CN103338789A - 含有水难溶性药物的医药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种改善了服药依从性的含有水难溶性药物的医药组合物。该医药组合物含有水难溶性药物和纤维素衍生物。

Description

含有水难溶性药物的医药组合物

技术领域

本发明涉及含有离子交换树脂等水难溶性药物的医药组合物。

背景技术

目前，离子交换树脂作为各种疾病的预防、治疗药品而使用。例如，阳离子交换树脂（聚苯乙烯磺酸钙、聚苯乙烯磺酸钠等）被应用于高钾血症，阴离子交换树脂（考来烯胺等）被应用于高胆固醇血症或高磷血症。

但是，以聚苯乙烯磺酸钙、聚苯乙烯磺酸钠为代表的离子交换树脂通常不溶于水，因此具有特有的舌触感（粗糙感）。

针对这样的事实，作为含有上述聚苯乙烯磺酸钙的医药组合物，提出了散剂、干糖浆剂（专利文献1）等粉末状制剂、内服用凝胶剂（专利文献2）的剂型的药物。另外，作为上述散剂和干糖浆剂，市售有含有5g聚苯乙烯磺酸钙的分包品（例如，Kalimate（注册商标）散、Kalimate（注册商标）干糖浆92.59％），作为内服用凝胶剂，市售有每个份量杯容纳凝胶剂25g（含有5g聚苯乙烯磺酸钙）的药剂（例如，Argamate（注册商标）20％凝胶剂25g）。

另外，上述散剂1天15～30g（作为聚苯乙烯磺酸钙为15～30g），分成2～3次，将1次量混悬于30～50mL水中进行口服给药，干糖浆剂1天16.2～32.4g（作为聚苯乙烯磺酸钙为15～30g），分成2～3次，将1次量混悬于30～50mL水中进行口服给药，内服用凝胶剂1天75～150g（作为聚苯乙烯磺酸钙为15～30g），分成2～3次进行口服给药。

另一方面，关于含有聚苯乙烯磺酸钠的医药组合物，已知有散剂、干糖浆剂的剂型的药剂，市售有含有5g聚苯乙烯磺酸钠的散剂的分包品、含有3.27g干糖浆剂的分包品（例如，Kayexalate（注册商标）散、Kayexalate（注册商标）干糖浆76％）。

上述散剂1天30g（作为聚苯乙烯磺酸钠为30g），分成2～3次，将1次量混悬于50～150mL水中进行口服给药，干糖浆剂1天32.94g（作为聚苯乙烯磺酸钠为30g），分成2～3次，将1次量混悬于50～150mL水