
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(环氧乙烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(240mg)溶解于DMSO(5ml)中，加入氢化钠(60%在油中,45mg)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。加入(3R,5S)-3-甲酰基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg)的DMSO(10ml)溶液，并在室温下搅拌该混合物30分钟。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(230mg)。
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
参考例99
(3R,5S)-3-(1-羟基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-环氧乙烷-2-基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶解于甲醇(5ml)中，加入28%甲醇钠-甲醇溶液，并在70°C搅拌该混合物6小时。在减压下蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(157mg)。
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
参考例100
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将甲基四唑(63mg)和(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(265mg)溶解于甲苯(5ml)中，加入DCC(155mg)，并在100°C搅拌该混合物12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，过滤并在减压下蒸发母液中的溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(100mg)。
MS(ESI+,m/e)569(M+1)
实施例25
N-[(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(260mg)溶解于乙酸乙酯(3ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯(5ml)，并搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.61-0.79(3H,m)0.88-0.99(3H,m),1.45-1.60(2H,m),1.74-1.88(2H,m),2.07-2.41(2H,m),2.70-3.01(1H,m),3.10-3.63(9H,m),4.21-4.41(3H,m),7.12(1H,br s),7.28-7.48(2H,m),7.53-7.84(3H,m),8.98(2H,br s),9.54-9.95(2H,m)
MS(ESI+,m/e)430(M+1)
按照实施例25所示的相同方法制得下列化合物(实施例26-39)。
实施例26
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3RS,5RS)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
实施例27
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
实施例28
N-{(3S,5R)-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
实施例29
N-[(3S,5R)-5-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)510(M+1)
实施例30
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
实施例31
N-[(3S,5R)-5-(2,3-二氢-4H-1,4-苯并嗪-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
实施例32
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
实施例33
(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
实施例34
5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)536(M+1)
实施例35
N-[(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基]-5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)466(M+1)
实施例36
7-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
实施例37
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
实施例38
N-[(3S,5R)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3R,5S)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯(4ml)，并搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.64-0.75(2H,m),0.86-0.98(4H,m),1.40-1.58(2H,m),1.65-1.88(2H,m),1.88-2.36(4H,m),2.69-3.63(9H,m),3.79-3.95(3H,m),4.07-4.40(5H,m),4.99(2H,br s),7.22-7.44(2H,m),7.62-7.79(2H,m),8.41(1H,br s),8.67-8.87(1H,m),9.14(1H,br s)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
实施例39
5,6-二氟-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)481(M+1)
实施例40
N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
向(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)的THF(2ml)中加入TFA(5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将残留物进行反相制备型HPLC，减压浓缩洗脱部分。残留的水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，加入10-20%氯化氢-甲醇，并在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(75mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.67-0.76(3H,m)0.90-0.99(3H,m),1.37-1.58(2H,m),1.63-1.88(2H,m),1.86-2.21(2H,m),2.50(2H,dt),3.02-4.92(16H,m),7.37(2H,d),7.63-7.84(2H,m),8.65(1H,br s),9.05-9.74(1H,m)
MS(ESI+,m/e)417(M+1)
按照实施例40所示的相同方法制得下列化合物(实施例41-44)。
实施例41
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)469(M+1)
实施例42
N-[(3S,5R)-5-(1-羟基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
实施例43
N-{(3S,5R)-5-[环丙基(羟基)甲基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)457(M+1)
实施例44
N-{(3S,5R)-5-[羟基(吡啶-2-基)甲基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三盐酸盐
MS(ESI+,m/e)494(M+1)
实施例45
N-[(3S,5R)-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺
向(3R,5S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg)的1,2-二氯乙烷(3ml)中加入TFA(3ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯-水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(100mg)。
MS(ESI+,m/e)470(M+1)
实施例46
N-[(3S,5R)-5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺1/2富马酸酯
向(3R,5S)-3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-[{[5,6-二氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg)的1,2-二氯乙烷(3ml)中加入TFA(5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯-水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。有机层用无水硫酸钠干燥，加入富马酸(23mg)，并在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(210mg)。
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
实施例47
乙酸{(3R,5S)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-基}甲酯二盐酸盐
将(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯(5ml)，并搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(200mg)。
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
实施例48
N-[(3S,5R)-5-(1-羟基-2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(5S)-3-(1-羟基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)溶解于10-20%-氯化氢甲醇溶液(10ml)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(140mg)。
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
实施例49
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺甲磺酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.2g)溶解于乙酸乙酯(17ml)和甲醇(5ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯(34ml)，并搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入10%-碳酸氢钠水溶液(125ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物(8.1g)的一部分(7.8g)溶解于乙酸乙酯(60ml)中，并通过加热(90°C)溶解于甲磺酸(1.5g)中。将其在室温下静置4天，过滤收集沉淀的结晶，得到呈粗结晶的目标产物(7.3g)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
参考例101
2-氟-N-(4-甲氧基丁基)-6-硝基苯胺
向1,2-二氟-3-硝基苯(5.15g)和4-甲氧基丁-1-胺盐酸盐(5.42g)的乙腈(100ml)溶液中加入二异丙基乙胺(17μl)，并在60°C搅拌该混合物12小时。再加入4-甲氧基丁-1-胺盐酸盐(1.00g)，并在70°C搅拌该混合物5小时。减压浓缩该反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用己烷-乙酸乙酯-己烷(3:7)洗脱的部分，得到目标产物(7.70g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.82(4H,m),3.34(3H,s),3.42(2H,t),3.61(2H,ddd),6.56(1H,ddd),7.17(1H,ddd),7.85(1H,br s),7.95(1H,dt)
参考例102
3-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺
将2-氟-N-(4-甲氧基丁基)-6-硝基苯胺(3.54g)溶解于甲醇(50ml)中，加入钯-碳(5%,140mg)，并在氢气氛下搅拌该混合物3.5小时。将反应混合物滤过硅藻土，并减压浓缩滤液，得到目标产物(3.05g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.76(4H,m),2.89-3.12(1H,m),2.98(2H,t),3.34(3H,s),3.40(2H,t),3.91(2H,br s),6.43-6.52(2H,m),6.78(1H,td)
参考例103
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
将3-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺(3.05g)溶解于乙酸(80ml)中，加入2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(1.92ml)，并搅拌该混合物1.5小时。减压浓缩该反应混合物，残留物用二异丙醚稀释，并用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。立即将该残留物溶解于乙腈-水(2:1,225ml)中，加入(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(3.58g)。加入碳酸钾(16g)，并在80°C搅拌该混合物19小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95)-乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(85:15)洗脱的部分，得到目标产物(1.65g)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
参考例104
(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(207mg)、吗啉(87μl)、HOBt(40mg)和三乙胺(210μl)溶解于DMF(10ml)中，加入WSC·HCl(180mg)，并在50°C搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(160mg)。
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
参考例105
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(360mg)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇铵盐(250mg)和三乙胺(360μl)溶解于DMF(10ml)中，加入WSC·HCl(315mg)，并在50°C搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(3:7)-乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(9:1)洗脱的部分，得到目标产物(263mg)。
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
参考例106
(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(115mg)溶解于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dimethylformamide dimethylacetal)(5ml)中，并在100°C搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙酸(7ml)中。加入肼单水合物(48μl)并在80°C搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，用0.5M氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(9:1)洗脱的部分，得到目标产物(130mg)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
参考例107
(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(1.65g)、吡咯烷(500μl)、HOBt(270mg)和三乙胺(1.27ml)溶解于DMF(50ml)中，加入WSC·HCl(1.15g)，并在50°C搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95)-乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(9:1)洗脱的部分，得到目标产物(170mg)。
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
实施例50
7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg)溶解于2M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物10小时。减压浓缩该反应混合物。将残留物进行反相制备型HPLC，收集用水-乙腈(9:1-6:4)洗脱的部分，用饱和碳酸钾水溶液碱化(pH10)，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶解于1M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)中，减压浓缩该反应混合物，得到目标产物(104mg)。
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
按照实施例50所示的相同方法制得下列化合物(实施例51-52)。
实施例51
N-{(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基}-7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
实施例52
7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
实施例53
7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{{{7-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg)溶解于2M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物12小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(91mg)。
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
参考例108
3-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
向1,3-二氟-2-硝基苯(3.00g)和二异丙基乙胺(7μl)的乙腈(30ml)溶液中加入4-甲氧基丁-1-胺盐酸盐(2.51g)的乙腈(10ml)溶液，并在室温下搅拌该混合物90小时。减压浓缩该反应混合物，并将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(2:98-25:75)洗脱的部分，得到目标产物(2.90g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.84(4H,m),3.28(2H,ddd),3.35(3H,s),3.43(2H,t),6.41(1H,ddd),6.58(1H,d),7.22-7.32(2H,m)
参考例109
6-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺
将3-氟-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺(2.90g)溶解于甲醇(50ml)中，加入钯-碳(5%,230mg)，并在氢气氛下搅拌该混合物3小时。将反应混合物滤过硅藻土，并减压浓缩滤液，得到目标产物(2.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.79(4H,m),3.14(2H,t),3.18-3.32(2H,m),3.35(3H,s),3.43(2H,t),3.53(1H,br s),6.42(1H,d),6.51(1H,ddd),6.73(1H,td)
参考例110
(3R,5S)-5-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将6-氟-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺(2.54g)溶解于乙酸(90ml)中，加入2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(1.48ml)，并搅拌该混合物1.5小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物悬浮于甲苯(50ml)并减压浓缩。重复此操作2次。立即将残留物溶解于乙腈-水(3:1,200ml)中，加入(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(3.70g)，并加入碳酸钾(16.5g)，在80°C搅拌该混合物19小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-1:1)洗脱的部分，得到目标产物(195mg)。
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
参考例111
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-3-羧酸
将(3R,5S)-5-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(195mg)溶解于四氢呋喃-甲醇(1:2,15ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(1ml)，在45°C搅拌该混合物4小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到目标产物(180mg)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
按照参考例104所示的相同方法制得下列化合物(参考例112)。
参考例112
(3S,5R)-3-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
实施例54
4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{{{4-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(75mg)溶解于3M氯化氢-乙酸乙酯(2ml)中，并在室温下搅拌该混合物30分钟，并浓缩得到目标产物(67mg)。
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
参考例113
(3-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(10.25g)悬浮于甲苯(200ml)中，并在室温下滴加三乙胺(8.65ml)和叠氮磷酸二苯酯(13.4ml)。在90°C搅拌该混合物1.5小时，加入三乙胺(29ml)和2-甲基丙-2-醇(15ml)，再在90°C搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释，加入0.5M盐酸(200ml)，将该混合物滤过硅藻土。收集滤液的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-1:1)洗脱的部分，得到目标产物(10.18g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50(8H,s),3.90(3H,s),6.71(1H,d),7.39(2H,t),7.55(1H,br s),7.77(1H,d)
参考例114
(4-甲氧基丁基)(3-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将(3-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(3.06g)溶解于二甲基甲酰胺(40ml)中，加入碳酸铯(7.30g)，并在65°C搅拌该混合物4小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-7:3)洗脱的部分，得到目标产物(2.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H,br s),1.47-1.71(6H,m),3.30(3H,s),3.37(2H,t),3.91(3H,s),6.86(1H,d),6.98(1H,d),7.40(1H,t)
参考例115
3-甲氧基-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
将(4-甲氧基丁基)(3-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.11g)溶解于乙酸乙酯(30ml)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(15ml)，并搅拌该混合物12小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到目标产物(1.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-1.80(4H,m),3.21(2H,ddd),3.34(3H,s),3.41(2H,t),3.87(3H,s),6.17(1H,br s),6.25(1H,d),6.37(1H,d),7.22(1H,t)
参考例116
6-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺
将3-甲氧基-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺(230mg)溶解于甲醇(30ml)中，加入钯-碳(5%,90mg)，并在氢气氛下搅拌该混合物。将反应混合物滤过硅藻土，并减压浓缩滤液，得到目标产物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.67-1.78(4H,m),3.10-3.20(2H,m),3.31-3.47(5H,m),3.35(3H,s),3.84(3H,s),6.37(1H,dd),6.40(1H,dd),6.77(1H,t)
参考例117
(3S,5R)-3-{{({2-甲氧基-6-{(4-甲氧基丁基)氨基}苯基}氨基)(氧代)乙酰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将6-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺(210mg)、{{(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基}(2-甲基丙基)氨基}(氧代)乙酸(308mg)、HOBt(97mg)和三乙胺(370μl)溶解于1,2-二氯乙烷(15ml)中，加入WSC·HCl(430mg)，并在60°C搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(2:8)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(240mg)。
MS(ESI+,m/e)648(M+1)
按照参考例103所示的相同方法制得下列化合物(参考例118)。
参考例118
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
按照参考例105所示的相同方法制得下列化合物(参考例119)。
参考例119
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
按照参考例106所示的相同方法制得下列化合物(参考例120)。
参考例120
(3S,5R)-3-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
按照参考例107所示的相同方法制得下列化合物(参考例121)。
参考例121
(3S,5R)-3-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
参考例122
(3S,5R)-3-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{{{4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-3-羧酸(205mg)、哌啶(69μl)、HOBt(40mg)和三乙胺(140μl)溶解于DMF(10ml)中，加入WSC·HCl(134mg)，在50°C搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(65mg)。
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
实施例55
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{{({2-甲氧基-6-{(4-甲氧基丁基)氨基}苯基}氨基)(氧代)乙酰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(240mg)溶解于乙酸(5ml)中，在80°C搅拌该混合物14小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于2M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物2小时，减压浓缩。将残留物进行反相制备型HPLC，收集用水-乙腈(9:1-6:4)洗脱的部分，用饱和碳酸钾水溶液碱化(pH10)，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶解于0.7M氯化氢-乙酸乙酯(1.2ml)中，减压浓缩该混合物，得到目标产物(79mg)。
MS(ESI+,m/e)530(M+1)
按照实施例50或实施例53所示的相同方法制得下列化合物(实施例56-59)。
实施例56
N-{(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基}-4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)460(M+1)
实施例57
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
实施例58
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
实施例59
4-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)528(M+1)
参考例123
(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(10.30g)悬浮于甲苯(200ml)中，在室温下滴加三乙胺(9ml)和叠氮磷酸二苯酯(14ml)，并在95°C搅拌该混合物1.5小时。加入三乙胺(29ml)和2-甲基丙-2-醇(15ml)，再在95°C搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释。加入0.5M盐酸(200ml)，并将混合物滤过硅藻土。收集滤液的有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-1:1)洗涤的部分，得到目标产物(13.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H,s),3.92(3H,s),6.58(1H,dd),8.16(1H,s),8.18(1H,d),10.10(1H,br s)
按照参考例114所示的相同方法制得下列化合物(参考例124)。
参考例124
(4-甲氧基丁基)(5-甲氧基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.54(9H,m),1.54-1.81(4H,m),3.30(3H,s),3.34-3.44(2H,m),3.56-3.79(2H,m),3.89(3H,s),6.72-6.89(2H,m),7.96-8.09(1H,m)
按照参考例115所示的相同方法制得下列化合物(参考例125)。
参考例125
5-甲氧基-N-(4-甲氧基丁基)-2-硝基苯胺
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.88(4H,m),3.27-3.35(2H,m),3.35(3H,s),3.45(2H,t),3.87(3H,s),6.15(1H,d),6.23(1H,dd),8.14(1H,d),8.32(1H,br s)
按照参考例116所示的相同方法制得下列化合物(参考例126)。
参考例126
4-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.81(4H,m),2.99(2H,br s),3.06-3.16(2H,m),3.35(3H,s),3.38-3.47(2H,m),3.75(3H,s),3.70(1H,br s),6.17(1H,dd),6.25(1H,d),6.64(1H,d)
参考例127
6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
将4-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基氨基)苯胺(2.50g)溶解于乙酸(30ml)中，加入2,2,2-三氯乙酰亚胺酸甲酯(1.62ml)，并搅拌该混合物1.5小时。减压浓缩该反应混合物，残留物用二异丙醚稀释，并用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到目标产物(1.75g)。
MS(ESI+,m/e)351(M+1)
参考例128
(3S,5R)-3-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(330mg)溶解于乙腈-水(2:1,50ml)中，加入(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg)。加入碳酸钾(1.3g)，在80°C搅拌该混合物5小时。减压浓缩该反应混合物，用6M盐酸酸化(pH3)，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(3:7)-乙酸乙酯洗脱的部分。将残留物再进行反相制备型HPLC，收集用水-乙腈(9:1-6:4)洗脱的部分，用饱和碳酸钾水溶液碱化(pH10)，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到目标产物(82mg)。
MS(ESI+,m/e)630(M+1)
参考例129
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-3-羧酸
将6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(1.42g)溶解于乙腈-水(2:1,150ml)中，加入(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.02g)，加入碳酸钾(5.5g)，并在80°C搅拌该混合物19小时。减压浓缩该反应混合物，用6M盐酸酸化(pH3)，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95)-乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(85:15)洗脱的部分。将残留物进行反相制备型HPLC，收集用水-乙腈(9:1-6:4)洗脱的部分，用饱和碳酸钾水溶液碱化(pH10)，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到目标产物(460mg)。
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
按照参考例105所示的相同方法制得下列化合物(参考例130)。
参考例130
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
按照参考例107所示的相同方法制得下列化合物(参考例131)。
参考例131
(3S,5R)-3-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
实施例60
6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{{{6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(82mg)溶解于2M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物1小时，浓缩得到目标产物(78mg)。
MS(ESI+,m/e)530(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例61-62)。
实施例61
N-{(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基}-6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)460(M+1)
实施例62
6-甲氧基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
参考例132
(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(2.00g)和(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.84g)溶解于四氢呋喃-水(3:2,150ml)中，加入碳酸氢钠(6.45g)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。通过过滤收集沉淀的白色固体，用乙酸乙酯-己烷(1:1)洗涤并干燥，得到目标产物(3.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-1.01(6H,m),1.30-1.50(9H,m),1.89-2.64(3H,m),2.68-3.08(2H,m),3.22-4.01(10H,m),4.07-4.44(3H,m),5.53-6.12(1H,m),7.27-7.42(2H,m),7.52(1H,t),7.61-7.86(1H,m),10.15-10.52(1H,m)
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
参考例133
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基){{1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(147mg)溶解于二甲基甲酰胺(12ml)中，加入(2-溴乙基)苯(58μl)和碳酸铯(200mg)，并在65°C搅拌该混合物3小时。加入(2-溴乙基)苯(58μl)，并再次搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(164mg)。
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
参考例134
甲磺酸2-(噻吩-2-基)乙酯
将2-(噻吩-2-基)乙醇(1.05g)溶解于四氢呋喃(25ml)中，加入三乙胺(1.63ml)和甲磺酰氯(725μl)，并搅拌该混合物20分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)到反应混合物中，用二异丙醚萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到目标产物(1.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.93(3H,s),3.28(2H,ddd),4.42(2H,t),6.90-6.93(1H,m),6.96(1H,dd),7.20(1H,dd)
参考例135
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基){{1-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)溶解于二甲基甲酰胺(10ml)中，加入甲磺酸2-(噻吩-2-基)乙酯(90mg)和碳酸铯(190mg)，并在65°C搅拌该混合物30分钟。加入甲磺酸2-噻吩-2-基乙酯(90mg)，并再次搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(156mg)。
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例63-64)。
实施例63
N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
实施例64
N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基}-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
如参考例106所示的方法相同的方式，得到下述参考例136中所述的化合物。
参考例136
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)454(M+1)
参考例137
(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.01g)溶解于吡啶(10ml)中，在0°C加入三氟乙酸酐(570μl)，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释。加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(1.01g)。
MS(ESI+,m/e)512(M+1)
参考例138
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将羟胺盐酸盐(383mg)溶解于二甲亚砜(10ml)中，在40°C搅拌该混合物30分钟。加入碳酸氢钠(463mg)，并在50°C搅拌该混合物1小时。再加入(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(282mg)的二甲亚砜(10ml)溶液，并在90°C搅拌该混合物3小时。让反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶解于原甲酸三甲酯(5ml)中，并在100°C搅拌该混合物4小时。减压浓缩该反应混合物，并将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-3:7)洗脱的部分，得到目标产物(230mg)。
MS(ESI+,m/e)555(M+1)
参考例139
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将羟胺盐酸盐(418mg)溶解于二甲亚砜(10ml)中，在40°C搅拌该混合物30分钟。加入碳酸氢钠(506mg)，并在50°C搅拌该混合物1小时。再加入(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(308mg)的二甲亚砜(10ml)溶液，并在90°C搅拌该混合物3小时。让反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，并将残留物溶解于四氢呋喃(15ml)中。加入1,1’-羰基二(1H-咪唑)(490mg)和1,8-二氮杂双环{5.4.0}十一碳-7-烯(450μl)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，残留物用乙酸乙酯稀释。用0.5M盐酸和饱和盐水洗涤该混合物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(256mg)。
MS(ESI+,m/e)571(M+1)
参考例140
(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-氰基-5-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg)溶解于四氢呋喃(20ml)中，加入叠氮基(三甲基)硅烷(azido(trimethyl)silane)(1.5ml)和二丁基(氧代)锡烷(dibutyl(oxo)stannane)(100mg)，并在回流下加热该混合物43小时。减压浓缩该反应混合物，并将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-乙酸乙酯-甲醇(8:2)洗脱的部分，得到目标产物(304mg)。
MS(ESI+,m/e)555(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例65-68)。
实施例65
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)454(M+1)
实施例66
N-{(3S,5R)-5-氰基哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)412(M+1)
实施例67
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(1,2,4-二唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)455(M+1)
实施例68
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)471(M+1)
实施例69
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-(1H-四唑-5-基)哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{{{1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基}羰基}(2-甲基丙基)氨基}-5-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(304mg)溶解于2M氯化氢-乙酸乙酯(2ml)中，并在室温下搅拌该混合物1小时。浓缩反应混合物，并加入乙酸乙酯-二异丙醚。过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯-二异丙醚洗涤，得到目标产物(219mg)。
MS(ESI+,m/e)455(M+1)
按照参考例106所示的相同方法制得下列化合物(参考例141)。
参考例141
(3S,5R)-3-[{[5-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
参考例142
(3S,5R)-3-{[(苄基氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将粉末氯化钙(0.49g)悬浮于乙醇(10ml)中，在冷却至0°C的同时，加入硼氢化钠(0.34g)，并在0°C搅拌该混合物30分钟。将(3R,5S)-5-{[(苄基氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.00g)的THF溶液(10ml)加入反应悬浮液中，并在0°C搅拌该混合物8小时。加入5%硫酸氢钠水溶液到反应混合物用于中和。用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到呈油状的目标产物(0.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(6H,d),1.22-1.38(3H,m),1.46(9H,s),1.69(1H,dt),2.23-2.39(2H,m),2.44-2.59(1H,m),2.47(2H,d),2.74(1H,br s),3.69(3H,s),4.18-4.34(2H,m)
参考例143
(3S,5S)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向(3S,5R)-3-{[(苄基氧基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.47g)的THF(15ml)溶液中加入酞酰亚胺(0.40g)、偶氮二羧酸二异丙酯(1.59g)和三苯基膦(0.66g)，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，用水洗涤残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:2)洗脱的部分。将所得残留物溶解于乙醇(10ml)中，加入水合肼(95μl)，并回流加热该混合物3小时。将该混合物冷却至室温，滤除沉淀物，减压浓缩滤液。将残留物溶解于THF(5ml)中，在0°C加入二异丙基乙胺(0.29μl)和4-溴丁酰氯(0.16ml)，并在0°C搅拌该混合物1小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶解于THF(10ml)中，在0°C加入叔丁醇钾(0.38g)，并在0°C搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，并用水洗涤残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:3-1:0)洗脱的部分。将残留物溶解于乙醇(10ml)中，加入10%钯-碳(50%在水中:50mg)。在氢气氛(常压)和室温下搅拌反应混合物15小时。滤除钯催化剂，并减压浓缩滤液，得到目标产物(0.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(6H,d),1.45(11H,s),1.68(1H,dt),2.04(2H,qd),1.77-2.10(2H,m),2.21-2.54(6H,m),3.18(2H,br s),3.40(2H,ddd),4.02(1H,br s),4.26(1H,br s)
按照参考例64所示的相同方法制得下列化合物(参考例144)。
参考例144
(3S,5S)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
按照参考例69所示的相同方法制得下列化合物(参考例145)。
参考例145
(3S,5S)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例70)。
实施例70
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-{(3S,5R)-5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-3-基}-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
参考例146
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在60°C，搅拌(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)、甲磺酸4-甲氧基丁酯(107mg)和碳酸铯(254mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液15小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-3:7)洗脱的部分，得到目标产物(190mg)。
参考例147
1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)哌啶-3-羧酸
将哌啶-1,3,5-三羧酸1-叔丁酯3,5-二甲酯(75g)溶解于甲醇(375ml)中，在室温下滴加2M氢氧化钠水溶液(125ml)。室温下搅拌该反应混合物14小时，并减压蒸发甲醇。浓缩物用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)稀释，并用乙酸乙酯洗涤两次。用6M盐酸将碱性水层予以酸化(pH2)，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(71g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.50(9H,m),1.60-1.82(1H,m),1.96-2.22(1H,m),2.41-2.58(2H,m),2.62-2.91(2H,m),3.34-3.91(1H,m),3.71(3H,s),4.37(1H,br s),7.55-8.47(1H,m)
实施例71
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.85g)溶解于甲醇(20ml)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(20ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-甲醇(9:1)洗脱的部分，得到目标产物(4.40g)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
实施例72
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺甲磺酸盐
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺甲磺酸盐的粗结晶(163g)加热(65°C)溶解于2-丁酮(1600ml)中，并保持在60°C或更高的同时滴加庚烷(1600ml)。加入晶种，并在50-55°C搅拌该混合物1小时，再在室温搅拌12小时，然后过滤。用少量的2-丁酮-庚烷(混合比例1:2)洗涤该结晶，并减压干燥，得到目标产物(155.6g).
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.68-0.74(2H,m),0.89-0.99(4H,m),1.42-1.60(2H,m),1.70-1.87(2H,m),1.95-2.17(2H,m),2.15-2.39(4H,m),2.80-3.85(20H,m),4.15-4.40(3H,m),7.25-7.43(2H,m),7.62-7.75(2H,m),8.30(1H,br s),9.09(1H,br s)
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
熔点：137-138°C
参考例149
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(7.5g)、WSC·HCL(4.06g)和HOBt(3.25g)溶解于DMF(50ml)中，加入N-甲氧基甲基胺盐酸盐(1.38g)和三乙胺(7.88ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:4-9:1)洗脱的部分，得到目标产物(4.76g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.73(3H,d),1.01(3H,dd),1.30(4H,s),1.48(5H,s),1.67(2H,dt),1.91-2.03(2H,m),2.20(1H,t),2.41(1H,q),2.60-3.13(5H,m),3.15-3.24(3H,m),3.32(3H,d),3.34-3.47(3H,m),3.67-3.81(3H,m),3.92-4.47(5H,m),7.27-7.40(2H,m),7.41-7.53(1H,m),7.72(1H,dd),7.84(1H,d)
MS(ESI+,m/e)574(M+1)
参考例150
(3S,5R)-5-乙酰基-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.06g)的THF(20ml)溶液中加入1M-甲基溴化镁–THF溶液(9.24ml)，并在室温下搅拌该混合物5小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-3:2)洗脱的部分，得到目标产物(0.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76(3H,d),1.01(3H,d),1.31(4H,s),1.49(5H,s),1.79(2H,br s),2.00(2H,br s),2.21(3H,s),2.27-2.47(2H,m),2.56(1H,brs),2.74(2H,d),3.22-3.37(3H,m),3.42(3H,t),3.78(2H,br s),4.31(5H,d),7.28-7.41(2H,m),7.45(1H,d),7.79(1H,d)
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
参考例151
(3R,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3R,5S)-3-乙酰基-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g)的乙醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(29mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，并用水洗涤残留物。用5%硫酸氢钾水溶液酸化该混合物，并用乙酸乙酯萃取萃取物。用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-3:1)洗脱的部分，得到目标产物(0.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.77(4H,dd),1.02(2H,d),1.16-1.27(3H,m),1.33(4H,d),1.48(7H,s),1.83(1H,br s),1.98(2H,d),2.11-2.90(3H,m),3.30(1H,d),3.33(3H,s),3.35-3.46(3H,m),3.66(4H,br s),4.17-4.48(4H,m),7.28-7.40(2H,m),7.40-7.48(1H,m),7.79(1H,d)
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
参考例152
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-丙酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.7g)的THF(20ml)溶液中加入1M-乙基溴化镁-THF溶液(119ml)，并在室温下搅拌该混合物5小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-3:2)洗脱的部分，得到目标产物(14.96g)。
MS(ESI+,m/e)543(M+1)
参考例153
(3R,5S)-3-(1-羟基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-丙酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.60g)的乙醇(30ml)溶液中加入硼氢化钠(181mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，并用水洗涤残留物，用5%硫酸氢钾水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:1)洗脱的部分，得到目标产物(2.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.76(4H,d),0.91-1.08(5H,m),1.33(3H,d),1.48(6H,s),1.55(2H,d),1.64-1.90(5H,m),1.91-2.03(2H,m),2.10-2.42(2H,m),2.59(1H,d),3.31(1H,d),3.33(2H,s),3.42(4H,t),3.65(2H,br s),4.17-4.46(4H,m),7.27-7.39(2H,m),7.39-7.51(1H,m),7.69-7.85(1H,m)
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
实施例73
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基-2-甲氧基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例73-1)
和
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例73-2)
在下述条件下，通过正相手性HPLC光学拆分(3R,5S)-3-(1-羟基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.34g)，得到第一洗脱组分(598mg)和第二洗脱组分(549mg)。
柱：CHIRALPAK IC50mm内径×500mm长
流动相：己烷-乙醇(700:300)
流速：60ml/min
温度：30°C
检测：UV(220nm)
注射体积·浓度：300mg/注入量(5mg/ml)
将所得第一洗脱组分(495mg)溶解于乙醇(1ml)，加入12M盐酸(0.70ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物73-1的目标产物(425mg)。
实施例73-1光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.95(4H,dd),1.38-1.63(2H,m),1.66-1.86(3H,m),1.86-2.04(1H,m),2.12(2H,dd),2.59-2.91(1H,m),3.02(1H,d),3.09-3.22(4H,m),3.24-3.39(9H,m),3.50(2H,br s),3.62(1H,br s),4.15(2H,br s),4.21-4.39(2H,m),7.15-7.53(2H,m),7.55-7.87(2H,m),8.33-9.18(1H,m),9.43(1H,br s)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
将所得第二洗脱组分(447mg)溶解于乙醇(1ml)中，室温下加入12M盐酸(0.70ml)，并搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物73-2的目标产物(365mg)。
实施例73-2光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.81-1.12(4H,m),1.31-1.61(2H,m),1.62-1.98(5H,m),1.98-2.23(2H,m),2.57-2.87(1H,m),3.14(1H,d),3.18-3.23(3H,m),3.23-3.39(10H,m),3.39-3.63(3H,m),4.23-4.38(3H,m),7.16-7.51(2H,m),7.55-7.86(2H,m),8.29-9.11(1H,m),9.38(1H,brs)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
实施例74
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例74-1)
和
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例74-2)
在下述条件下，通过正相手性HPLC光学拆分(3R,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g)，得到第一洗脱组分(1.31g)和第二洗脱组分(1.22g)。
柱：CHIRALPAK IC50mm内径×500mm长
流动相：己烷-乙醇(900:100)
流速：80ml/min
温度：30°C
检测：UV(220nm)
注射体积·浓度：300mg/注入量(5mg/ml)
将所得第一洗脱组分(1.1g)溶解于10%含氯化氢的甲醇溶液(40ml)中，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物74-1的目标产物(0.90g)。
实施例74-1光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H,dd),0.84-1.18(7H,m),1.45-1.66(3H,m),1.67-1.98(3H,m),2.00-2.19(2H,m),2.54-2.81(1H,m),2.92-3.23(5H,m),3.25-3.40(4H,m),3.40-3.70(3H,m),4.07-4.47(3H,m),7.23-7.51(2H,m),7.54-7.91(2H,m),8.56-9.55(1H,m),9.86(1H,d)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
将所得的第二洗脱组分(1.0g)溶解于10%含氯化氢的甲醇溶液(40ml)中，并在室温下搅拌15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物74-2的目标产物(0.86g)。
实施例74-2光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H,dd),0.94(3H,d),1.09(3H,dd),1.27-1.64(3H,m),1.70(1H,s),1.74-2.00(4H,m),2.00-2.29(1H,m),2.54-2.76(1H,m),3.11(1H,d),3.20(4H,d),3.24-3.62(7H,m),4.32(3H,d),7.16-7.54(2H,m),7.72(2H,q),8.27-9.22(1H,m),9.36-9.56(1H,m)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
实施例75
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例75-1)
和
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例75-2)
在下述条件下，通过正相手性HPLC光学拆分(3R,5S)-3-(1-羟基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.11g)，得到第一洗脱组分(1.26g)和第二洗脱组分(1.70g)。
柱：CHIRALPAK IC50mm内径×500mm长
流动相：己烷-乙醇(900:100)
流速：80ml/min
温度：30°C
检测：UV(220nm)
注射体积·浓度：300mg/注入量(5mg/ml)
将所述第一洗脱组分(1.03g)溶解于乙醇(2ml)中，加入12M盐酸(1.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物75-1的目标产物(0.95g)。
实施例75-1光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.79-1.11(7H,m),1.32-1.58(4H,m),1.60-1.68(1H,m),1.70-1.85(3H,m),1.87-2.20(2H,m),2.59-2.87(1H,m),3.00(1H,d),3.08-3.23(4H,m),3.23-3.41(6H,m),3.49(1H,d),3.89-4.23(2H,m),4.23-4.55(2H,m),7.16-7.52(2H,m),7.55-7.86(2H,m),8.24-9.18(1H,m),9.21-9.57(1H,m)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
将所得第二洗脱组分(0.85g)溶解于乙醇(2ml)中，加入12M盐酸(1.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物75-2的目标产物(0.78g)。
实施例75-2光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.78-1.01(7H,m),1.26-1.66(4H,m),1.66-1.86(4H,m),1.93(1H,d),2.02-2.23(1H,m),2.53-2.84(1H,m),3.03-3.24(5H,m),3.31(5H,q),3.37-3.56(2H,m),4.16(2H,br s),4.22-4.44(2H,m),7.16-7.54(2H,m),7.54-7.87(2H,m),8.16-9.27(1H,m),9.36-9.84(1H,m)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
实施例76
N-[(3S,5R)-5-(1-羟基丙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
向(3R,5S)-3-(1-羟基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)的乙醇(1ml)溶液中加入12M盐酸(0.30ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到目标产物(140mg)。
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
参考例154
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1H-吡唑-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0°C向(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(517mg)和三乙胺(0.21ml)的乙酸乙酯(20ml)溶液中滴加甲磺酰氯(0.09ml)，并在0°C搅拌该混合物1小时。用水和饱和盐水洗涤反应混合物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于DMF(5ml)中，加入吡唑(136mg)和碳酸铯(489mg)，并在90°C搅拌该混合物7小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9至1:0)洗脱的部分，得到目标产物(105mg)。
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
参考例155
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在50°C搅拌(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(208mg)、1,3,4-三唑(52mg)、三苯基膦(262mg)和偶氮二羧酸二异丙酯(40%甲苯溶液,632mg)的THF(5ml)溶液15小时。减压浓缩该反应混合物，用水和乙酸乙酯稀释，并分离有机层。该有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:5-1:0)和乙酸乙酯-甲醇(1:0-9:1)洗脱的部分。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9至3:1)洗脱的部分，得到目标产物(180mg)。
MS(ESI+,m/e)568(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例77-79)。
实施例77
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1H-吡唑-1-基甲基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三盐酸盐
MS(ESI+,m/e)467(M+1)
实施例78
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)468(M+1)
实施例79
N-[(3S,5R)-5-乙酰基哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)429(M+1)
按照参考例149所示的相同方法制得下列化合物(参考例156)。
参考例156
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)592(M+1)
按照参考例150所示的相同方法制得下列化合物(参考例157)。
参考例157
(3R,5S)-3-乙酰基-5-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
按照参考例151所示的相同方法制得下列化合物(参考例158)。
参考例158
(3S,5R)-3-[{[6-氟-1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
按照实施例76所示的相同方法制得下列化合物(实施例80)。
实施例80
6-氟-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基乙基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)449(M+1)
按照参考例69所示的相同方法制得下列化合物(参考例159-160)。
参考例159
(3R,5S)-5-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
参考例160
(3R,5S)-5-[{[1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)513(M+1)
按照参考例74所示的相同方法制得下列化合物(参考例161-162)。
参考例161
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)473(M+1)
参考例162
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
参考例163
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(10g)和吗啉(1.6g)溶解于DMF(100ml)中，加入WSC·HCL(4.8g)和HOBt(3.1g)，并在50°C搅拌该混合物12小时。将反应混合物倒入10%碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。合并萃取物，用盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(8.9g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.63-0.80(2H,m),0.89-1.07(4H,m),1.41-1.59(9H,m),1.59-1.80(2H,m),1.87-2.23(4H,m),2.30-2.98(3H,m),3.21-3.46(6H,m),3.49-3.91(10H,m),3.95-4.47(5H,m),7.18-7.51(3H,m),7.56-7.84(1H,m).
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
按照参考例163所示的相同方法制得下列化合物(参考例164-165)。
参考例164
(3S,5R)-3-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)542(M+1)
参考例165
(3S,5R)-3-[{[1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)568(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例81-82)。
实施例81
1-乙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)442(M+1)
实施例82
1-(环丙基甲基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)468(M+1)
按照参考例79所示的相同方法制得下列化合物(参考例166)。
参考例166
(3S,5R)-3-{[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
按照实施例76所示的相同方法制得下列化合物(实施例83)。
实施例83
1-乙基-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)359(M+1)
参考例167
(3S,5R)-3-[(1,3-苯并噻唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1,3-苯并噻唑-2-羧酸(29mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50mg)和N,N-二异丙基乙胺(118μl)溶解于乙腈(3ml)中，在0°C加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(57mg)，并在室温下搅拌该混合物2小时。用10%碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(58mg)。
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例84)。
实施例84
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1,3-苯并噻唑-2-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
实施例85
1-(3-甲氧基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺1/2硫酸盐
将(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg)、3-甲氧基丙-1-醇(123mg)和三苯基膦(465mg)溶解于THF(20ml)中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(40%甲苯溶液:896mg)，并在室温下搅拌该混合物60小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:3)洗脱的部分。将所得物质溶解于乙酸乙酯(3ml)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:0)和乙酸乙酯-甲醇(93:7)洗脱的部分。将所得物质溶解于乙酸乙酯(10ml)中，加入硫酸(42mg)，并在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于乙醇(10ml)中，并在减压下蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯-甲醇结晶，得到呈结晶的目标产物(180mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.70(2H,d),0.94(4H,dd),1.69-2.28(5H,m),2.60-2.85(2H,m),2.85-3.15(3H,m),3.15-3.25(5H,m),3.41-3.74(11H,m),3.86-4.20(1H,m),4.20-4.52(2H,m),7.18-7.48(2H,m),7.53-7.84(2H,m)
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
实施例86
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺1/2硫酸盐
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺(1g)和硫酸(0.055ml)加热(100°C)溶解于乙酸乙酯(30ml)和乙醇(1ml)中，将其静置同时逐渐冷却至室温。过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。将所得粗结晶(0.37g)加热(70°C)溶解于乙酸乙酯(3.75ml)和乙醇(1.5ml)中，再加入晶种。将该混合物静置15小时同时逐渐冷却至室温，并过滤。用乙酸乙酯洗涤结晶，并减压干燥，得到呈结晶的目标产物(0.18g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70(2H,d),0.94(4H,dd),1.30-1.61(2H,m),1.78(2H,dd),1.86-2.02(1H,m),2.02-2.21(1H,m),2.58-2.85(2H,m),2.89-3.02(1H,m),3.15-3.21(3H,m),3.25-3.65(17H,m),3.98(1H,br s),4.19-4.53(2H,m),7.23-7.56(2H,m),7.62-8.00(2H,m)
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
参考例168
(3S,5R)-3-[{[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.06g)溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中，加入溴乙酸甲酯(390μl)和碳酸铯(2.02g)，并在55°C搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9)-乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(1.19g)。
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
参考例169
(3S,5R)-3-[[[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将氯化钙(650mg)悬浮于乙醇(80ml)中，并在0°C加入硼氢化钠(740mg)。在0°C搅拌15分钟后，滴加(3S,5R)-3-[[[1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g)的THF(80ml)溶液。在室温搅拌2小时后，用10%柠檬酸水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:0)-乙酸乙酯-甲醇(85:15)洗脱的部分，得到目标产物(849mg)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
按照实施例60所示的相同方的方式，得到下述实施例87中所述的化合物。
实施例87
(2-{(2-甲基丙基)[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]氨基甲酰基}-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸甲酯二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
实施例88
1-(2-羟基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[[[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(51mg)溶解于10%氯化氢-甲醇(4ml)中，并在室温下搅拌该混合物41小时并浓缩，得到目标产物(44mg)。
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
实施例89
1-(2-环丙基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
在室温下向(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(257mg)、2-环丙基乙醇(86mg)和三苯基膦(263mg)的甲苯(10ml)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(506μl)，并在相同温度下搅拌该混合物17小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将得到的(3S,5R)-3-[{[1-(2-环丙基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，并将残留物进行反相制备型HPLC，减压浓缩洗脱的部分。残留物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，并搅拌该混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(220mg)。
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
参考例170
(3R,5S)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(265mg)、苯二胺(54mg)、1H-苯并三唑-1-醇(95mg)和N,N-二异丙基乙胺(259μl)溶解于DMF(5ml)中，加入WSC·HCl(144mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物依次用水饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于乙酸(5ml)中，并在80°C搅拌该混合物5小时。将该混合物冷却至室温，并浓缩反应混合物。向残留物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(115mg)。
MS(ESI+,m/e)603(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例90)。
实施例90
N-[(3S,5R)-5-(1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-3-基]-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三盐酸盐
MS(ESI+,m/e)503(M+1)
参考例171
(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
向(3R,5S)-5-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.38g)和(2-溴乙基)苯(810μl)在N,N-二甲基乙酰胺(30ml)的溶液中加入碳酸铯(2.93g)，并在65°C搅拌该混合物15小时。将(2-溴乙基)苯(810μl)加入反应混合物，并在65°C再次搅拌该混合物5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1)洗脱的部分，得到目标产物(1.40g)。
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
参考例172
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-3-羧酸
将(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.12g)溶解于甲醇中，在室温下滴加2M氢氧化钠水溶液(10ml)。在50°C搅拌该反应混合物3小时。用1M盐酸调节反应混合物至pH7，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(1.07g)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
按照参考例55所示的相同方法制得下列化合物(参考例173)。
参考例173
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)548(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例91)。
实施例91
N-[(3S,5R)-5-氨基甲酰基哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)448(M+1)
按照参考例60所示的相同方法制得下列化合物(参考例174)。
参考例174
(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)535(M+1)
按照实施例24所示的相同方法制得下列化合物(实施例92)。
实施例92
N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)435(M+1)
参考例175
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)[(1-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将甲磺酰氯(37μl)滴加至(3S,5R)-3-[[[1-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(223mg)和三乙胺(84μl)的THF(5ml)溶液中。室温下搅拌该反应混合物3小时，用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(288mg)。
MS(ESI+,m/e)636(M+1)
参考例176
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)({1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)[(1-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(127mg)和吡唑(41mg)的N,N-二甲基乙酰胺(3ml)溶液中加入碳酸铯(326mg)，并在60°C搅拌该混合物3天。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(72mg)。
MS(ESI+,m/e)608(M+1)
按照参考例176所示的相同方法制得下列化合物(参考例177)。
参考例177
(3S,5R)-3-[({1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)608(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例93-94)。
实施例93
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)508(M+1)
实施例94
1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三盐酸盐
MS(ESI+,m/e)508(M+1)
按照实施例89所示的相同方法制得下列化合物(实施例95)。
实施例95
1-(3-环丙基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)496(M+1)
实施例96
1-(3-羟基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
在室温下将偶氮二羧酸二异丙酯(202μl)加入(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(103mg)、丙烷-1,3-二醇(152mg)和三苯基膦(105mg)的甲苯(5ml)和THF(5ml)混合溶液中，并在相同温度下搅拌该混合物15小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(3-羟基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将得到的(3S,5R)-3-[{[1-(3-羟基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于10-20%氯化氢-甲醇(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(22mg)。
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
参考例178
(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(257mg)和3-溴丙酸乙酯(181mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入碳酸铯(489mg)，并在70°C搅拌该混合物15小时。将3-溴丙酸乙酯(181mg)加入反应混合物中，并在70°C再次搅拌该混合物5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(6:4)洗脱的部分，得到目标产物(225mg)。
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
参考例179
(3S,5R)-3-[({1-[3-(2-乙酰基肼基)-3-氧代丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(307mg)溶解于乙醇(10ml)中，加入肼单水合物(243μl)，并在搅拌下回流加热该混合物6小时。浓缩反应混合物，将乙酸乙酯加入残留物中，用饱和盐水洗涤该混合物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于THF(5ml)中，并加入三乙胺(209μl)。将反应混合物冷却至0°C，滴加乙酸酐并在室温下搅拌该混合物15小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(292mg)。
MS(ESI+,m/e)642(M+1)
参考例180
(3S,5R)-3-[({1-[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[({1-[3-(2-乙酰基肼基)-3-氧代丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(292mg)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下滴加三氟甲磺酸酐(230μl)。室温下搅拌该反应混合物15小时，并浓缩。用柠檬酸水溶液稀释残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(117mg)。
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
按照实施例23所示的相同方法制得下列化合物(实施例97)。
实施例97
1-[2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
参考例181
3-(2-{[(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)氨基甲酰基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸
向(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(225mg)的乙醇(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌该混合物3天。用1M盐酸调节反应混合物至pH7，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(215mg)。
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
参考例182
(3S,5R)-3-[{[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-{[(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基](2-甲基丙基)氨基甲酰基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙酸(215mg)和1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇铵盐(84mg)溶解于DMF(5ml)中，加入WSC·HCl(142mg)并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，残留物用10%柠檬酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(199mg)。
MS(ESI+,m/e)585(M+1)
参考例183
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(3-氨基-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(233mg)溶解于吡啶(5ml)中，在0°C加入三氟乙酸酐(116μl)，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，并用乙酸乙酯稀释，加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(7:3)洗脱的部分，得到目标产物(197mg)。
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
实施例98
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-[2-(1,2,4-二唑-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将羟胺盐酸盐(125mg)溶解于二甲亚砜(5ml)中，加入碳酸氢钠(463mg)并在50°C搅拌该混合物1小时。将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氰基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)的二甲亚砜(5ml)溶液加入反应混合物中，并在90°C搅拌该混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶解于原甲酸三甲酯(5ml)中，并在100°C搅拌该混合物5小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物进行碱性硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)({1-[2-(1,2,4-二唑-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将得到的(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)({1-[2-(1,2,4-二唑-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩反应混合物，并将残留物进行反相制备型HPLC，减压浓缩洗脱的部分。残留物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，并搅拌该混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(35mg)。
MS(ESI+,m/e)510(M+1)
参考例184
(3S,5R)-3-[({1-[2-(乙烯基氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(308mg),(2-氯乙氧基)乙烯(192mg)和碘化钾(5mg)的N,N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入碳酸铯(586mg)，并在60°C搅拌该混合物15小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(6:4)洗脱的部分，得到目标产物(323mg)。
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
实施例99
1-[2-(环丙基氧基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
在室温下用5分钟将二碘甲烷(443μl)滴加至(3S,5R)-3-[({1-[2-(乙烯基氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(323mg)和1M二乙基锌-己烷溶液(2.5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物3小时。反应混合物用1M盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于甲醇(5ml)中，加入4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)，并在室温下搅拌该混合物5小时。浓缩反应混合物，并将残留物进行反相制备型HPLC，减压浓缩洗脱的部分。残留物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，并搅拌该混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(35mg)。
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
参考例185
(3S,5R)-3-[{[1-(5-羟基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将偶氮二羧酸二异丙酯(910μl)加入(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(308mg)、戊烷-1,5-二醇(1.25g)和三苯基膦(472mg)的甲苯(10ml)-THF(10ml)混合溶液中，并在相同温度下搅拌该混合物15小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(250mg)。
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
实施例100
1-(5-羟基戊基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(5-羟基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)溶解于10-20%氯化氢-甲醇(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，并将残留物进行反相制备型HPLC，减压浓缩洗脱的部分。残留物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。加入10-20%氯化氢-甲醇(3ml)，并搅拌该混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(34mg)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
参考例186
(3S,5R)-3-[{[1-(5-甲氧基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0°C向(3S,5R)-3-[{[1-(5-羟基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)和三乙胺(70μl)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(725μl)，并在室温下搅拌该混合物2小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶解于甲醇(5ml)中，在室温下加入28%甲醇钠-甲醇溶液(482mg)，并在60°C搅拌该混合物3天。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(123mg)。
MS(ESI+,m/e)614(M+1)
实施例101
1-(5-甲氧基戊基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(5-甲氧基戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(123mg)溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，并将残留物进行反相制备型HPLC，减压浓缩洗脱的部分。残留物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，并搅拌该混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(76mg)。
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
按照参考例168所示的相同方法制得下列化合物(参考例187)。
参考例187
(3S,5R)-3-[{[1-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
按照参考例169所示的相同方法制得下列化合物(参考例188)。
参考例188
(3S,5R)-3-[{[1-(4-羟基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
按照实施例100所示的相同方法制得下列化合物(实施例102)。
实施例102
1-(4-羟基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
实施例103
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(265mg)、N-羟基乙脒(56mg),1H-苯并三唑-1-醇(95mg)和N,N-二异丙基乙胺(259μl))溶解于DMF(10ml)中，加入WSC·HCl(144mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于甲苯(15ml)中，加热回流该混合物15小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1)洗脱的部分，得到(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(324mg)。将得到的(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分。将残留物溶解于甲醇(3ml)中，加热4M氯化氢-乙酸乙酯(1ml)，并搅拌该混合物5分钟。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(74mg)。
MS(ESI+,m/e)469(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例104)。
实施例104
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)414(M+1)
参考例189
(3S,5R)-3-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-{(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(205mg)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，加入甲基碘(75μl)和碳酸铯(391mg)，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(6:4)洗脱的部分，得到目标产物(184mg)。
MS(ESI+,m/e)528(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例105)。
实施例105
1-甲基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)428(M+1)
参考例190
(3S,5R)-3-[({1-[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(3S,5R)-3-[{[1-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(260mg)的乙醇(5ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(1.06ml)，并在室温下搅拌该混合物3天。用1M盐酸调节反应混合物至pH7，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物、N-羟基乙脒(47mg)、1H-苯并三唑-1-醇(79mg)和N,N-二异丙基乙胺(217μl)溶解于DMF(5ml)中，加入WSC·HCl(121mg)，并在60°C搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于甲苯(15ml)中，加热回流该混合物15小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(7:3)洗脱的部分，得到目标产物(191mg)。
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例106)。
实施例106
1-[2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)乙基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
按照参考例69所示的相同方法制得下列化合物(参考例191)。
参考例191
(3R,5S)-5-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)523(M+1)
按照参考例172所示的相同方法制得下列化合物(参考例192)。
参考例192
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)509(M+1)
按照参考例39所示的相同方法制得下列化合物(参考例193-194)。
参考例193
(3S,5R)-3-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)578(M+1)
参考例194
(3S,5R)-3-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)576(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例107-108)。
实施例107
1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)478(M+1)
实施例108
1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)476(M+1)
按照参考例60所示的相同方法制得下列化合物(参考例195)。
参考例195
(3S,5R)-3-[{[1-(2,2-二氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)495(M+1)
按照实施例24所示的相同方法制得下列化合物(实施例109)。
实施例109
1-(2,2-二氟乙基)-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)395(M+1)
按照参考例69所示的相同方法制得下列化合物(参考例196-197)。
参考例196
(3R,5S)-5-[{[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
参考例197
(3R,5S)-5-{(2-甲基丙基)[(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
按照参考例189所示的相同方法制得下列化合物(参考例198)。
参考例198
(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
按照参考例172所示的相同方法制得下列化合物(参考例199-201)。
参考例199
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
参考例200
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{(2-甲基丙基)[(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
参考例201
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
按照参考例39所示的相同方法制得下列化合物(参考例202-204)。
参考例202
(3S,5R)-3-[{[1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
参考例203
(3S,5R)-3-{(2-甲基丙基)[(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
参考例204
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)596(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例110-112)。
实施例110
1-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
实施例111
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
实施例112
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)496(M+1)
按照参考例60所示的相同方法制得下列化合物(参考例205-206)。
参考例205
(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-{(2-甲基丙基)[(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)473(M+1)
参考例206
(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[(2-甲基丙基){[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)513(M+1)
按照实施例24所示的相同方法制得下列化合物(实施例113-114)。
实施例113
N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)373(M+1)
实施例114
N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)413(M+1)
按照参考例35所示的相同方法制得下列化合物(参考例207)。
参考例207
1-环丙基-2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.42(2H,m),1.44-1.54(2H,m),3.51-3.61(1H,m),7.29-7.43(2H,m),7.62-7.68(1H,m),7.83-7.90(1H,m).
按照参考例37所示的相同方法制得下列化合物(参考例208)。
参考例208
(3R,5S)-5-{[(1-环丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
按照参考例172所示的相同方法制得下列化合物(参考例209)。
参考例209
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{[(1-环丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)485(M+1)
按照参考例39所示的相同方法制得下列化合物(参考例210)。
参考例210
(3S,5R)-3-{[(1-环丙基-1H-苯并咪唑-2-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)554(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例115)。
实施例115
1-环丙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)454(M+1)
参考例211
3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
在室温下向3-溴-2-氧代-5-苯基戊酸乙酯(1.9g)的THF(10ml)溶液中加入2-氨基吡啶(600mg)，并回流加热反应混合物15小时。过滤收集沉淀的结晶，用THF洗涤，得到2-氨基-1-[3-乙氧基-2,3-二氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]吡啶溴化物(1.36g)。将2-氨基-1-[3-乙氧基-2,3-二氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]吡啶溴化物(1.36g)溶解于乙醇(10ml)中，加热回流该混合物3小时。浓缩反应混合物，并溶解于二氯甲烷中。将该溶液依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯-乙醚重结晶，得到目标产物(950mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H,t),3.00(2H,t),3.57(2H,t),4.47(2H,q),6.73(1H,t),7.12-7.13(2H,m),7.16-7.27(4H,m),7.65-7.67(2H,m).
参考例212
3-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
在室温下向咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.0g)的乙酸(30ml)溶液中加入37%甲醛(14ml)和乙酸钠(8.0g)，并回流加热反应混合物15小时。将反应混合物冷却至室温并溶于二氯甲烷中。在0°C用10%氢氧化钠水溶液调节该混合物至pH8。分离有机层，并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用二氯甲烷-甲醇(15:1)洗脱的部分，得到目标产物(2.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(3H,t),4.42(2H,t),5.30(2H,s),7.06(1H,t),7.45(1H,t),7.60(1H,d),8.50(1H,d).
参考例213
3-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐
在室温下，向3-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(2.85g)的氯仿(40ml)溶液中加入亚硫酰氯(8.0ml)，并回流加热该混合物12小时。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。过滤收集沉淀的结晶，用乙醚洗涤，得到目标产物(3.50g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(3H,t),4.40(2H,t),5.57(2H,s),7.34(1H,t),7.67(1H,t),7.82(1H,m),8.71(1H,d).
参考例214
3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
在0°C将苯酚(2.20g)和氢化钠(95wt%,500mg)的DMF(40ml)溶液滴加到3-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯盐酸盐(3.5g)的DMF(50ml)溶液中。在相同温度用30分钟加入三乙胺(2.7ml)。在50°C搅拌反应混合物3小时，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(6:1)洗脱的部分，得到目标产物(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H,t),4.34(2H,t),5.80(2H,s),6.97(1H,t),7.06-7.08(2H,m),7.12(1H,t),7.29-7.33(2H,m),7.44-7.48(1H,m),7.70(1H,d),8.54(1H,d).
参考例215
3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
在-78°C向(3-甲氧基丙基)(三苯基)溴化(3.56g)的THF(50ml)悬浮液中加入叔丁醇钾(0.38g)，并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。将3-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.7g)加入反应混合物，并在室温下搅拌该混合物12小时。将水加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(256mg)。
MS(ESI+,m/e)275(M+1)
参考例216
3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(530mg)和二苯硫醚(3.6mg)溶解于乙酸乙酯(13ml)中，加入10%钯碳(50%在水中)(53mg)，并在氢气流中在环境温度和常压下搅拌该混合物2.5小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(260mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.46(3H,t),1.67-1.78(4H,m),3.32-3.34(2H,m),3.33(3H,s),3.42(2H,t),4.46(2H,q),6.88(1H,t),7.22(1H,dd),7.67(1H,d),7.99(1H,d).
参考例217
3-(4-甲氧基丁基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯
将3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(1.40g)溶解于乙酸乙酯(30ml)中，加入10%钯碳(50%在水中)(510mg)，并在氢气流中在环境温度和常压下搅拌该混合物12小时。滤除催化剂,减压浓缩滤液。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-甲醇(5:1)洗脱的部分，得到目标产物(1.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(3H,t),1.62-1.67(4H,m),1.89-1.92(2H,m),1.99-2.01(2H,m),2.89(2H,t),2.92-2.96(2H,m),3.32(3H,s),3.38-3.41(2H,m),3.82-3.85(2H,m),4.35(2H,q).
参考例218
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(883mg)溶解于乙醇(50ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，用1N盐酸中和，用DIAION HP-20(由Mitsubishi Chemical制造)处理并用水洗涤。减压浓缩用丙酮洗脱的部分，得到3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(1.03g)。将得到的3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(341mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(370mg)和N,N-二异丙基乙胺(862μl)溶解于乙腈(20ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(561mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(9:1)洗脱的部分，得到目标产物(522mg)。
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
参考例219
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(889mg)溶解于乙醇(50ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)，并在室温下搅拌该混合物15小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙醇洗涤，得到3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸钠(680g)。将所得的3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸钠(290mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(370mg)和N,N-二异丙基乙胺(862μl)溶解于乙腈(20ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(561mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(9:1)洗脱的部分，得到目标产物(563mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.65-1.06(6H,m),1.15-1.54(9H,m),1.72-2.53(4H,m),2.57-3.01(2H,m),3.16-5.00(12H,m),5.51-5.73(2H,m),6.86-7.07(4H,m),7.23-7.35(4H,m),7.45-7.66(1H,m),8.27(1H,t).
MS(ESI+,m/e)620(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例116)。
实施例116
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(2-苯基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
实施例117
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(290mg)溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(278mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.63-0.97(6H,m),1.74-2.45(3H,m),2.81-4.66(17H,m),5.51-5.61(2H,m),6.95-7.11(3H,m),7.19-7.38(3H,m),7.56-7.81(2H,m),8.57-8.69(1H,m),9.07-9.69(2H,m).
MS(ESI+,m/e)520(M+1)
参考例220
(3S,5R)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-甲氧基丁基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(56mg)溶解于乙醇(5ml)中，加入氢氧化锂单水合物(42mg)，并在50°C搅拌该混合物6小时。将8N氢氧化钠水溶液(0.1ml)加入反应混合物中，并在60°C搅拌该混合物15小时，并减压浓缩。将残留物溶解于乙腈(5ml)中，加入(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(74mg)、N,N-二异丙基乙胺(172μl)和氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(112mg)，并在室温下搅拌该混合物5小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(26mg)。
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例118)。
实施例118
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
参考例221
(3R,5S)-5-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(183mg)溶解于乙醇(5ml)中，加入氢氧化锂单水合物(139mg)，并在60°C搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙腈(5ml)中。加入(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(208mg)、N,N-二异丙基乙胺(570μl)和氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(370mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠水溶液稀释残留物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(224mg)。
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
按照参考例172所示的相同方法制得下列化合物(参考例222)。
参考例222
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
按照参考例39所示的相同方法制得下列化合物(参考例223-224)。
参考例223
(3S,5R)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
参考例224
(3S,5R)-3-[{[3-(4-甲氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
按照实施例12所示的相同方法制得下列化合物(实施例119-120)。
实施例119
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
实施例120
3-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
实施例121
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]喹啉-2-羧酰胺2TFA盐
将(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的DMF的0.08M溶液(1000μL,80μmol)和喹啉-2-羧酸(15.2mg,88μmol)混合，在室温加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐和N,N-二异丙基乙胺的DMF的0.32M溶液(500μL,160μmol)，并搅拌该混合物16小时。反应完成后，加入2%碳酸氢钠水溶液(1.0ml)，并用乙酸乙酯(3.5ml)萃取。通过上层相Septube(由Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)分离有机层。在减压下蒸发溶剂，并将残留物溶解于DMSO-甲醇(1:1)(1ml)中，并用制备型HPLC纯化，浓缩目标部分，得到保护的标题化合物。向得到的保护的标题化合物中加入1M MSA乙腈溶液(3ml)，并在室温下搅拌该混合物16小时。反应完成后，加入1M DIEA乙腈溶液(3.5ml)，并直接通过制备型HPLC展开反应混合物，得到目标产物(12.3mg)。
MS(ESI+):425(M+H)
按照实施例121所示的相同方法制得下列化合物(实施例122-124)。
实施例122
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]异喹啉-3-羧酰胺2TFA盐
MS(ESI+):425(M+H)
实施例123
5-氟-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺TFA盐
MS(ESI+):432(M+H)
实施例124
5-氯-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺TFA盐
MS(ESI+):448(M+H)
实施例125
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基-2-甲氧基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例125-1)
和
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基-2-甲氧基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例125-2)
将(3R,5S)-3-(1-羟基-2-甲氧基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.3g)和乙酸乙烯酯(146ml)溶解于异丙醇(292ml)中，室温下加入脂酶(Toyobo,LIP-301,20g)，并在室温下搅拌该混合物24小时。通过HPLC确认反应的完成，并过滤反应混合物。减压浓缩滤液，并将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:0)洗脱的部分，得到第一洗脱组分(3.76g)和第二洗脱组分(3.15g)。确认第一洗脱组分为实施例73-1的化合物，其中羟基经乙酰化，并且第二洗脱组分(99.9%de)与实施例73-2的化合物相同。
将得到的第一洗脱组分(100mg)溶解于甲醇(1ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)并在室温下搅拌该混合物1小时。将1M盐酸(1ml)加入反应混合物中用于中和，并减压蒸发甲醇。用水稀释浓缩物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶解于乙醇(1ml)中，加入12M盐酸(0.50ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物125-1的目标产物(52mg)。
实施例125-1光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.95(4H,dd),1.38-1.63(2H,m),1.66-1.86(3H,m),1.86-2.04(1H,m),2.12(2H,dd),2.59-2.91(1H,m),3.02(1H,d),3.09-3.22(4H,m),3.24-3.39(9H,m),3.50(2H,br s),3.62(1H,br s),4.15(2H,br s),4.21-4.39(2H,m),7.15-7.53(2H,m),7.55-7.87(2H,m),8.33-9.18(1H,m),9.43(1H,br s)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
将得到的第二洗脱组分(447mg)溶解于乙醇(1ml)中，加入12M盐酸(0.70ml)并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物125-2的目标产物(365mg)。
实施例125-2光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.81-1.12(4H,m),1.31-1.61(2H,m),1.62-1.98(5H,m),1.98-2.23(2H,m),2.57-2.87(1H,m),3.14(1H,d),3.18-3.23(3H,m),3.23-3.39(10H,m),3.39-3.63(3H,m),4.23-4.38(3H,m),7.16-7.51(2H,m),7.55-7.86(2H,m),8.29-9.11(1H,m),9.38(1H,brs)
MS(ESI+,m/e)461(M+1)
实施例126
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例126-1)
和
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基乙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例126-2)
将(3R,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(39.95g)和乙酸乙烯酯(789ml)溶解于异丙醇(1.6l)中，室温下加入脂酶(Toyobo,LIP-301,120g)，并在室温下搅拌该混合物15小时。通过HPLC确认反应的完成，并过滤反应混合物。减压浓缩滤液，并将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:0)洗脱的部分，得到第一洗脱组分(23.3g)和第二洗脱组分(18.3g)。确认第一洗脱组分为实施例74-1的化合物，其中羟基经乙酰化，并且第二洗脱组分(99.8%de)与实施例74-2的化合物相同。
将得到的第一洗脱组分(100mg)溶解于甲醇(1ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)并在室温下搅拌该混合物1小时。将1M盐酸(1ml)加入反应混合物中用于中和，减压蒸发甲醇。浓缩物用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶解于乙醇(1ml)中，加入12M盐酸(0.50ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物126-1的目标产物(75mg)。
实施例126-1光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H,dd),0.84-1.18(7H,m),1.45-1.66(3H,m),1.67-1.98(3H,m),2.00-2.19(2H,m),2.54-2.81(1H,m),2.92-3.23(5H,m),3.25-3.40(4H,m),3.40-3.70(3H,m),4.07-4.47(3H,m),7.23-7.51(2H,m),7.54-7.91(2H,m),8.56-9.55(1H,m),9.86(1H,d)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
将得到的第二洗脱组分(1.0g)溶解于10%含氯化氢的甲醇溶液(40ml)中，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物126-2的目标产物(0.86g)。
实施例126-2光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(3H,dd),0.94(3H,d),1.09(3H,dd),1.27-1.64(3H,m),1.70(1H,s),1.74-2.00(4H,m),2.00-2.29(1H,m),2.54-2.76(1H,m),3.11(1H,d),3.20(4H,d),3.24-3.62(7H,m),4.32(3H,d),7.16-7.54(2H,m),7.72(2H,q),8.27-9.22(1H,m),9.36-9.56(1H,m)
MS(ESI+,m/e)431(M+1)
实施例127
N-{(3S,5R)-5-[(1S)-1-羟基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例127-1)
和
N-{(3S,5R)-5-[(1R)-1-羟基丙基]哌啶-3-基}-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐(实施例127-2)
将(3R,5S)-3-(1-羟基丙基)-5-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.4g)和乙酸乙烯酯(328ml)溶解于异丙醇(656ml)中，室温下加入脂酶(Toyobo,LIP-301,65.6g)和分子筛4A(65.6g)，并在室温下搅拌该混合物77小时。将脂酶(Toyobo,LIP-301,8.2g)加入反应混合物,并在室温下搅拌该混合物118小时。再次将脂酶(Toyobo,LIP-301,16.4g)加入反应混合物,并在室温下搅拌该混合物140小时。再次将脂酶(Toyobo,LIP-301,16.4g)加入反应混合物,并在室温下搅拌该混合物333小时。通过HPLC确认反应的完成，并过滤反应混合物。减压浓缩滤液，并将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-3:2)洗脱的部分，得到第一洗脱组分(9.5g)和第二洗脱组分(8.0g)。确认第一洗脱组分为实施例75-1的混合物，其中羟基经乙酰化，并且第二洗脱组分(99.7%de)与实施例75-2的化合物相同。
将得到的第一洗脱组分(100mg)溶解于甲醇(1ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)并在室温下搅拌该混合物1小时。将1M盐酸(1ml)加入反应混合物中用于中和，减压蒸发甲醇。浓缩物用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶解于乙醇(1ml)中，加入12M盐酸(0.50ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物127-1的目标产物(62mg)。
实施例127-1光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.79-1.11(7H,m),1.32-1.58(4H,m),1.60-1.68(1H,m),1.70-1.85(3H,m),1.87-2.20(2H,m),2.59-2.87(1H,m),3.00(1H,d),3.08-3.23(4H,m),3.23-3.41(6H,m),3.49(1H,d),3.89-4.23(2H,m),4.23-4.55(2H,m),7.16-7.52(2H,m),7.55-7.86(2H,m),8.24-9.18(1H,m),9.21-9.57(1H,m)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
将得到的第二洗脱组分(0.85g)溶解于乙醇(2ml)中，加入12M盐酸(1.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇中，并减压蒸发乙醇。重复此操作两次，得到实施例化合物127-2的目标产物(0.64g)。
实施例127-2光谱数据
1H-NMR(CDCl3)δ0.71(2H,dd),0.78-1.01(7H,m),1.26-1.66(4H,m),1.66-1.86(4H,m),1.93(1H,d),2.02-2.23(1H,m),2.53-2.84(1H,m),3.03-3.24(5H,m),3.31(5H,q),3.37-3.56(2H,m),4.16(2H,br s),4.22-4.44(2H,m),7.16-7.54(2H,m),7.54-7.87(2H,m),8.16-9.27(1H,m),9.36-9.84(1H,m)
MS(ESI+,m/e)445(M+1)
按照参考例82所示的相同方法制得下列化合物(参考例225)。
参考例225
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
按照实施例25所示的相同方法制得下列化合物(实施例128)。
实施例128
1-(4-甲氧基丁基)-N-{(3S,5R)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-基}-N-(2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)528(M+1)
实施例129
1-(3-乙氧基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
将(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在甲苯中的0.16M溶液(500μL,80μmol)、三苯基膦在甲苯中的0.32M溶液(500μL,160μmol)和3-乙氧基丙-1-醇在甲苯中的0.32M溶液(500μL,160μmol)混合，室温下加入偶氮二羧酸二异丙酯(30μL,160μmol)并搅拌该混合物16小时。将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2.0ml)加入反应混合物中，室温下再次搅拌该混合物5小时。加入4N氢氧化钠水溶液(2.0ml)，并中和和萃取。通过上层相Septube(由Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)分离有机层。在减压下蒸发溶剂，并将残留物溶解于DMSO-甲醇(1:1)(1ml)和用制备型HPLC纯化。浓缩目标部分，残留物用碳酸钙水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(38.4mg)。
MS(ESI+):500(M+H)
按照实施例129所示的相同方法制得下列化合物(实施例130-146)。
实施例130
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
实施例131
1-(3-甲氧基丙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
实施例132
N-(2-甲基丙基)-1-[3-(甲硫基)丙基]-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
实施例133
N-(2-甲基丙基)-1-[2-(甲基硫基)乙基]-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)488(M+1)
实施例134
1-乙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3R,5S)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)442(M+1)
实施例135
1-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
实施例136
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
实施例137
1-丁基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)470(M+1)
实施例138
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(戊-3-炔-1-基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)480(M+1)
实施例139
1-[(2-甲基环丙基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
实施例140
1-(2,2-二氟乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)478(M+1)
实施例141
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)510(M+1)
实施例142
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)524(M+1)
实施例143
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(4-氧代戊基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
实施例144
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)519(M+1)
实施例145
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)519(M+1)
实施例146
N-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+,m/e)539(M+1)
参考例225
2-叔丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯
在冰冷却下，向2,2-二甲基丙脒盐酸盐(1.36g)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.16g)的乙醇(100ml)溶液中加入20%乙醇钠-乙醇溶液(6.8g)，并在80°C搅拌该混合物5小时。减压浓缩该反应混合物，在冰冷却下加入1M盐酸(10ml)，用乙酸乙酯萃取该混合物。减压浓缩萃取物，将己烷加入残留物中，过滤收集沉淀，得到呈粉末状的目标产物(1.65g)。
MS(ESI+,m/e)225(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.41(3H,m),1.43(9H,s),4.32-4.41(2H,m),8.72(1H,s).
参考例226
2-叔丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸
将2-叔丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(43.9g)溶解于乙醇(200ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(330ml)，并在室温下搅拌该混合物40小时。减压浓缩该反应混合物，用6M盐酸调节混合物的水层至pH8。减压浓缩该混合物并与2-丙醇共沸。将残留物悬浮于丙酮，过滤收集不溶性粉末。将所得粉末悬浮于1M盐酸并将该混合物调节至pH3，减压浓缩。将残留物与2-丙醇共沸，将不溶性粉末悬浮于丙酮中并将其滤除。减压浓缩滤液，得到呈粉末状的目标产物(32.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(9H,s),8.99(1H,s),10.59(1H,br s),12.47(1H,br s).
参考例227
(3R,5S)-5-{[(2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-基)羰基](异丁基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将2-叔丁基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-羧酸(3.25g)溶解于THF(60ml)中，加入亚硫酰氯(4.3ml)和DMF(5滴)，在回流下加热该混合物2.5小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，将残留物与甲苯共沸。将所得的残留物悬浮于THF(50ml)，并向该悬浮液中加入(3R,5S)-5-(异丁基氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(4.13g)和二异丙基乙胺(9.15μl)的THF(50ml)溶液，并在室温下搅拌该混合物8小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:19-2:3)洗脱的部分，得到目标产物(6.29g)。
MS(ESI+,m/e)511(M+1)
参考例228
(3R,5S)-5-{[(2-叔丁基-4-(己-1-炔-1-基)嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3R,5S)-5-{[(2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-基)羰基](异丁基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(300mg)、二氯[双(三苯基膦)]钯(412mg)、碘化铜(112mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.51μL)溶解于DMF(8ml)中，并在室温下搅拌该混合物15分钟。加入1-己炔(0.08ml)并在室温下搅拌该混合物2小时，然后在70°C再次搅拌8小时。将混合物冷却至室温，使其吸附至硅胶(10g)，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用己烷-乙酸乙酯(95:5-30:70)洗脱的部分，得到目标产物(218mg)。
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
参考例229
(3R,5S)-5-{[(2-叔丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3R,5S)-5-{[(2-叔丁基-4-(己-1-炔-1-基)嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(218mg)和钯-碳(20mg)悬浮于甲醇中，在氢气氛(1atom)室温下搅拌该混合物16小时。滤除钯催化剂，减压浓缩滤液，得到呈固体的目标产物(219mg)。
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
参考例230
(3S,5R)-3-{[(2-叔丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-5-{[(2-叔丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(219mg)溶解于甲醇(3ml)和THF(2ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(2ml)，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和氯化铵水溶液将混合物的水层调节至pH5-6，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将得到的残留物、吗啉(41μl)、1H-苯并三唑-1-醇(30mg)和三乙胺(140μl)溶解于1,2-二氯乙烷(4ml)中，加入WSC·HCl(115mg)，并在室温下搅拌该混合物3天。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-80:20)洗脱的部分，得到目标产物(88mg)。
MS(ESI+,m/e)616(M+1)
参考例231
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛
向4-氯-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(500mg)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(660mg)的N,N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入碳酸铯(2.4g)，并在90°C搅拌该混合物7小时。冷却至室温后，用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-3:7)洗脱的部分，得到目标产物(702mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.58(2H,m),1.76-1.88(2H,m),3.27(3H,s),3.30(2H,t),4.31-4.40(2H,m),7.52(2H,d),7.41-7.56(1H,m),7.56-7.69(2H,m),9.85(1H,s).
MS(ESI+,m/e)293(M+1)
按照参考例231所示的相同方法制得下列化合物(参考例232)。
参考例232
2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t),1.33-1.49(2H,m),1.60(2H,d),1.68-1.85(2H,m),1.76(2H,quin),2.67(1H,d),2.67(1H,s),3.33(3H,s),3.41(2H,t),4.27(1H,s),4.23(1H,d),9.72(1H,s).
MS(ESI+,m/e)273(M+1)
参考例233
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸
向4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(790mg)的叔丁醇(15ml)和2-甲基-2-丁烯(1.5ml)溶液中加入亚氯酸钠(300mg)和磷酸二氢钠(400mg)的水溶液(4ml)，并在室温下搅拌该混合物12小时。加入1M盐酸，并调节混合物至pH3，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(730mg)。
MS(ESI+,m/e)309(M+1)
按照参考例233所示的相同方法制得下列化合物(参考例234)。
参考例234
2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
MS(ESI+,m/e)289(M+1)
参考例235
(3S,5R)-3-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸(309mg)、参考例22中得到的(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(370mg)和N,N-二异丙基乙胺(270μl)溶解于1,2-二氯乙烷(8ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(340mg)，并在室温下搅拌该混合物4天。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(425mg)。
MS(ESI+,m/e)661(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例236)。
参考例236
(3S,5R)-3-[{[2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
参考例237
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-2-苯基-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)、氢氧化钯(II)-碳(20mg)和乙酸钾(30mg)悬浮于甲醇(10ml)中，在氢气氛(1atom)室温下搅拌该混合物1天。滤除钯催化剂，减压浓缩滤液。将残留物悬浮于水中，悬浮液用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-80:20)洗脱的部分，得到目标产物(90mg)。
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
按照参考例237所示的相同方法制得下列化合物(参考例238)。
参考例238
(3S,5R)-3-[{[2-丁基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
参考例239
N-[环己基(亚氨基)甲基]甘氨酸叔丁酯
室温下向环己基甲脒盐酸盐(2.00g)和甘氨酸叔丁酯盐酸盐(2.06g)的DMF(16ml)溶液中加入三乙胺(4.30ml)，并在60°C搅拌该混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(0.84g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26-1.34(4H,m),1.48(7H,d),1.63-1.78(2H,m),1.79-1.91(1H,m),1.84(2H,dd),1.97(2H,d),2.43(1H,t),3.93-4.02(1H,m),4.09(2H,d).
参考例240
4-氯-2-环己基-1H-咪唑-5-甲醛
将N-[环己基(亚氨基)甲基]甘氨酸叔丁酯(830mg)溶解于三氟乙酸的1,2-二氯乙烷溶液(10%,15ml)中，并在室温下搅拌该混合物1天。减压浓缩该反应混合物。将残留物悬浮于甲苯，加入磷酰氯(3.21ml)并在80°C搅拌该混合物30分钟。加入DMF(2.67ml)，在100°C搅拌该混合物5小时。冰冷却反应混合物，倒入氢氧化钠水溶液中进行碱化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(495mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.22-1.34(1H,m),1.39(1H,dt),1.57(2H,qd),1.74(1H,ddd),1.80-1.89(1H,m),1.83(2H,dd),2.02(1H,d),2.06(1H,d),2.79(1H,tt),9.65(1H,s),10.59(1H,br s).
按照参考例231所示的相同方法制得下列化合物(参考例241)。
参考例241
4-氯-2-环己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-甲醛
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27-1.43(3H,m),1.60-1.67(3H,m),1.69-1.81(6H,m),1.84-1.89(2H,m),2.65(1H,tt),3.29-3.46(6H,m),4.25(2H,t),9.71(1H,s).
按照参考例233所示的相同方法制得下列化合物(参考例242)。
参考例242
4-氯-2-环己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-羧酸
MS(ESI+,m/e)315(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例243)。
参考例243
(3S,5R)-3-[{[4-氯-2-环己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)667(M+1)
按照参考例237所示的相同方法制得下列化合物(参考例244)。
参考例244
(3S,5R)-3-[{[2-环己基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-5-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)632(M+1)
参考例245
2-重氮基-7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯
向7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(5.00g)和4-(乙酰基氨基)苯磺酰基叠氮化物(7.02g)的乙腈溶液(100ml)中加入三乙胺(11.1ml)，并在室温下搅拌该混合物2天。将不溶物滤过硅藻土，减压浓缩滤液。将残留物悬浮于二乙醚中，滤除不溶物。减压浓缩滤液，得到目标产物(6.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49-1.83(4H,m),2.88(2H,t),3.32(3H,s),3.39(2H,t),3.84(3H,s).
参考例246
5-(4-甲氧基丁基)-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
将2-重氮基-7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(6.93g)和1-苯脲(5.41g)悬浮于甲苯(30ml)-1,2-二氯乙烷(30ml)中，加入四乙酸铑(230mg)并在80°C搅拌该混合物2小时。冷却至室温后，加入三氟乙酸(7.5ml)并室温下搅拌该反应混合物1天。减压浓缩该反应混合物，并将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(15:85-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(7.40g)。
MS(ESI+,m/e)305(M+1)
参考例247
2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
将5-(4-甲氧基丁基)-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.50g)溶解于磷酰氯(18ml)中，并在100°C搅拌该混合物10小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(454mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.53(4H,m),2.72-2.88(2H,m),3.16-3.33(5H,m),3.92(3H,s),7.17-7.33(2H,m),7.51-7.57(3H,m).
参考例248
2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
将2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(450mg)溶解于甲醇(5ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(4.2ml)并在80°C搅拌该混合物2小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。残留物用1M盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(372mg)。
MS(ESI+,m/e)309(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例249)。
参考例249
(3S,5R)-3-[{[2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)661(M+1)
按照参考例237所示的相同方法制得下列化合物(参考例250)。
参考例250
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
按照参考例231所示的相同方法制得下列化合物(参考例251)。
参考例251
1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t),1.59(2H,dd),1.89(2H,quin),3.32(3H,s),3.39(2H,t),4.34-4.50(4H,m),7.12(2H,d).
MS(ESI+,m/e)227(M+1)
参考例252
4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯
将1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(2.18g)溶解于乙腈(30ml)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.71g)并在60°C搅拌该混合物14小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-70:30)洗脱的部分，得到目标产物(689mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t),1.60(2H,dd),1.89(2H,quin),3.33(3H,s),3.40(2H,t),4.34-4.50(4H,m),7.08(1H,s).
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
参考例253
(3S,5R)-3-[{[4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(290mg)和氢氧化锂单水合物(60mg)悬浮于THF(2ml)、乙醇(2ml)和水(1ml)中，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物。将得到的残留物和参考例22中得到的(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(355mg)悬浮于1,2-二氯乙烷(3ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(405mg)，并在室温下搅拌该混合物3天。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分。得到的残留物经反相制备型HPLC纯化，减压浓缩目标部分。将残留物用3.5M碳酸钾水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(117mg)。
MS(ESI+,m/e)629(M+1)
参考例254
2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
将5-(4-甲氧基丁基)-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(2.00g)溶解于二氯甲烷(14ml)中，加入三甲基氧四氟硼酸盐(trimethyloxoniumtetrafluoroborate)(2.00g)，并在室温下搅拌该混合物16小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(585mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.51(4H,m),2.72-2.81(2H,m),3.14-3.30(5H,m),3.90(3H,s),4.02(3H,s),7.20-7.33(3H,m),7.42-7.55(2H,m).
MS(ESI+,m/e)319(M+1)
参考例255
2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
将5-(4-甲氧基丁基)-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(740mg)溶解于乙腈(8ml)中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐在二氯甲烷中的1M溶液(6.1ml)，并室温下搅拌该反应混合物3天。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-80:20)洗脱的部分，得到目标产物(79mg)。
MS(ESI+,m/e)333(M+1)
按照参考例248所示的相同方法制得下列化合物(参考例256-257)。
参考例256
2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)305(M+1)
参考例257
2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)319(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例258-259)。
参考例258
(3S,5R)-3-[{[2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)656(M+1)
参考例259
(3S,5R)-3-[{[2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)670(M+1)
参考例260
2-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯
在冰冷却下，将参考例359中得到的7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(5.00g)的乙酸(5ml)溶液滴加到亚硝酸钠(2.20g)的水溶液(20ml)中，并在室温下搅拌该反应混合物3小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥.在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(5.91g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.79(4H,m),2.82(2H,t),3.38(3H,s),3.46(2H,t),3.90(3H,s).
参考例261
2-(乙酰基氨基)-7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯
将2-(羟基亚氨基)-7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(5.70g)和钯-碳(900mg)悬浮于乙酸(60ml)-乙酸酐(25ml)中，在氢气氛(1atom)室温下搅拌该混合物14小时。滤除钯催化剂，减压浓缩滤液，得到目标产物(5.48g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.54-1.62(2H,m),1.65-1.75(2H,m),2.07(3H,s),2.75(2H,q),3.26-3.43(5H,m),3.81(3H,s),5.26(1H,d),6.65(1H,br s).
参考例262
5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯
将2-(乙酰基氨基)-7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(5.45g)、苯胺(3.01ml)和三氟乙酸(2.48ml)溶解于丁腈(30ml)中，并回流加热反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将3.6M碳酸钾水溶液加入所得残留物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(3.88g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.53(4H,m),1.71(2H,td),2.21(3H,s),2.76(2H,t),3.13-3.30(3H,m),3.91(3H,s),7.16-7.25(2H,m),7.47-7.61(3H,m).
MS(ESI+,m/e)303(M+1)
参考例263
5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸
将5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(3.85g)溶解于甲醇(26ml)-水(24ml)中，加入氢氧化锂单水合物(800mg)，并回流加热该混合物2小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。用1M盐酸调节残留物至pH=7，用DIAION HP-20(由Mitsubishi Chemical制造)处理，用水洗涤，减压浓缩用丙酮洗脱的部分，得到目标产物(1.08g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(5H,br s),2.07(3H,s),2.50(1H,br s),2.69(2H,br s),3.08(3H,s),7.41(2H,d),7.51-7.67(3H,m).
MS(ESI+,m/e)289(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例264)。
参考例264
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(6H,br s),1.35-1.52(4H,m),1.45(9H,d),1.83(3H,br s),2.02-2.19(4H,m),2.62(2H,d),2.72-2.85(3H,m),3.11-3.27(6H,m),3.49(2H,br s),3.58-3.75(2H,m),3.69(5H,dd),4.06-4.21(2H,m),7.17-7.33(2H,m),7.45-7.62(3H,m).
MS(ESI+,m/e)640(M+1)
参考例265
5-[(苄基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
将4-(苄基氧基)-3-氧代丁酸甲酯(5.00g)和叠氮苯(2.68g)溶解于甲醇(30ml)中，加入甲醇钠(28%甲醇溶液，6.5g)，并在室温下搅拌该混合物2小时，然后回流加热18小时。加入1M氢氧化钠水溶液(10ml)，并回流加热该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残留物溶解于水中，用乙酸乙酯-己烷(1:1,v/v)洗涤。所得水溶液用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(6.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.62(2H,s),4.88(2H,s),7.22-7.39(5H,m),7.47-7.62(3H,m),7.68(2H,dd).
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
参考例266
(3R,5S)-5-[({5-[(苄基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将5-[(苄基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(6.00g)溶解于THF(50ml)中，加入亚硫酰氯(2.15ml)和DMF(5滴)，并在回流下加热该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，残留物与甲苯共沸。将所得残留物悬浮于THF(20ml)，向悬浮液中加入(3R,5S)-5-(异丁基氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(6.10g)和二异丙基乙胺(10.0μl)的THF(30ml)溶液，并在室温下搅拌该混合物14小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-70:30)洗脱的部分，得到目标产物(7.70g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.77-1.06(6H,m),1.36-1.53(9H,m),1.57(2H,brs),1.80-2.00(1H,m),2.14-2.33(1H,m),2.63(2H,brs),2.82(1H,brs),3.30(1H,d),3.56(1H,brs),3.71(3H,s),4.21-4.37(2H,m),4.54(2H,s),4.76(2H,d),7.17-7.22(2H,m),7.24-7.36(3H,m),7.46-7.57(3H,m),7.59-7.68(2H,m).
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
参考例267
(3R,5S)-5-[{[5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将(3R,5S)-5-[({5-[(苄基氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(2.92g)和氢氧化钯(II)-碳(500mg)悬浮于甲醇中，在氢气氛(5atom)室温下搅拌该混合物10小时。滤除钯催化剂，减压浓缩滤液，得到呈固体的目标产物(2.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,dd),1.46(9H,d),1.60-1.95(1H,m),2.19(1H,dt),2.60(1H,d),2.68-2.93(2H,m),3.28(1H,brs),3.54(1H,brs),3.72(3H,s),4.32(2H,brs),4.65(2H,d),4.82-4.98(2H,m),7.57(5H,s).
MS(ESI+,m/e)516(M+1)
参考例268
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
将(3R,5S)-5-[{[5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(2.25g)溶解于THF(10ml)-甲醇(10ml)-水(8ml)中，加入8M氢氧化钠水溶液(1.5ml)，室温下搅拌该反应混合物3小时。用饱和氯化铵水溶液中和反应混合物，用1M盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(2.18g)。
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
参考例269
(3S,5R)-3-[{[5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(2.18g)、吗啉(0.46ml)、1H-苯并三唑-1-醇(330mg)和三乙胺(1.5ml)溶解于乙腈(20ml)中，加入WSC·HCl(1.25g)，并在室温下搅拌该混合物3天。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(2.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(2H,d),0.98(4H,dd),1.42(6H,s),1.49(3H,s),2.04(2H,s),2.56(1H,br s),2.87(3H,br s),3.26(1H,dd),3.45(2H,dd),3.60-3.76(2H,m),3.68(4H,t),4.14-4.38(2H,m),4.52-4.80(2H,m),4.65(1H,d),4.90(1H,dd),7.49-7.65(5H,m).
MS(ESI+,m/e)571(M+1)
参考例270
(3S,5R)-3-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(215mg)溶解于DMF(3ml)中，在冰冷却下加入氢化钠(50%在油中,30mg)。室温下搅拌该反应混合物30分钟，在冰冷却下加入1-溴-2-甲氧基乙烷(55μl)，再在室温下搅拌该混合物14小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(149mg)。
MS(ESI+,m/e)629(M+1)
参考例271
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[5-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[5-(羟基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(205mg)、苯酚(70mg)和三苯基膦(190mg)溶解于甲苯(5ml)中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(40%甲苯溶液,365mg)，并在室温下搅拌该混合物12小时。将反应混合物倒入饱和盐水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(344mg)。
MS(ESI+,m/e)647(M+1)
按照参考例271所示的相同方法制得下列化合物(参考例272-273)。
参考例272
(3S,5R)-3-[({5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)677(M+1)
参考例273
(3S,5R)-3-[({5-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)677(M+1)
实施例147
2-叔丁基-4-己基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]嘧啶-5-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-{[(2-叔丁基-4-己基嘧啶-5-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(88.4mg)溶解于1M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(62.7mg)。
MS(ESI+,m/e)516(M+1)
按照上述实施例147所示的相同方法制得下述实施例148-159中所述的化合物。
实施例148
4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
实施例149
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
实施例150
2-丁基-4-氯-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
实施例151
2-丁基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
实施例152
4-氯-2-环己基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
实施例153
2-环己基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-5-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)532(M+1)
实施例154
4-溴-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
实施例155
2-氯-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)561(M+1)
实施例156
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
实施例157
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(苯氧基甲基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
实施例158
5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
实施例159
5-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)577(M+1)
实施例160
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-2-氧代-1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑-4-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(94mg)溶解于甲醇(4ml)-水(2ml)-6M盐酸(2ml)中，并在室温下搅拌该混合物2小时，然后回流加热6小时。减压浓缩该反应混合物，在冰冷却下用8M氢氧化钠水溶液碱化残留物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于1M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物10分钟。浓缩反应混合物，得到目标产物(28mg)。
MS(ESI+,m/e)542(M+1)
实施例161
2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺富马酸盐
将(3S,5R)-3-[{[2-甲氧基-5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg)溶解于三氟乙酸(25%甲苯溶液,4ml)中，并在室温下搅拌该混合物4小时。反应混合物用饱和碳酸钾水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷-甲醇(50:50:0-100:0:0-85:0:15)洗脱的部分。残留物溶解于甲醇(2ml)，加入富马酸(15mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，得到目标产物(86mg)。
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
按照上述实施例161所示的相同方法制得下述实施例162-163中所述的化合物。
实施例162
5-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺富马酸盐
MS(ESI+,m/e)540(M+1)
实施例163
2-乙氧基-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-咪唑-4-羧酰胺富马酸盐
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
按照参考例265所示的相同方法制得下列化合物(参考例274-275)。
参考例274
5-[(苄基氧基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ:4.45(2H,s),4.65-4.78(2H,m),7.06(1H,dd),7.25-7.39(8H,m).
MS(ESI+,m/e)328(M+1)
参考例275
5-[(苄基氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ:2.05(3H,s),4.45(2H,s),4.65-4.78(2H,m),7.06(1H,dd),7.25-7.39(8H,m).
MS(ESI+,m/e)324(M+1)
按照参考例266所示的相同方法制得下列化合物(参考例276-277)。
参考例276
(3R,5S)-5-[({5-[(苄基氧基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,d),0.97(3H,d),1.45(6H,d),1.46(3H,s),1.93-2.06(3H,m),2.16-2.32(1H,m),2.44-2.93(3H,m),3.29(1H,brs),3.40-3.94(2H,m),3.70(3H,s),4.29-4.46(3H,m),4.82(2H,d),6.99(2H,dd),7.20-7.36(5H,m),7.43-7.59(2H,m).
MS(ESI+,m/e)624(M+1)
参考例277
(3R,5S)-5-[({5-[(苄基氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(4H,t),0.98(2H,d),1.44(5H,d),1.48(4H,s),1.94-2.07(4H,m),2.16-2.32(1H,m),2.46-2.62(1H,m),2.62-2.78(2H,m),2.83(1H,brs),3.29(1H,d),3.49-3.64(2H,m),3.70(3H,s),4.25(1H,br s),4.32-4.48(3H,m),4.57-4.73(2H,m),6.96-7.10(1H,m),7.03(1H,d),7.21-7.33(6H,m),7.43-7.50(1H,m).
MS(ESI+,m/e)620(M+1)
按照参考例267所示的相同方法制得下列化合物(参考例278-279)。
参考例278
(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,dd),1.35-1.52(9H,m),1.67(1H,d),2.00-2.10(1H,m),2.60(1H,d),2.75(2H,br s),3.28(1H,br s),3.57(1H,br s),3.61-3.77(3H,m),4.06-4.65(4H,m),4.45(1H,d),5.16(1H,br s),7.19-7.31(1H,m),7.34-7.44(2H,m),7.47(1H,d).
MS(ESI+,m/e)534(M+1)
参考例279
(3R,5S)-5-[{[5-(羟基甲基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(6H,dd),1.35-1.52(9H,m),1.67(1H,d),2.02-2.15(4H,m),2.60(1H,d),2.75(2H,br s),3.28(1H,br s),3.57(1H,br s),3.61-3.77(3H,m),4.06-4.65(4H,m),4.45(1H,d),5.16(1H,br s),7.19-7.31(1H,m),7.34-7.44(2H,m),7.47(1H,d).
MS(ESI+,m/e)530(M+1)
按照参考例271所示的相同方法制得下列化合物(参考例280-281)。
参考例280
(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86-1.02(6H,m),1.37-1.54(9H,m),2.14-2.35(1H,m),2.47-2.63(1H,m),2.67(1H,br s),2.84(1H,br s),3.54(1H,t),3.71(3H,s),4.35(1H,br s),4.91-5.07(2H,m),5.40(2H,d),6.36(2H,br s),6.64(2H,d),6.91(1H,t),7.18(2H,t),7.23-7.33(3H,m),7.42-7.58(2H,m).
MS(ESI+,m/e)610(M+1)
参考例281
(3R,5S)-5-[{[1-(2-甲基苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
参考例282
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将氯化钙(II)(200mg)溶解于乙醇(5ml)中，在冰冷却下加入四氢硼酸钠(140mg)并在0°C搅拌该混合物30分钟。在冰冷却下将(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(760mg)的乙醇溶液(8ml)加入反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物13小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-75:25)洗脱的部分，得到目标产物(447mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.01(6H,m),1.45(9H,d),1.84(1H,br s),2.01(1H,br s),2.17(1H,s),2.44(1H,br s),2.72-3.38(1H,m),3.23-3.39(1H,m),3.57(3H,br s),3.89(1H,br s),4.16(1H,s),4.33(1H,br s),4.28-4.86(1H,m),5.39(2H,d),6.64(2H,d),6.91(1H,t),7.18(2H,t),7.23-7.33(2H,m),7.42-7.58(2H,m).
MS(ESI+,m/e)582(M+1)
按照参考例282所示的相同方法制得下列化合物(参考例283-285)。
参考例283
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
参考例284
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
参考例285
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)580(M+1)
按照参考例270所示的相同方法制得下列化合物(参考例286)。
参考例286
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
参考例287
(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(900mg)和1-甲基吗啉(274μl)溶解于THF(5ml)中，在冰冷却下加入氯甲酸乙酯(230μl)并在0°C搅拌该混合物1小时。将四氢硼酸钠(200mg)和甲醇(2ml)加入反应混合物中，在室温下再次搅拌该混合物14小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-90:10)洗脱的部分，得到目标产物(704mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,d),0.98(3H,d),1.40-1.53(9H,m),1.67(1H,s),1.83(1H,br s),1.96-2.13(5H,m),2.13-2.87(2H,m),3.25(3H,s),3.29-3.42(2H,m),3.48(2H,d),3.46(2H,br s),3.57(3H,br s),4.26(2H,br s),4.62(2H,d),7.26-7.40(3H,m),7.42-7.49(1H,m).
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
参考例288
(3R,5S)-3-甲酰基-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-(羟基甲基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(534mg)和三乙胺(1.1ml)溶解于DMSO中，加入三氧化硫-吡啶复合物(610mg)，并在室温下搅拌该混合物1天。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和盐水洗涤。用1M盐酸和饱和盐水依次洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(377mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.86-1.03(6H,m),1.37-1.53(9H,m),1.62(2H,br s),1.97-2.14(4H,m),2.35-2.93(3H,m),3.13-3.29(4H,m),3.34(2H,d),3.35(1H,br s),3.47(2H,d),3.75(1H,br s),4.24-4.50(1H,m),4.57-4.73(3H,m),7.27-7.40(3H,m),7.42-7.49(1H,m),9.57-9.87(1H,m).
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
按照参考例288所示的相同方法制得下列化合物(参考例289-291)。
参考例289
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)560(M+1)
参考例290
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)578(M+1)
参考例291
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)578(M+1)
参考例292
(3R,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-甲酰基-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(360mg)溶解于THF(4ml)中，在冰冷却下加入甲基溴化镁的THF溶液(1M,1.95ml)，并搅拌该混合物3小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(325mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H,brs),0.99(3H,d),1.32(1H,d),1.26(3H,t),1.37-1.54(9H,m),1.60-1.76(3H,m),1.97-2.12(4H,m),2.15-2.32(1H,m),2.35-3.04(2H,m),3.25(3H,s),3.35(2H,brs),3.44-3.61(3H,m),3.68(1H,brs),4.31(2H,brs),4.54-4.70(2H,m),7.29-7.41(3H,m),7.42-7.49(1H,m).
MS(ESI+,m/e)574(M+1)
按照参考例292所示的相同方法制得下列化合物(参考例293-299)。
参考例293
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)590(M+1)
参考例294
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
参考例295
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基-2-甲基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
参考例296
(3R,5S)-3-[环丙基(羟基)甲基]-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
参考例297
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基戊基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)618(M+1)
参考例298
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)594(M+1)
参考例299
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)594(M+1)
参考例300
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.05g)溶解于THF(10ml)-甲醇(8ml)-水(8ml)中，加入8M氢氧化钠水溶液(600μl)并在70°C搅拌该混合物1.5小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用水洗涤残留物，用饱和氯化铵水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物、吗啉、1-羟基苯并三唑(150mg)和三乙胺(700μl)溶解于乙腈(20ml)中，加入WSC·HCL(555mg)并在室温下搅拌该混合物8小时。减压浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(764mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(5H,dd),0.85-1.02(1H,m),1.42(6H,s),1.49(3H,s),2.16(1H,d),2.56(1H,br s),2.87(2H,br s),3.25(1H,dd),3.47(1H,dd),3.53(1H,br s),3.59-3.76(5H,m),3.64(3H,br s),4.10-4.37(3H,m),4.45-4.62(2H,m),5.14-5.30(1H,m),7.29-7.45(2H,m),7.49-7.65(2H,m).
MS(ESI+,m/e)589(M+1)
按照参考例271所示的相同方法制得下列化合物(参考例301)。
参考例301
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)665(M+1)
参考例302
(3S,5R)-3-[{[5-(溴甲基)-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰冷却下，向(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(410mg)和三苯基膦(275mg)的二氯甲烷溶液(4ml)中加入四溴化碳(350mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(442mg)。
MS(ESI+,m/e)652(M+1)
参考例303
(3S,5R)-3-[({5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[5-(溴甲基)-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(440mg)溶解于DMF(4ml)中，加入磷酸三乙酯(295μl)并在110°C搅拌该混合物12小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(473mg)。
MS(ESI+,m/e)709(M+1)
参考例304
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(E)-2-(1,3-噻唑-2-基)乙烯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[({5-[(二乙氧基磷酰基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(470mg)和1,3-噻唑-2-甲醛(90mg)溶解于THF(4ml)中，在冰冷却下加入氢化钠(50%在油中,50mg)，并在室温下搅拌该混合物12小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(327mg)。
MS(ESI+,m/e)668(M+1)
参考例305
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(E)-2-(1,3-噻唑-2-基)乙烯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)和5%钯-碳(20mg)悬浮于甲醇(4ml)中，在氢气氛(1atom)室温下搅拌该混合物3天。滤除不溶物，并减压浓缩滤液，得到目标产物(200mg)。
MS(ESI+,m/e)670(M+1)
参考例306
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(环氧乙烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将三甲基碘化亚砜(390mg)溶解于DMSO(5ml)中，加入氢化钠(50%在油中,85mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(656mg)的DMSO溶液(10ml)加入反应混合物中，在室温下再次搅拌该混合物1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(372mg)。
MS(ESI+,m/e)574(M+1)
参考例307
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1-羟基-2-甲氧基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(环氧乙烷-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(190mg)溶解于甲醇(5ml)中，加入甲醇钠(28%甲醇溶液,320mg)并在70°C搅拌该混合物8小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(167mg)。
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
按照参考例307所示的相同方法制得下列化合物(参考例308)。
参考例308
(3R,5S)-3-(2-乙氧基-1-羟基乙基)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)620(M+1)
参考例309
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(165mg)和三乙胺(215μl)溶解于THF(4ml)中，在冰冷却下加入甲磺酰氯(60μl)。在0°C搅拌该混合物2小时，加入甲醇钠(28%甲醇溶液,600mg)和甲醇(2ml)，在75°C再次搅拌该混合物3小时。将混合物冷却至室温并用水稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-80:20)洗脱的部分，得到目标产物(142mg)。
MS(ESI+,m/e)576(M+1)
参考例310
(3R,5S)-3-(二氟甲基)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)溶解于甲苯(4ml)中，在冰冷却下加入二乙基氨基硫三氟化物(diethylaminosulfur trifluoride)(240μl)。在室温下搅拌该混合物3天并用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-80:20)洗脱的部分，得到目标产物(45mg)。
MS(ESI+,m/e)582(M+1)
按照参考例271所示的相同方法制得下列化合物(参考例311)。
参考例311
(3S,5R)-3-[({5-[(4-氟苯氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)665(M+1)
按照参考例265所示的相同方法制得下列化合物(参考例312-318)。
参考例312
1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ3.13(3H,s),7.29-7.43(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)222(M+1)
参考例313
5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H,t),2.96(2H,q),7.29-7.43(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)236(M+1)
参考例314
1-(2-氟苯基)-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H,t),1.44-1.67(2H,m),2.84-3.09(2H,m),7.29-7.54(3H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)250(M+1)
参考例315
1-(2-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.11-1.49(6H,m),3.14-3.39(1H,m),7.27-7.54(3H,m),7.54-7.71(1H,m).
MS(ESI+,m/e)250(M+1)
参考例316
5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.10(3H,t),1.23-1.90(4H,m),2.89-3.00(2H,m),7.29-7.43(2H,m),7.43-7.55(1H,m),7.56-7.70(1H,m).
MS(ESI+,m/e)264(M+1)
参考例317
1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ2.01(3H,s),4.06(2H,s),7.28-7.45(2H,m),7.52-7.68(2H,m).
MS(ESI+,m/e)268(M+1)
参考例318
1-(2-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ2.50(2H,dt),3.11-3.21(2H,m),7.32-7.47(2H,m),7.47-7.58(1H,m),7.59-7.74(1H,m).
MS(ESI+,m/e)304(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例319-323)。
参考例319
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)573(M+1)
参考例320
(3S,5R)-3-[{[5-乙基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(2H,br s),0.98(4H,dd),1.03-1.18(3H,m),1.41(6H,s),1.48(3H,br s),1.85-2.25(2H,m),2.46(1H,br s),2.65-2.89(6H,m),2.96(1H,br s),3.23(1H,br s),3.40(1H,br s),3.68(6H,br s),4.06-4.34(2H,m),4.66(1H,br s),7.28-7.51(3H,m),7.60(1H,d).
MS(ESI+,m/e)587(M+1)
参考例321
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.69-0.92(5H,m),0.97(4H,dd),1.32-1.55(11H,m),1.79-2.11(2H,m),2.18(1H,br s),2.44(1H,br s),2.64-3.03(5H,m),3.23(1H,br s),3.39(1H,d),3.68(8H,br s),4.06-4.31(1H,m),4.63(1H,br s),7.28-7.51(3H,m),7.61(1H,br s).
MS(ESI+,m/e)601(M+1)
参考例322
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.72-0.93(2H,m),0.99(4H,dd),1.16-1.35(6H,m),1.35-1.56(9H,m),1.93-2.13(2H,m),2.23(1H,d),2.45(1H,brs),2.61-2.95(6H,m),2.95-3.22(1H,m),3.34(2H,brs),3.51-3.87(6H,m),4.12(1H,brs),7.28-7.51(3H,m),7.54-7.67(1H,m).
MS(ESI+,m/e)601(M+1)
参考例323
(3S,5R)-3-[{[5-丁基-1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)615(M+1)
参考例324
(3R,5S)-5-[({1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
将1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(960mg)、(3R,5S)-5-(异丁基氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.15g)和N,N-二异丙基乙胺(1.6μl)溶解于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(1.50g)，并在室温下搅拌该混合物3天。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(1.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(6H,dd),1.36-1.53(9H,m),1.90-2.05(5H,m),2.14-2.31(1H,m),2.40-2.95(3H,m),3.30(1H,d),3.46-3.62(1H,m),3.71(3H,s),3.88-4.02(2H,m),4.17-4.82(2H,m),4.30(1H,br s),7.25-7.41(2H,m),7.48-7.65(2H,m).
MS(ESI+,m/e)564(M+1)
按照参考例324所示的相同方法制得下列化合物(参考例325)。
参考例325
(3R,5S)-5-[{[1-(2-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.02(6H,m),1.46(7H,d),1.46(2H,br s),1.78-2.02(1H,m),2.09-2.76(5H,m),2.85(1H,d),2.97-3.11(2H,m),3.21-3.37(1H,m),3.39-3.66(1H,m),3.71(3H,s),3.76-4.02(1H,m),4.16-4.94(2H,m),4.25(1H,br s),7.39(2H,t),7.47(1H,t),7.62(1H,ddd).
MS(ESI+,m/e)600(M+1)
按照参考例300所示的相同方法制得下列化合物(参考例326-327)。
参考例326
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.85-1.01(6H,m),1.48(1H,br s),1.42(8H,s),1.99(3H,s),2.16(1H,d),2.47(1H,br s),2.78-2.94(3H,m),3.18-3.32(1H,m),3.32-3.44(1H,m),3.59-3.75(9H,m),3.93(2H,d),3.87(1H,br s),4.19-4.32(1H,m),4.71(1H,br s),7.37(2H,t),7.56(2H,ddd).
MS(ESI+,m/e)619(M+1)
参考例327
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(2H,d),0.97(4H,d),1.37-1.53(9H,m),2.03-2.19(2H,m),2.36(1H,br s),2.45(2H,br s),2.82(3H,br s),3.06(1H,d),3.03(1H,br s),3.19-3.35(1H,m),3.43(1H,dd),3.59-3.76(5H,m),3.64(3H,br s),3.90-4.20(2H,m),4.74(1H,br s),7.33-7.50(3H,m),7.55-7.72(1H,m).
MS(ESI+,m/e)655(M+1)
参考例328
1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯
将1-叠氮基-2-氟苯(1.0g)和丙炔酸乙酯(2.2g)溶解于甲苯(12ml)中，在100°C搅拌该混合物13小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-80:20)洗脱的部分，得到目标产物(111mg)。
MS(ESI+,m/e)235(M+1)
参考例329
1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
将1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(110mg)溶解于乙醇(3ml)-水(2ml)-1M氢氧化钠水溶液(1ml)中并在60°C搅拌该混合物12小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。用水洗涤残留物，用1M盐酸中和(pH:2)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(92mg)。
MS(ESI+,m/e)208(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例330)。
参考例330
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
1H-NMR(CDCl3)δ0.86-1.02(6H,m),1.40(6H,br s),1.48(3H,br s),2.01-2.18(2H,m),2.77-2.94(6H,m),3.13-3.51(1H,m),3.58-3.74(6H,m),3.88-5.22(4H,m),7.28-7.42(2H,m),7.42-7.56(1H,m),7.77-8.05(1H,m),8.59(1H,br s).
MS(ESI+,m/e)559(M+1)
参考例331
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg)和三乙胺(150μl)溶解于THF(4ml)中，在冰冷却下加入甲磺酰氯(45μl)。在0°C搅拌该混合物4小时，加入甲醇钠(28%甲醇溶液,350mg)和甲醇(4ml)，并在室温下搅拌该混合物2小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(195mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.86(2H,d),0.97(4H,dd),1.42(6H,s),1.48(3H,s),2.17(2H,br s),2.67-3.06(3H,m),3.16-3.25(4H,m),3.29(1H,br s),3.33-3.56(2H,m),3.72(4H,s),3.68(4H,s),4.19-4.33(1H,m),4.51-4.81(3H,m),7.28-7.44(2H,m),7.47-7.65(2H,m).
MS(ESI+,m/e)603(M+1)
参考例332
(3S,5R)-3-[({1-(2-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(510mg)和三乙胺(365μl)溶解于THF(8ml)中，在冰冷却下加入甲磺酰氯(110μl)。在0°C搅拌该混合物3小时，加入2-甲氧基乙醇(200mg)，并在室温下搅拌该混合物14小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(491mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(2H,d),0.97(4H,dd),1.33-1.54(9H,m),1.85-2.22(2H,m),2.49(1H,br s),2.80(2H,br s),2.99(1H,br s),3.13-3.41(6H,m),3.41-3.58(3H,m),3.58-3.90(8H,m),4.10-4.22(1H,m),4.28(1H,br s),4.64(1H,br s),4.76-4.96(2H,m),7.28-7.40(2H,m),7.47-7.63(2H,m).
MS(ESI+,m/e)647(M+1)
按照参考例270所示的相同方法制得下列化合物(参考例333)。
参考例333
(3S,5R)-3-[({5-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)635(M+1)
按照参考例235所示的相同方法制得下列化合物(参考例334)。
参考例334
(3S,5R)-3-{[(5-环丙基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)羰基](2-甲基丙基)氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)581(M+1)
参考例335
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(235mg)和对甲苯磺酰甲基异氰化物(125mg)溶解于甲醇(4ml)中，加入甲醇钠(28%甲醇溶液,325mg)，并在回流下加热该混合物2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-100:0)洗脱的部分，得到目标产物(98.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H,br s),0.99(3H,d),1.40-1.57(13H,m),1.71(2H,br s),1.92-2.07(1H,m),2.13-2.37(1H,m),2.68(2H,d),2.83(2H,d),2.90-3.07(1H,m),3.17-3.31(5H,m),3.48-4.05(2H,m),4.13-4.91(2H,m),6.86(1H,s),7.36(2H,t),7.47(1H,t),7.58(1H,td),7.81(1H,s).
MS(ESI+,m/e)599(M+1)
按照参考例335所示的相同方法制得下列化合物(参考例336)。
参考例336
(3S)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)599(M+1)
按照实施例147所示的相同方法制得下述实施例164-168中所述的化合物。
实施例164
1-(2-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
实施例165
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(甲氧基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)476(M+1)
实施例166
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
实施例167
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S)-5-(1,3-唑-5-基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
实施例168
5-环丙基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)481(M+1)
按照实施例161所示的相同方法制得下述实施例169中所述的化合物。
实施例169
N-[(3S,5R)-5-(二氟甲基)哌啶-3-基]-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
实施例170
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg)溶解于10%氯化氢–甲醇(4ml)中，并在室温下搅拌该混合物18小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(334mg)。
MS(ESI+,m/e)462(M+1)
按照实施例170所示的相同方法制得下述实施例171-173中所述的化合物。
实施例171
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)482(M+1)
实施例172
1-(2,3-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)480(M+1)
实施例173
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(羟基甲基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)480(M+1)
实施例174
N-[(3S,5R)-5-(1-羟基乙基)哌啶-3-基]-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
将(3R,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-[({5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(319mg)溶解于10%氯化氢–甲醇(4ml)中，并在室温下搅拌该混合物13小时。减压浓缩该反应混合物，并将残留物进行反相制备型HPLC减压浓缩洗脱的部分。残留的水层用3.5M碳酸钾水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂。将残留物和富马酸(27.9mg)溶解于甲醇(2ml)中，在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(254mg)。
MS(ESI+,m/e)474(M+1)
按照实施例174所示的相同方法制得下述实施例175-184中所述的化合物。
实施例175
1-(2-氟苯基)-5-(羟基甲基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)489(M+1)
实施例176
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基-2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
实施例177
N-[(3S,5R)-5-(2-乙氧基-1-羟基乙基)哌啶-3-基]-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)520(M+1)
实施例178
1-(2,3-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)494(M+1)
实施例179
1-(2,6-二氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)494(M+1)
实施例180
N-{(3S,5R)-5-[环丙基(羟基)甲基]哌啶-3-基}-1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)502(M+1)
实施例181
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基丙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)490(M+1)
实施例182
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基丁基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
实施例183
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)504(M+1)
实施例184
1-(2-氟苯基)-N-[(3S,5R)-5-(1-羟基戊基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)518(M+1)
实施例185
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(苯氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(119mg)溶解于1M氯化氢―乙酸乙酯(4ml)中，并在室温下搅拌该混合物13小时，并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，依次用3.5M碳酸钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷-甲醇(10:90:0-100:0:0-85:0:15)洗脱的部分。将残留物溶解于甲醇(2ml)中，加入富马酸(7.9mg)并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，得到目标产物(87mg)。
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
按照实施例185所示的相同方法制得下述实施例186-197中所述的化合物。
实施例186
1-(2-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺 1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)547(M+1)
实施例187
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
实施例188
5-[(4-氟苯氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)565(M+1)
实施例189
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)459(M+1)
实施例190
1-(2-氟苯基)-5-甲基-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)473(M+1)
实施例191
5-乙基-1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)487(M+1)
实施例192
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
实施例193
5-丁基-1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)515(M+1)
实施例194
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(3,3,3-三氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)555(M+1)
实施例195
1-(2-氟苯基)-N-(2-甲基丙基)-5-[(甲基硫基)甲基]-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)519(M+1)
实施例196
1-(2-氟苯基)-5-(甲氧基甲基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)503(M+1)
实施例197
1-(2-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺1/2富马酸盐
MS(ESI+,m/e)501(M+1)
实施例198
5-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺
将(3S,5R)-3-[({5-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.0mg)溶解于1M氯化氢-乙酸乙酯(3ml)中，并在室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物进行反相制备型HPLC，减压浓缩洗脱的部分。残留的水层用3.5M碳酸钾水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(3.6mg)。
MS(ESI+,m/e)535(M+1)
参考例337
5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
用甲醇(5ml)稀释28%-甲醇钠-甲醇溶液(4.4ml)，并冷却至-20°C。用30分钟加入(2E)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯醛(2.4g)和叠氮基乙酸乙酯(7.5g)的甲醇(8ml)溶液，在-10°C搅拌该混合物1小时，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙醚萃取。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:4)洗脱的部分，得到(2Z,4E)-2-叠氮基-5-(2-甲氧基苯基)戊-2,4-二烯酸甲酯(3.6g)。将一部分该产物(3.5g)溶解于氯仿(10ml)中，加入碘化锌(214mg)，并在室温下搅拌该混合物12小时。将反应混合物倒入水中，用1,2-二氯乙烷萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:4)洗脱的部分，得到目标产物(3.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.88(3H,s),4.00(3H,s),6.57-6.66(1H,m),6.90-7.06(3H,m),7.20-7.29(1H,m),7.68(1H,d),10.41(1H,br s)
参考例338
1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
将5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(400mg)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(440mg)溶解于DMF(10ml)中，加入碳酸铯(780mg)，并在60°C搅拌该混合物12小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-1:4)洗脱的部分，得到目标产物(430mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31-1.47(2H,m),1.61-1.76(2H,m),3.21(2H,t),3.22-3.23(3H,m),3.83(3H,s),6.15(1H,d),7.03(1H,d),7.34-7.48(5H,m).
按照参考例338相同的方式，合成了下列化合物(参考例340-343)。
参考例339
1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.41(9H,m),1.55-1.83(4H,m),1.56-1.85(3H,m),2.95(1H,dt),3.28-3.47(5H,m),4.18-4.39(4H,m),5.99(1H,t),6.95(1H,d).
参考例340
1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.63(2H,m),1.81(1H,m),3.25-3.38(3H,m),3.27-3.35(5H,m),3.84(3H,s),4.46(2H,d),6.28(1H,d),7.00(1H,d),7.08-7.13(2H,m),7.39(1H,dd)
参考例341
1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.44(2H,m),1.54-1.69(2H,m),3.20(3H,s),3.16(1H,t),3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.18(2H,t),4.25-4.41(2H,m),6.09(1H,d),6.93-7.13(3H,m),7.20-7.49(2H,m)
参考例342
1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.57(2H,dd),1.77-1.91(2H,m),3.32(3H,s),3.38(2H,t),3.81(3H,s),4.34(2H,t),6.09-6.14(1H,m),6.83-6.87(1H,m),6.95(1H,dd)
参考例343
5-甲酰基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.69(2H,m),1.70-1.90(2H,m),3.33(3H,s),3.40(2H,t),3.88(3H,s),4.84(2H,d),6.86-6.96(2H,m),9.71(1H,s)
参考例344
5-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.5g)溶解于二氯甲烷(30ml)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.0g)，并搅拌该混合物1小时。依次用水和盐水洗涤反应混合物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:4)洗脱的部分，得到目标产物(2.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62(2H,dd),1.70-1.85(2H,m),3.33(3H,s),3.39(2H,t),3.80(3H,s),4.38-4.50(2H,m),6.19(1H,d),6.94(1H,d)
参考例345
1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸
将1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(430mg)溶解于甲醇(2ml)中，加入2M氢氧化钠水溶液(4ml)并在60°C搅拌该混合物12小时。减压浓缩该反应混合物，用6M盐酸将该混合物的水层调节至pH3，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(420mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11-1.27(2H,m),1.44-1.60(2H,m),3.01-3.13(5H,m),4.31(2H,t),6.15(1H,d),6.91(1H,d),7.34-7.50(5H,m),12.15(1H,s)
按照参考例345相同的方式，合成了下列化合物(参考例346-349)。
参考例346
1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.83(4H,m),2.94(1H,m),3.25-3.46(5H,m),4.27(2H,dd),5.88-6.10(1H,m),6.95(1H,t),8.9(1H,br)
参考例347
1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.55(2H,d),1.73-1.88(3H,m),3.22-3.39(3H,m),4.42(2H,d),6.29(1H,d),7.11(3H,d),7.39(1H,dd)
参考例348
1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.42(2H,m),1.57-1.72(1H,m),3.18(5H,t),3.81(3H,s),4.20(2H,t),6.13(1H,d),6.94-7.09(2H,m),7.20-7.30(2H,m),7.42(1H,dd)
参考例349
5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸
1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.70(2H,m),1.72-1.88(2H,m),3.34(3H,s),3.41(2H,t),4.38-4.55(2H,m),6.25(1H,d),7.10(1H,d)
参考例350
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸(137mg)、(3R,5S)-5-(异丁基氨基)哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(134mg)、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(168mg)和1,2-二氯乙烷(5ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(0.449ml)，并在室温下搅拌该混合物12小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释并分层。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(150mg)。
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
按照参考例350相同的方式，合成了下列化合物(参考例351-354)。
参考例351
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)592(M+1)
参考例352
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)631(M+1)
参考例353
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)655(M+1)
参考例354
(3S,5R)-3-[{[5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)628(M+1)
参考例355
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(188mg)、吡啶-3-基硼酸(41mg)、四(三苯基膦)钯(0)(35mg)、碳酸钠(371mg)、乙醇(2ml)、甲苯(2ml)和水(2ml)的混合物回流加热12小时。减压浓缩该反应混合物，并将残留物悬浮于乙酸乙酯中，用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，过滤收集结晶，得到目标产物(200mg)。
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
参考例356
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[5-溴-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg)、吡啶-2-基硼酸(65mg)、碳酸钠(370mg)、四(三苯基膦)钯(40mg)、乙醇(2ml)、甲苯(2ml)和水(2ml)的混合物在80°C搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯-水中，用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(240mg)。
MS(ESI+,m/e)549(M+1)
实施例199
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)溶解于乙酸乙酯(5ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯(5ml)，并搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(110mg)。
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
按照实施例199相同的方式，合成了下列化合物。
实施例200
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
实施例201
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(65mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯(5ml)，并搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，并将残留物进行反相制备型HPLC减压浓缩洗脱的部分。残留的水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(20mg)。
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
按照实施例201相同的方式，合成了下列化合物。
实施例202
1-(4-甲氧基丁基)-5-(2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-n-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
实施例203
1-(4-甲氧基丁基)-5-(1-甲基乙基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
MS(ESI+,m/e)492(M+1)
实施例204
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
MS(ESI+,m/e)450(M+1)
实施例205
1-(4-甲氧基丁基)-5-{(2-甲基丙基)[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]氨基甲酰基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
将5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-羧酸(160mg)、参考例22中得到的(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg)和N,N-二异丙基乙胺(630μl)溶解于1,2-二氯乙烷(10ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(410mg)，并在室温下搅拌该混合物3小时。浓缩反应混合物，用碳酸钙水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10-10:0)洗脱的部分。将残留物溶解于DMA(10ml)中，加入碳酸铯(790mg)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(230mg)，在70°C搅拌该混合物过夜，减压浓缩该反应混合物，用水洗涤残留物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物溶解于TFA(1.0ml)中，并在室温下搅拌该混合物30分钟，减压浓缩。用HPCL纯化，浓缩目标部分，残留物用碳酸钙水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(62.9mg)。
MS(ESI+,m/e)507(M+1)
按照实施例7所示的相同方法制得下列化合物(实施例206)。
实施例206
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐酸盐
MS(ESI+,m/e)570(M+1)
按照参考例362相同的方式，制得下述化合物(参考例357)。
参考例357
5-乙酰基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
MS(ESI+,m/e)254(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.82(4H,m),2.49(3H,s),3.32(3H,s),3.40(2H,t),3.85(3H,s),4.84(2H,t),6.88(2H,s).
按照参考例11相同的方式，制得下述化合物(参考例358)。
参考例358
5-乙酰基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-羧酸
MS(ESI+,m/e)240(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.68(2H,m),1.74-1.84(2H,m),2.52(3H,s),3.34(3H,s),3.42(2H,t),4.85(2H,t),6.92(1H,d),7.04(1H,d),8.66(1H,br).
参考例359
7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯
将5-甲氧基戊酸(26.4g)的THF(250ml)溶液冷却至0°C-5°C，用30分钟滴加草酰氯(50.8g)，在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩溶剂。
将2,2-二甲基-1,3-二烷-4,6-二酮(28.8g)的二氯甲烷(300ml)溶液冷却至0°C-5°C，加入吡啶(31.6g)，并用30分钟滴加5-甲氧基戊酰氯/二氯甲烷溶液(20ml)。在0°C-5°C搅拌该混合物1小时。
将反应混合物倒入0.5N盐酸(300ml)中，用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于甲醇(450ml)中，并回流搅拌该混合物15小时。减压浓缩溶剂，并在减压下蒸馏残留物。收集在90°C-92°C于0.3mmHg减压下蒸馏的部分，得到呈油状的目标产物(27.4g)。
MS(ESI+,m/e)189(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.72(4H,m),2.57(2H,t),3.31(3H,t),3.37(3H,t),3.45(2H,s),3.73(3H,s).
参考例360
5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
将氢化钠(60%在油中,2g)的DMF(50ml)溶液冷却至0°C-5°C，加入7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(9.4g)，在0°C-5°C搅拌该混合物30分钟。加入叠氮苯(6g)，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩溶剂，将甲醇(100ml)加入残留物中，再加入4N氢氧化钠水溶液(20ml)。在60°C搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将水(100ml)加入残留物中。加入6N盐酸用于中和，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取该混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到呈白色粉末的目标产物(7.2g)。
MS(ESI+,m/e)276(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.70(4H,m),3.04(2H,t),3.27(3H,s),3.31(2H,t),7.44-7.49(2H,m),7.58-7.61(3H,m),8.76(1H,br).
参考例361
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
将氢化钠(60%在油中,280mg)的DMF(10ml)溶液冷却至0°C-5°C，加入7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(1.32g)，在0°C-5°C搅拌该混合物30分钟。然后加入1-叠氮基-2-甲基苯(932mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。减压浓缩溶剂，将甲醇(10ml)加入残留物中，再加入4N氢氧化钠水溶液(5ml)，在60°C搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将水(20ml)加入残留物中。加入6N盐酸用于中和，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取该混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到呈油状的目标产物(930mg)。
MS(ESI+,m/e)290(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.62(4H,m),2.06(3H,s),2.88(2H,t),3.24(3H,s),3.27(2H,t),7.24-7.28(1H,m),7.38-7.54(3H,m),8.61(1H,br).
按照参考例361相同的方式，制得下述化合物(参考例362-372)。
参考例362
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)290(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.70(4H,m),2.47(3H,s),3.03(2H,t),3.27(3H,s),3.31(2H,t),7.24(2H,t),7.40(1H,d),7.47(1H,t),9.69(1H,br).
参考例363
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)290(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.49-1.69(4H,m),2.48(3H,s),3.02(2H,t),3.28(3H,s),3.31(2H,t),7.36(4H,q),10.71(1H,br).
参考例364
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.63(4H,m),2.88(2H,br s),3.25(3H,s),3.27(2H,t),3.80(3H,s),7.09-7.16(2H,m),7.35(1H,dd),7.56(1H,dt),10.23(1H,br).
参考例365
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.71(4H,m),3.05(2H,t),3.28(3H,s),3.32(2H,t),3.88(3H,s),6.98-7.03(2H,m),7.12(1H,dd),7.48(1H,t),10.43(1H,br).
参考例366
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)306(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.66(4H,m),3.00(2H,t),3.28(3H,s),3.31(2H,t),3.90(3H,s),7.07(2H,d),7.36(2H,d),9.85(1H,br).
参考例367
1-(3-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-123-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.71(4H,m),3.06(2H,t),3.29(3H,s),3.34(2H,t),7.37-7.43(1H,m),7.51-7.61(3H,m),9.31(1H,br).
参考例368
1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.70(4H,m),3.03(2H,t),3.28(3H,s),3.32(2H,t),7.42(2H,d),7.59(2H,d),7.83(1H,br).
参考例369
1-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.72(4H,m),3.07(2H,t),3.29(3H,s),3.34(2H,t),7.23-7.35(3H,m),7.56-7.63(1H,m),9.06(1H,br).
参考例370
1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.69(4H,m),3.02(2H,t),3.28(3H,s),3.33(2H,t),7.26-7.32(2H,m),7.44-7.49(2H,m),10.15(1H,br).
参考例371
5-(4-甲氧基丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)344(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.73(4H,m),3.07(2H,t),3.27(3H,s),3.33(2H,t),7.70(1H,d),7.78(2H,t),7.89(1H,d),10.18(1H,br).
参考例372
1-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.53-1.71(4H,m),3.05(2H,t),3.30(3H,s),3.35(2H,t),7.25-7.30(1H,m),7.37-7.44(2H,m),9.61(1H,br).
参考例373
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
将7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(2.0g)的甲醇(70ml)溶液冷却至0°C-5°C，加入1-叠氮基-2-氟苯(960mg)和28%甲醇钠甲醇溶液(2g)，并在60°C搅拌该混合物3小时。然后加入1N氢氧化钠(14ml)，在60°C搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将水(20ml)加入残留物中。加入1N盐酸用于中和，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取该混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到呈油状的目标产物(1.61g)。
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.64(4H,m),2.97(2H,t),3.25(3H,s),3.29(2H,t),7.33-7.41(2H,m),7.46-7.51(1H,m),7.59-7.66(1H,m),9.27(1H,br).
参考例374
1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
将7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(2.0g)的甲醇(70ml)溶液冷却至0°C-5°C，加入1-叠氮基-2-氯苯(1.08g)和28%甲醇钠甲醇溶液(2g)，在60°C搅拌该混合物3小时。然后加入1N氢氧化钠(14ml)，在60°C搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，将水(20ml)加入残留物中。加入1N盐酸用于中和，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取该混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到呈粉末状的目标产物(1.26g)。
MS(ESI+,m/e)310(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.46-1.59(4H,m),2.92(2H,t),3.25(3H,s),3.29(2H,t),7.44-7.67(4H,m),9.43(1H,br).
按照参考例374相同的方式，制得下述化合物(参考例375-377)。
参考例375
1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.67(4H,m),3.00(2H,t),3.26(3H,s),3.31(2H,t),7.28-7.40(2H,m),7.44-7.52(1H,m),8.88(1H,br).
参考例376
1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.67(4H,m),2.95(2H,t),3.26(3H,s),3.31(2H,t),7.20(2H,t),7.57-7.67(1H,m),8.69(1H,br).
参考例377
1-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)312(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(4H,m),3.10(2H,t),3.30(3H,s),3.36(2H,t),7.05-7.15(3H,m),9.78(1H,br).
参考例378
1-苯基-5-(2-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
将3-氧代-5-苯基戊酸乙酯(1.1g)的甲醇(50ml)溶液冷却至0°C-5°C，加入叠氮苯(600mg)和28%甲醇钠甲醇溶液(965mg)，在60°C搅拌该混合物3小时。然后加入1N氢氧化钠(10ml)，在60°C搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，加入水(20ml)。加入1N盐酸用于中和，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取该混合物。萃取物用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到呈粉末状的目标产物(480mg)。
MS(ESI+,m/e)294(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.93(2H,t),3.31(2H,t),6.93-6.96(2H,m),7.14-7.21(5H,m),7.48-7.60(3H,m),9.23(1H,br).
参考例379
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(138mg)、(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(185mg)和N,N-二异丙基乙胺(345μl)溶解于1,2-二氯乙烷(5ml)中，加入氯-N,N,N’,N’-四甲基甲脒六氟磷酸盐(154mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(10:90-100:0)洗脱的部分，得到呈无定形化合物状的目标产物(235mg)。
MS(ESI+,m/e)627(M+1)
按照参考例379相同的方式，制得下述化合物(参考例380-381)。
参考例380
(3S,5R)-3-[{[5-乙酰基-1-(4-甲氧基丁基)-1H-吡咯-2-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)591(M+1)
参考例381
4-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]八氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)568(M+1)
参考例382
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
向5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(2.75g)的THF(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.876ml)和DMF(5滴)，并在回流下加热该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，将残留物与甲苯(25ml)共沸。将得到的残留物溶解于THF(10ml)中，将其加入(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(3.14g)和二异丙基乙胺(5.2g)的THF(50ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-50:50)洗脱的部分，得到目标产物(4.32g)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
参考例383
(3R,5S)-3-(1-羟基-1-甲基乙基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(286mg)的THF(5ml)溶液冷却至-40°C。向其中加入甲基溴化镁(3M-二乙醚溶液,1ml)，并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化[洗脱液：n-己烷-乙酸乙酯(7:3→3:7)]，得到呈无定形物质状的目标产物(180mg)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
参考例384
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
向(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.715g)的甲醇(10ml)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(10ml)，并在65°C搅拌该混合物30分钟。减压浓缩溶剂，用10%柠檬酸水溶液中和残留物。用乙酸乙酯萃取(20ml×2)该混合物，萃取物用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到呈无定形物质状的目标产物(1.56g)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
参考例385
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下，搅拌(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(279mg)、吡咯烷(42μl)、WSC·HCl(144mg)、HOBt(107mg)、二异丙基乙胺(255μl)和DMF(3ml)的溶液15小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(20ml)萃取释出的油状物。依次用水和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到呈无定形物质状的目标产物(245mg)。
MS(ESI+,m/e)611(M+1)
按照参考例385相同的方式，制得下述化合物(参考例386-387)。
参考例386
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
参考例387
(3R,5S)-3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)637(M+1)
参考例388
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(155mg)的THF(5ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.11ml)和DMF(1滴)，在回流下加热该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，将残留物与甲苯(5ml)共沸。将得到的残留物溶解于THF(5ml)中，将其加入(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(185mg)和二异丙基乙胺(0.345ml)的THF(5ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯(10ml)萃取。依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用己烷-乙酸乙酯(5:95-30:70)洗脱的部分，得到目标产物(280mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.83-1.00(6H,m),1.43(9H,s),1.49-1.55(4H,m),1.90-2.16(2H,m),2.47(1H,br.s),2.76-2.97(5H,m),3.21-3.25(6H m),3.36-3.44(1H,m),3.61-3.73(8H,m),4.23-4.28(2H,m),4.68(1H,br.s),7.42-7.65(4H,m).
MS(ESI+,m/e)662(M+1)
参考例389
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(1.61g)的THF(20ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.2ml)和DMF(5滴)，在回流下加热该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，将残留物与甲苯(20ml)共沸。将得到的残留物溶解于THF(5ml)中，将其加入(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.03g)和二异丙基乙胺(3.9ml)的THF(30ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯(50ml)萃取。依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用己烷-乙酸乙酯(5:95-30:70)洗脱的部分，得到目标产物(2.64g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.84-0.99(6H,m),1.41(9H,s),1.48-1.55(4H,m),1.90-2.16(2H,m),2.44(1H,br.s),2.61-2.99(5H,m),3.20-3.28(6H m),3.36-3.44(1H,m),3.61-3.76(8H,m),4.23(2H,br.s),4.66(1H,br.s),7.31-7.39(2H,m),7.42-7.46(1H,m),7.56-7.63(1H,m).
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
按照参考例389相同的方式，制得下述化合物(参考例390-399)
参考例390
(3S,5R)-3-[{[1-(3-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)662(M+1)
参考例391
(3S,5R)-3-[({5-(4-甲氧基丁基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)695(M+1)
参考例392
(3S,5R)-3-[{[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
参考例393
(3S,5R)-3-[{[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)662(M+1)
参考例394
(3S,5R)-3-[{[1-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
参考例395
(3S,5R)-3-[{[1-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
参考例396
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
参考例397
(3S,5R)-3-[{[1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
参考例398
(3S,5R)-3-[{[1-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)663(M+1)
参考例399
(3S,5R)-3-[(2-甲基丙基){[1-苯基-5-(2-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)645(M+1)
参考例400
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
向5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(930mg)的THF(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.7ml)和DMF(1滴)，在回流下加热该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，将残留物与甲苯(5ml)共沸。将得到的残留物溶解于THF(1ml)中，将其加入(3R,5S)-5-[(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.0g)和二异丙基乙胺(2.2ml)的THF(10ml)溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。依次用1M盐酸和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(5:95-50:50)洗脱的部分，得到呈油状的目标产物(1.47g)。
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
按照参考例400相同的方式，制得下述化合物(参考例401-405)。
参考例401
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
参考例402
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
参考例403
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
参考例404
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
参考例405
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)602(M+1)
参考例406
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
向(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(1.47g)的甲醇(10ml)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(5ml)，在50°C搅拌该混合物30分钟。减压浓缩溶剂，用10%柠檬酸水溶液中和残留物，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到呈无定形化合物状的目标产物(1.3g)。
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
按照参考例406相同的方式，制得下述化合物(参考例407-411)。
参考例407
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
参考例408
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
参考例409
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
参考例410
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
参考例411
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)588(M+1)
参考例412
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下搅拌(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(286mg)、吗啉(44μl)、WSC·HCl(144mg)、HOBt(107mg)、二异丙基乙胺(255μl)和DMF(3ml)的溶液15小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(20ml)萃取释出的油状物。依次用水和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯洗脱的部分，得到呈无定形化合物状的目标产物(255mg)。
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
按照参考例412相同的方式，制得下述化合物(参考例413-417)。
参考例413
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(3-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
参考例414
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(4-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)641(M+1)
参考例415
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)657(M+1)
参考例416
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)657(M+1)
参考例417
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)657(M+1)
参考例418
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-[(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]酯
在冰冷却下，向(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(286mg)和4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(78mg)的DMA(5ml)溶液中加入甲苯磺酰基氯(64mg)、DMAP(12mg)和碳酸钾(90mg)，并在0°C搅拌该混合物6小时，然后在室温搅拌15小时。将反应混合物倒入冰冷却的5%柠檬酸水溶液(10ml)中，用乙酸乙酯(20ml)萃取释出的油状物。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用己烷-乙酸乙酯(50:50)洗脱的部分，得到呈无定形化合物状的目标产物(210mg)。
MS(ESI+,m/e)684(M+1)
按照实施例2相同的方式，制得下述化合物(实施例207-230)。
实施例207
5-乙酰基-1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)517(M+1)
实施例208
N-(十氢异喹啉-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)468(M+1)
实施例209
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
实施例210
N-[(3S,5R)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
实施例211
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-N-[(3S,5R)-5-(哌啶-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
实施例212
N-[(3S,5R)-5-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基羰基)哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)537(M+1)
实施例213
1-(3-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
实施例214
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)595(M+1)
实施例215
1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)595(M+1)
实施例216
1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
实施例217
1-(3-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
实施例218
1-(3,4-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
实施例219
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸盐酸盐
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
实施例220
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
实施例221
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
实施例222
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
实施例223
5-(4-甲氧基丁基)-1-(3-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
实施例224
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)557(M+1)
实施例225
1-(2,3-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
实施例226
1-(2,6-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
实施例227
1-(3,5-二氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)563(M+1)
实施例228
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-5-(2-苯基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
实施例229
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸盐酸盐
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
实施例230
(3R,5S)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐酸盐
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
实施例231
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(235mg)溶解于乙酸乙酯(0.5ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，减压干燥该残留物，得到目标产物(200mg)。
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.36(4H,brs),1.98-2.48(3H,m),2.79-3.08(1H,t),3.10(3H,s),3.10-3.15(2H,m),3.24-3.37(6H,m),3.52-3.62(8H,m),4.19-4.66(1H,m),7.61-7.66(5H,m),9.69(2H,br s).
实施例232
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-N-[(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(245mg)溶解于乙酸乙酯(0.5ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，减压干燥该残留物，得到目标产物(205mg)。
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.36(4H,brs),1.76-1.82(2H,m),1.87-1.98(4H,m),2.02-2.13(2H,m),2.79-2.84(2H,m),2.90-2.97(1H,m),3.10(3H,s),3.13(2H,t),3.27-3.34(6H,m),3.47-3.66(3H,m),4.20-4.63(1H,m),7.61-7.66(5H,m),9.69(2H,br s).
实施例233
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(85mg)溶解于乙酸乙酯(0.5ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，减压干燥该残留物，得到目标产物(70mg)。
MS(ESI+,m/e)545(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.36(4H,brs),1.99-2.46(3H,m),2.71(2H,br s),2.95(1H,t),3.09-3.13(5H,m),3.23-3.33(6H,m),3.51-3.65(8H,m),4.20-4.63(1H,m),7.51(1H,t),7.63(1H,t),7.73-7.87(2H,m),9.62(2H,br s).
实施例234
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(255mg)溶解于乙酸乙酯(0.5ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，减压干燥该残留物，得到目标产物(220mg)。
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79-0.85(3H,m),0.90-0.95(3H,m),1.33(4H,brs),1.93-2.14(6H,m),2.62(2H,br s),2.88-3.03(1H,m),3.08-3.12(5H,m),3.22-3.45(6H,m),3.50-3.67(8H,m),4.22-4.66(1H,m),7.44-7.58(4H,m),9.76(2H,br s).
实施例235
1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(2-氯苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg)溶解于乙酸乙酯(0.5ml)中，加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，减压干燥该残留物，得到目标产物(245mg)。
MS(ESI+,m/e)562(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82-0.85(3H,m),0.90-0.97(3H,m),1.41(4H,brs),1.98-2.17(3H,m),2.68(2H,br s),2.95-3.07(1H,m),3.13(3H,s),3.16(2H,t),3.27-3.43(6H,m),3.55-3.64(8H,m),4.28-4.71(1H,m),7.69(1H,t),7.75-7.82(2H,m),7.87(1H,d),9.67(2H,br s).
按照参考例149所示的相同方法制得下列化合物(参考例419)。
参考例419
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)601(M+1)
参考例420
(3R,5S)-3-氨基-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(250mg)溶解于甲苯(5ml)中，加入叠氮磷酸二苯酯(0.15ml)和三乙胺(94μl)，并在100°C搅拌该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，加入8M氢氧化钠水溶液(0.56ml)，并在室温下搅拌该混合物1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:1-1:0)和乙酸乙酯-甲醇(10:1)洗脱的部分，得到目标产物(155mg)。
MS(ESI+,m/e)529(M+1)
实施例236
5-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)哌啶-3-基]-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺0.5富马酸盐
将(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸(200mg)溶解于甲苯(5ml)中，加入5-甲基-1H-四唑(36mg)和N,N’-二环己基碳二亚胺(96mg)并在80°C搅拌该混合物15小时。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:3-1:1)洗脱的部分。将残留物溶解于甲苯(1ml)中，加入三氟乙酸(1ml)并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取该混合物两次。萃取物用无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于甲醇(1ml)中，加入富马酸(12mg)，减压浓缩该混合物，得到目标产物(85mg)。
MS(ESI+,m/e)496(M+1)
参考例421
(3R,5S)-3-乙酰基-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg)溶解于THF(5ml)中，在0°C加入甲基溴化镁在THF中的1M溶液(1.9ml)，并在室温下搅拌该混合物2小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。萃取物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:5-1:2)洗脱的部分，得到目标产物(177mg)。
MS(ESI+,m/e)556(M+1)
按照实施例60所示的相同方法制得下列化合物(实施例237)。
实施例237
N-[(3S,5R)-5-乙酰基哌啶-3-基]-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)456(M+1)
参考例422
(3’R,5’S)-5’-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-2-氧代-1,3’-联哌啶-1’-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-氨基-5-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg)溶解于THF(3ml)中，在0°C加入二异丙基乙胺(74μl)和5-溴戊酰氯(42μl)并在0°C搅拌该混合物1小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶解于THF(10ml)中，在0°C加入叔丁醇钾(96mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，用水洗涤残留物,用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:3-1:0)洗脱的部分，得到目标产物(150mg)。
MS(ESI+,m/e)611(M+1)
按照参考例422所示的相同方法制得下列化合物(参考例423-424)。
参考例423
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)597(M+1)
参考例424
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)612(M+1)
按照实施例60相同的方式，制得下述化合物(实施例238-240)。
实施例238
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3’R,5’S)-2-氧代-1,3’-联哌啶-5’-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)511(M+1)
实施例239
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)497(M+1)
实施例240
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)512(M+1)
参考例425
5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
在80°C搅拌7-甲氧基-3-氧代庚酸甲酯(526mg)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.45ml)的甲苯(5ml)溶液5小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于乙醇(5ml)中。加入苯肼(0.41ml)，在80°C搅拌该混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将水加入残留物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶层析，减压浓缩用己烷-乙酸乙酯-己烷(1:9-1:3)洗脱的部分，得到呈油状物的目标产物(620mg)。
MS(ESI+,m/e)289(M+1)
按照参考例74相同的方式，制得下述化合物(参考例426)。
参考例426
5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)275(M+1)
按照参考例163相同的方式，制得下述化合物(参考例427-428)。
参考例427
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)626(M+1)
参考例428
(3S)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)514(M+1)
按照实施例60相同的方式，制得下述化合物(实施例241-242)。
实施例241
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)526(M+1)
实施例242
5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-1-苯基-N-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)414(M+1)
按照参考例360和361相同的方式，制得下述化合物(参考例429-430)。
参考例429
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)316(M+1)
参考例430
1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)308(M+1)
按照参考例163相同的方式，制得下述化合物(参考例431-432)。
参考例431
(3R,5S)-5-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)612(M+1)
参考例432
(3R,5S)-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)604(M+1)
按照参考例74相同的方式，制得下述化合物(参考例433-434)。
参考例433
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)598(M+1)
参考例434
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)590(M+1)
按照参考例385相同的方式，制得下述化合物(参考例435-436)。
参考例435
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)667(M+1)
参考例436
(3S,5R)-3-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)659(M+1)
按照参考例80相同的方式，制得下述化合物(参考例437-438)。
参考例437
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)597(M+1)
参考例438
(3R,5S)-3-氨基甲酰基-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)589(M+1)
按照实施例60相同的方式，制得下述化合物(实施例243-246)。
实施例243
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
实施例244
1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)559(M+1)
实施例245
(3R,5S)-5-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)497(M+1)
实施例246
(3R,5S)-5-[{[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)489(M+1)
按照参考例360和361相同的方式，制得下述化合物(参考例439)。
参考例439
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸
MS(ESI+,m/e)316(M+1)
按照参考例163相同的方式，制得下述化合物(参考例440)。
参考例440
(3R,5S)-5-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯
MS(ESI+,m/e)612(M+1)
按照参考例74相同的方式，制得下述化合物(参考例441)。
参考例441
(3R,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]哌啶-3-羧酸
MS(ESI+,m/e)597(M+1)
按照参考例385相同的方式，制得下述化合物(参考例442)。
参考例442
(3S,5R)-3-[{[1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)667(M+1)
按照实施例60相同的方式，制得下述化合物(实施例247)。
实施例247
1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)567(M+1)
按照参考例385相同的方式，制得下述化合物(参考例443-444)。
参考例443
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
参考例444
(3S,5R)-3-[{[5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)625(M+1)
按照实施例60相同的方式，制得下述化合物(实施例248-249)。
实施例248
5-(4-甲氧基丁基)-1-(2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
实施例249
5-(4-甲氧基丁基)-1-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)525(M+1)
参考例445
[(4-甲氧基丁基)氨基](硫代)乙酸乙酯
在0°C，向4-甲氧基丁烷-1-胺盐酸盐(1.40g)和三乙胺(4.18ml)的DMA(100ml)溶液中滴加氯乙醛酸乙酯(1.12ml)。室温下搅拌该反应混合物2小时。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用1M盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物溶解于甲苯(100ml)中，加入劳氏试剂(Lawesson’sreagent)(6.07g)，在90°C搅拌该混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液，并搅拌该混合物30分钟，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，无水硫酸钠干燥，并进行碱性硅胶柱层析。减压浓缩乙酸乙酯洗脱的部分，得到目标产物(1.2g)。
MS(ESI+,m/e)220(M+1)
参考例446
4-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-羧酸丁酯
将[(4-甲氧基丁基)氨基](硫代)乙酸乙酯(1.2g)和苯甲酰肼(745mg)溶解于1-丁醇(10ml)中，在140°C搅拌该混合物15小时。将反应混合物冷却至室温，加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(8:2)洗脱的部分，得到目标产物(80mg)。
MS(ESI+,m/e)332(M+1)
按照参考例54所示的相同方法制得下列化合物(参考例447)。
参考例447
(3S,5R)-3-[{[4-(4-甲氧基丁基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基]羰基}(2-甲基丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)627(M+1)
按照实施例11所示的相同方法制得下列化合物(实施例250)。
实施例250
4-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)527(M+1)
按照实施例121相同的方式，制得下述化合物(实施例251)。
实施例251
N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酰胺三氟乙酸盐
MS(ESI+):482(M+H)
实施例252
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺甲磺酸盐
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺(208mg)溶解于乙酸乙酯(2ml)中，在75°C加入甲磺酸(40μl)的乙酸乙酯(1ml)溶液，加入己烷(1ml)，回流加热该混合物并在室温静置过夜。过滤收集沉淀的结晶，在70°C干燥3小时，得到目标产物(158mg)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
熔点:144.4°C
按照参考例22相同的方式，制得参考例448的化合物。
参考例448
(3S,5R)-3-[(环丙基甲基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)368(M+1)
按照参考例64相同的方式，制得参考例449的化合物。
参考例449
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(环丙基甲基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)512(M+1)
按照参考例69相同的方式，制得参考例450和参考例451的化合物。
参考例450
(3S,5R)-3-[(环丙基甲基){[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)598(M+1)
参考例451
(3S,5R)-3-[(环丙基甲基){[1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)584(M+1)
按照实施例12相同的方式，制得实施例253和实施例254的化合物。
实施例253
N-(环丙基甲基)-1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)498(M+1)
实施例254
N-(环丙基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)484(M+1)
参考例452
(3S,5R)-3-氨基-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(39g)和氢氧化钯(II)-碳(4g)悬浮于甲醇(500ml)中，在氢气氛(1atom)室温下搅拌该混合物15小时。滤除钯催化剂，减压浓缩滤液，得到(3S,5R)-3-氨基-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(28g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.52(9H,m),1.53-1.66(3H,m),2.03(1H,d),2.36(1H,d),2.59-2.83(3H,m),3.45-3.76(8H,m),3.97-4.30(2H,m).
MS(ESI+,m/e)314(M+1)
参考例453
(3R,5S)-3-(吗啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-氨基-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.13g)和三乙胺(2.1ml)溶解于THF(30ml)中，在室温下加入2-硝基苯磺酰氯(2.44g)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(4.68g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H,s),1.80-2.14(2H,m),2.55-2.98(3H,m),3.36-3.77(9H,m),3.89-4.18(2H,m),6.16(1H,br.s.),7.70-7.79(2H,m),7.81-7.89(1H,m),8.13-8.21(1H,m).
MS(ESI+,m/e)499(M+1)
参考例454
(3R,5S)-3-(吗啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺酰基](丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-(吗啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.68g)溶解于DMA(20ml)中，加入碳酸铯(9.18g)和1-碘丙烷(1.83ml)，在60°C搅拌该混合物4小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物进行硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(3:7-10:0)洗脱的部分，得到目标产物(4.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H,t),1.45(9H,s),1.49-1.73(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.61-2.90(3H,m),3.19(2H,t),3.47-3.74(9H,m),3.79-3.95(1H,m),4.04-4.23(2H,m),7.58-7.66(1H,m),7.66-7.75(2H,m),8.02-8.10(1H,m).
MS(ESI+,m/e)541(M+1)
参考例455
(3R,5S)-3-(吗啉-4-基羰基)-5-(丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R,5S)-3-(吗啉-4-基羰基)-5-{[(2-硝基苯基)磺酰基](丙基)氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.02g)和氢氧化锂单水合物(1.56g)溶解于DMF(20ml)中，在室温下加入硫代乙醇酸(1.3ml)，并在室温搅拌该混合物2天。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-10:0)洗脱的部分。残留物用10%柠檬酸水溶液稀释，用乙酸乙酯洗涤。水层用碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到目标产物(1.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3H,t),1.36-1.71(13H,m),2.05(1H,d),2.26-2.95(6H,m),3.50-3.75(8H,m),3.96-4.46(2H,m).
MS(ESI+,m/e)356(M+1)
参考例456
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-(三氯甲基)-1H-苯并咪唑(1.09g)和(3R,5S)-3-(吗啉-4-基羰基)-5-(丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.49g)溶解于THF(120ml)中，加入碳酸氢钠(3.52g)和水(60ml)，并在室温下搅拌该混合物2小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(2:8-10:0)洗脱的部分，得到目标产物(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88-1.06(3H,m),1.30-1.54(9H,m),1.59-1.91(3H,m),1.92-2.48(2H,m),2.68-3.21(3H,m),3.26-4.00(9H,m),4.01-4.56(3H,m),7.28-7.45(2H,m),7.47-7.61(1H,m),7.60-7.89(1H,m),10.43-11.17(1H,m).
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
参考例457
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.97g)和甲磺酸4-甲氧基丁酯(754mg)溶解于DMA(50ml)中，加入碳酸铯(1.93g)，并在60°C搅拌该混合物15小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(0:10-5:5)洗脱的部分，得到目标产物(2.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64-1.08(3H,m),1.29-1.53(9H,m),1.54-1.72(3H,m),1.75-2.40(5H,m),2.49-3.21(5H,m),3.22-3.90(14H,m),4.00-4.52(4H,m),7.27-7.40(2H,m),7.45(1H,t),7.54-7.84(1H,m).
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
实施例255
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
将(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.19g)溶解于4M氯化氢-乙酸乙酯(20ml)中，并在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩反应混合物，得到目标产物(2.09g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.59-1.00(3H,m),1.38-1.88(6H,m),1.92-2.11(2H,m),2.16-2.36(1H,m),2.85-3.88(20H,m),4.22-4.57(3H,m),7.24-7.44(2H,m),7.59-7.82(2H,m),8.46-9.94(2H,m).
按照参考例22相同的方式，制得参考例458的化合物。
参考例458
(3S,5R)-3-[(1-甲基乙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)356(M+1)
按照参考例379相同的方式，制得参考例459的化合物。
参考例459
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)631(M+1)
按照参考例219相同的方式，制得参考例460的化合物。
参考例460
(3S,5R)-3-[(1-甲基乙基){[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
按照实施例101相同的方式，制得实施例256和实施例257的化合物。
实施例256
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(1-甲基乙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
实施例257
N-(1-甲基乙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
按照参考例64相同的方式，制得参考例461的化合物。
参考例461
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)(1-甲基乙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
按照参考例69相同的方式，制得参考例462的化合物。
参考例462
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(1-甲基乙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)586(M+1)
按照实施例101相同的方式，制得实施例258的化合物。
实施例258
1-(4-甲氧基丁基)-N-(1-甲基乙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)486(M+1)
按照参考例379相同的方式，制得参考例463的化合物。
参考例463
(3S,5R)-3-[{[1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}(丙基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)631(M+1)
按照参考例219相同的方式，制得参考例464的化合物。
参考例464
(3R,5S)-3-(吗啉-4-基羰基)-5-[{[3-(苯氧基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]羰基}(丙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)606(M+1)
按照实施例101相同的方式，制得实施例259和实施例260的化合物。
实施例259
1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺盐酸盐
MS(ESI+,m/e)531(M+1)
实施例260
N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-3-(苯氧基甲基)-N-丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)506(M+1)
按照参考例64相同的方式，制得参考例465的化合物。
参考例465
(3S,5R)-3-[(1H-苯并咪唑-2-基羰基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
按照参考例69相同的方式，制得参考例466的化合物。
参考例466
(3S,5R)-3-({[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)544(M+1)
按照实施例101相同的方式，制得实施例261的化合物。
实施例261
1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)444(M+1)
参考例467
(3S,5R)-3-[{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}(甲基)氨基]-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S,5R)-3-({[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(290mg)溶解于DMF(5ml)中，加入氢化钠(60%在油中)(880mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。加入甲基碘(98μl)，并在室温下搅拌该混合物3天。反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。将残留物进行碱性硅胶柱层析，减压浓缩用乙酸乙酯-己烷(1:9-7:3)洗脱的部分，得到目标产物(225mg)。
MS(ESI+,m/e)558(M+1)
按照参考例467相同的方式，制得参考例468的化合物。
参考例468
(3S,5R)-3-(乙基{[1-(4-甲氧基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
MS(ESI+,m/e)572(M+1)
按照实施例12相同的方式，制得实施例262和实施例263的化合物。
实施例262
1-(4-甲氧基丁基)-N-甲基-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)458(M+1)
实施例263
N-乙基-1-(4-甲氧基丁基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺二盐酸盐
MS(ESI+,m/e)472(M+1)
实施例264
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺盐酸盐
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺(24.4g)溶解于乙酸乙酯(225ml)中，并将该混合物加热至45-55°C。滴加4M氯化氢-乙酸乙酯(12.8ml)，并在相同温度下溶解沉淀物。确定溶解后，滴加庚烷(75ml)，并将该混合物冷却至25-35°C。加入晶种(45mg)，并搅拌该混合物30分钟。将该混合物加热至50-55°C，并滴加庚烷(150ml)。在相同温度下搅拌该混合物1小时，逐渐冷却至0-5°C，并在相同温度下搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用乙酸乙酯-庚烷(90ml)洗涤，在40-50°C减压干燥，得到目标产物(15.3g)。
实施例265
1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺盐酸盐
将1-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-羧酰胺盐酸盐(3.0g)悬浮于2-丙醇-乙酸乙酯(25.5ml)中，通过加热至40-50°C使其溶解。在相同温度下滴加庚烷(10.5ml)，并将混合物冷却至30-40°C，加入晶种(3.0mg)。在相同温度下滴加庚烷(7ml)，并将混合物加热到45-50°C。滴加2-丙醇-乙酸乙酯-庚烷(12ml)，再次滴加庚烷(9ml)，并将混合物加热到50-60°C且搅拌1小时。将混合物冷却至5°C或更低，在相同温度下搅拌1小时。过滤收集结晶，用冷却至5°C或更低的乙酸乙酯-庚烷(15ml)洗涤，在40-50°C减压干燥，得到目标产物(2.6g)。
MS(ESI+,m/e)500(M+1)
熔点：158°C
制剂例1
(1)实施例1的化合物10.0g
(2)乳糖70.0g
(3)玉米淀粉50.0g
(4)可溶性淀粉7.0g
(5)硬脂酸镁3.0g
用70ml的可溶性淀粉的水溶液(7.0g的可溶性淀粉)将10.0g实施例1的化合物和3.0g硬脂酸镁进行造粒，然后干燥该混合物并与70.0g乳糖和50.0g玉米淀粉混合(乳糖、玉米淀粉、可溶性淀粉和硬脂酸镁的任一者均为符合日本药典第14修订版的产品)。压制该混合物，得到片剂。
试验例1
通过在动物细胞中表达前肾素原(1–406)、用胰蛋白酶处理包含在培养上清液中的肾素原(24–406)，并取其活性型(67–406)，获得人类肾素。
(1)肾素-表达载体的构建
在HEK293细胞中表达人肾素的质粒DNA按如下制备。使用人肾脏cDNA(Clontech Laboratories,Inc.,Marathon Ready cDNA)作为模板并使用两种合成DNA(5’-AAGCTTATGGATGGATGGAGA-3’；SEQ ID No.1，和5’-GGATCCTCAGCGGGCCAAGGC-3’；SEQ ID No.2)进行PCR，并使用TOPO TA克隆试剂盒(Invitrogen Corp.)克隆所得片段。将得到的片段亚克隆至通过HindIII和BamHI酶切的pcDNA3.1(+)中，从而得到人前肾素原表达质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hREN)。
(2)血管紧张素原-表达载体的构建
在HEK293细胞中表达人血管紧张素原的质粒DNA按如下制备。使用人肝脏cDNA(Clontech Laboratories,Inc.,Marathon Ready cDNA)作为模板并使用两种合成DNA(5’-AAGCTTATGCGGAAGCGAGCACC CCAGTCT-3’；SEQ ID No.3，和5’-GGATCCTCACTTGTCATCGTCGTCCTTGTAGTCTGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGC-3’；SEQ ID No.4)进行PCR，并使用TOPO TA克隆试剂盒(Invitrogen Corp.)克隆所得片段。将得到的片段亚克隆至通过HindIII和BamHI酶切的pcDNA3.1(+)中，从而得到在C末端具有FLAG标记(FLAGtag)的人血管紧张素原表达质粒DNA(pcDNA3.1(+)/h血管紧张素原-FLAG)。然后，使用pcDNA3.1(+)/h血管紧张素原-FLAG作为模板以及使用两种合成DNA(5’-CCTTAAGCTTCCACCATGCGGAAGCGAGCACCCCAGTCT-3’；SEQID No.5，和5’-TTGGATCCTCATGCTGTGCTCAGCGGGTTGGCCACGCGG-3’；SEQ ID No.6)进行PCR，并使用TOPO TA克隆试剂盒(Invitrogen Corp.)克隆所得片段。将得到的片段亚克隆至通过HindIII和BamHI酶切的pcDNA3.1(+)中，得到人血管紧张素原表达质粒DNA(pcDNA3.1(+)/h血管紧张素原)。
(3)前肾素原的表达和肾素原(24-406)的纯化
使用FreeStyle293表达系统(Invitrogen Corp.)进行人前肾素原的表达。根据FreeStyle293表达系统所附的手册，使用上述(1)中所构建的人前肾素原表达质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hREN)进行FreeStyle293-F细胞的瞬时表达。在转染该质粒DNA后，在37°C、8%CO2和125rpm的条件下对细胞进行振荡培养3天。将600-ml等份的培养基在2,000rpm离心10分钟，以回收含有肾素原(24–406)的培养上清液。使用PM10膜(Millipore,Inc.)将培养上清液超滤浓缩至体积约50ml，然后用20mM Tris-盐酸(pH8.0)透析。以3ml/分钟的流速将透析物供给至经20mM Tris-盐酸(pH8.0)平衡的6-mlRESOURCE Q柱(GE Healthcare)，以吸附肾素原(24–406)。用平衡反应中使用的缓冲液洗涤该柱后，通过自0M至0.4M的氯化钠线性浓度梯度进行洗脱。收集含有肾素原(24-406)的部分，并使用Vivaspin20(截留分子量10,000；Vivascience,Inc.)浓缩至体积约2ml。
使用经含有0.15M氯化钠的20mM Tris-盐酸(pH8.0)平衡的HiLoad16/60Superdex200pg(GE Healthcare)，以1.4ml/分钟的流速使浓缩液进行凝胶过滤层析，因而制得3.6mg纯化的肾素原(24–406)。
(4)活性型肾素(67-406)的纯化
将12μg胰蛋白酶(Roche Diagnostics Corp.)加入至溶于5.2ml的0.1MTris-盐酸(pH8.0)中的3.6mg肾素原(24–406)中，并使混合物在28°C反应55分钟，以进行肾素的活化。反应后，加入0.4ml固定化胰蛋白酶抑制剂(Pierce Biotechnology,Inc.)，通过吸附除去活化中使用的胰蛋白酶。使用Vivaspin20(截留分子量10,000,Vivascience,Inc.)浓缩含有活性型肾素的反应液，并用20mM Tris-盐酸(pH8.0)稀释。以1ml/分钟的流速将稀释液供给至经20mM Tris-盐酸(pH8.0)平衡的TSKgel DEAE-5PW柱(7.5mm I.D.×75mm,Tosoh Corp.)，以吸附活性型肾素(67–406)。用在平衡反应用的缓冲液洗涤该柱，然后通过自0M至0.3M的氯化钠线性浓度梯度进行洗脱，从而制得1.5mg纯化的活性型肾素(67–406).
(5)血管紧张素原的纯化
使用FreeStyle293表达系统(Invitrogen Corp.)进行人血管紧张素原的表达。根据FreeStyle293表达系统所附的手册，使用上述(2)中所构建的人血管紧张素原表达质粒DNA(pcDNA3.1(+)/h血管紧张素原)进行FreeStyle293-F细胞的瞬时表达。在转染该质粒DNA后，在37°C、8%CO2和125rpm的条件下对细胞进行振荡培养3天。将600-ml等份的培养基在2,000rpm离心10分钟，以回收含有血管紧张素原的培养上清液。向培养上清液中加入硫酸铵(30%饱和浓度)，彻底搅拌该混合物并在8,000rpm离心20分钟。以25ml/分钟将得到的上清液加入TOYO Pearl butyl650M(2x5cm,TosohCorporation)(其经含有30%饱和硫酸铵的50mM tris-盐酸(pH8.0)平衡)，以进行吸附。用平衡缓冲液洗涤后，通过自在平衡反应中使用的缓冲液至20mM tris-盐酸(pH8.0)的线性浓度梯度洗脱血管紧张素原。使用Vivaspin20(截留分子量10,000；Vivascience,Inc.)将含有血管紧张素原的洗脱液重复浓缩和稀释，并将缓冲液改为20mM tris-盐酸(pH8.0)。以6ml/分钟的流速将洗脱液供给至经20mM Tris-盐酸(pH8.0)平衡的6-ml RESOURCE Q柱(Amersham Biosciences,Inc.)，以吸附血管紧张素原。用平衡反应中所用的缓冲液洗涤该柱后，通过自50mM至400mM的氯化钠线性浓度梯度进行洗脱。收集含有血管紧张素原的部分，并使用Vivaspin20(截留分子量10,000；Vivascience,Inc.)浓缩至体积约2ml。使用经含有0.15M氯化钠的20mMTris-盐酸(pH8.0)平衡的HiLoad16/60Superdex200pg(GE Healthcare)，以2.0ml/分钟的流速使浓缩液进行凝胶过滤层析，因而制得7.0mg纯化的血管紧张素原。
(6)肾素抑制值的测定
使用上述(5)的血管紧张素原作为肾素活性测定的底物。将各1μl的测试化合物(含有100%DMSO)加入至384孔板(ABgene)的各孔中。用反应用的缓冲溶液(20mM磷酸钠(pH7.4)稀释肾素至浓度为57pM，并将各14μl的稀释液加入各孔中。在37°C静置稀释液10分钟，然后将各5μl的底物血管紧张素原的6μM溶液加入各孔中以起始反应。在37°C静置反应混合物30分钟，然后将各20μl的反应终止溶液[20mM Tris-盐酸(pH7.4)、150mM氯化钠、0.1%BSA,0.05%吐温20和1μM CGP-29287]加入各孔中以终止反应，从而获得酶反应溶液。通过下述酶免疫分析(Enzyme Immuno Assay，EIA)，定量酶反应所生产的血管紧张素I的量。
将用PBS稀释5,000倍的抗-血管紧张素I抗体(Peninsula LaboratoriesInc.)加入至384孔黑板(Nalge Nunc International Co.,Ltd.)的各孔中，每孔25μl，并将其在4°C静置过夜以使抗体固定于板中。除去抗体溶液，将含有1%BSA的PBS溶液(100μl)加入各孔中，并让该混合物在室温静置2小时以进行封闭。除去封闭溶液，各孔用100μl的0.05%吐温20-PBS洗涤5次。将用酶反应溶液或缓冲溶液[20mM tris-盐酸(pH7.4)、150mM氯化钠、0.1%BSA、0.05%吐温20]制备成的0.156–10nM的血管紧张素I标准溶液(WakoPure Chemical Industries,Ltd.)分配至各孔中，每孔10μl。然后，将用缓冲液[20mM tris-盐酸(pH7.4)、150mM氯化钠、0.01%BSA、0.05%吐温20]制备成的1.6nM的生物素化血管紧张素I溶液(AnaSpec,15μl)加入各孔中，用板式混合器混合并使其在室温静置1小时。从各孔中除去溶液，并用100μl的0.05%吐温20-PBS洗涤各孔5次。将用缓冲液[20mM tris-盐酸(pH7.4)、150mM氯化钠、0.01%BSA、0.05%吐温20]稀释至100ng/ml的辣根过氧化物酶链霉抗生素蛋白(Horseradish peroxydase Streptavidin)(PIERCEBiotecnology inc.,25μl)加入各孔中，并使该混合物在室温静置30分钟。从各孔中除去溶液，并用100μl的0.05%吐温20-PBS洗涤各孔5次。加入25μl的SuperSignal ELISA femto Maximum Sensitivity Substrate(PIERCEBiotecnology Inc.)，并通过EnVision(Perkin Elmer Inc.)测定发光强度。由含有血管紧张素I标准溶液的孔的发光强度绘制分析曲线，计算酶反应所产生的血管紧张素I的量，并将其作为肾素活性的指标。
将仅添加100%DMSO的孔的反应率当作0%抑制率，不含血管紧张素I的孔的反应率当作100%抑制率，计算添加测试化合物(含有100%DMSO)的孔的肾素抑制活性。
(7)结果
根据上述方法(6)所测定的结果显示于表1中。
表1
人肾素抑制活性
实施例编号 在0.1μM的抑制活性(%)
3 96
4 96
10 97
12 97
25 98
38 98
40 97
48 97
49 97
73-1 96
73-2 96
74-1 94
74-2 96
75-1 95
75-2 90
85 97
117 98
233 97
235 97
由表1的结果清楚可知，本发明化合物(I)和(II)具有优异的肾素抑制活性。
试验例2
(1)使用食蟹猕猴(macaca fascicularis)的离体(ex vivo)肾素抑制活性测试
使用雄性食蟹猕猴。在给药前和给药后4小时的时间点从股静脉收集血液样本(使用最终浓度为7.5mmol/L的EDTA-2Na+作为抗凝血剂)。使用冷却离心机(离心机5415R:Eppendorf Co.,Ltd.)在4°C离心收集的血液，以10000rpm离心10分钟，并将得到的血浆保存于-20°C直到进行参数测定。将药物溶解于0.5%甲基纤维素中，并以1mg/kg口服给药。使用RIA试剂盒(肾素活性“PRA”：SRL Inc.)测定血浆肾素活性(PRA)。通过下列公式计算PRA。
X37°C:保温于37°C的血管紧张素I浓度
X4°C:保温于4°C的血管紧张素I浓度
在给药后各时间点的PRA是以相对于给药前的值的百分率来计算，并定为PRA%。给药组的肾素抑制活性是通过用溶媒(vehicle)组的PRA%修正给药后各时间点的PRA%所得的抑制率来计算的。
(2)结果
根据上述方法(1)所测定的结果显示于表2中。
表2
食蟹猕猴血浆肾素活性
实施例 PRA抑制活性(%,n=3-7)
实施例7 93
实施例10 72
实施例11 89
实施例18 89
实施例21 85
实施例25 79
实施例33 77
实施例40 75
实施例42 70
实施例48 78
实施例60 85
实施例62 75
实施例73-1 77
实施例73-2 90
实施例74-1 90
实施例74-2 54
实施例75-1 86
实施例75-2 71
实施例76 79
实施例233 67
实施例235 62
实施例253 77
实施例255 84
由表2的结果清楚可知，本发明化合物(I)和(II)在接受给药的食蟹猕猴的血浆中显示出持续且优异的肾素抑制活性。
[序列表中的文字内容]
[SEQ ID NO:1]引物
[SEQ ID NO:2]引物
[SEQ ID NO:3]引物
[SEQ ID NO:4]引物
[SEQ ID NO:5]引物
[SEQ ID NO:6]引物
[SEQ ID NO:7]人血管紧张素原的部分序列
[SEQ ID NO:8]肾素的底物肽
工业实用性
化合物(I)和化合物(II)具有优异的肾素抑制活性，因此其可用作高血压、由高血压引起的各种器官损伤等的预防剂或治疗剂。
本申请是基于在日本申请的专利申请号161049/2008和004882/2009的专利申请，其内容通过合并入本文中作为参考。

Claims (13)

1.式(I)所示的化合物或其盐：
其中
R1是C1-6烷基；
R2是下式表示的基团：-CONR’R”，其中R’和R”与其键连接的氮原子一起形成含氮杂环；
X是任选被1-3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(a)任选具有C1-6烷氧基的C1-6烷氧基；和(b)芳氧基，和
环A为：
(1)三唑，其任选地进一步具有选自任选具有卤原子的C6-10芳基的取代基；
(2)咪唑并[1,2-a]吡啶，或者
(3)进一步具有选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基的苯并咪唑。
2.式(II)所示的化合物或其盐：
其中
R1是C1-6烷基；
R3是任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基；
X1是C1-6亚烷基；
环A1为：
(1)三唑，其任选地进一步具有选自任选具有卤原子的C6-10芳基的取代基；或
(2)咪唑并[1,2-a]吡啶；或者
(3)进一步具有选自卤原子和C1-6烷氧基的取代基的苯并咪唑；并且
式所示的基团是下式所示的基团：
其中R4是下式所示的基团：-CONR’R”，其中R’和R”与其键连接的氮原子一起形成含氮杂环。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中，
式所示的基团是下式所示的基团：
其中R4是下式所示的基团：-CO-NR’R”，其中R’和R”与其键连接的氮原子一起形成含氮杂环。
4.1-(2-氟苯基)-5-(4-甲氧基丁基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-1,2,3-三唑-4-羧酰胺或其盐。
5.一种包含权利要求1或2的化合物或其盐作为活性成分的药物。
6.权利要求5的药物，其是肾素抑制剂。
7.权利要求5的药物，其是循环系统疾病的预防剂或治疗剂。
8.权利要求5的药物，其是高血压和/或由高血压引起的各种器官损伤的预防剂或治疗剂。
9.权利要求1或2的化合物或其盐用于制备循环系统疾病的预防剂或治疗剂的用途。
10.权利要求1或2的化合物或其盐用于制备高血压和/或由高血压引起的各种器官损伤的预防剂或治疗剂的用途。
11.权利要求1或2的化合物或其盐在制备用于血压昼夜节律异常、心脏疾病、心肌梗塞后发展心脏机能不全、或肾病的预防剂或治疗剂中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述心脏疾病为急性心脏衰竭。
13.权利要求12的用途，其中所述肾病为肾衰竭。
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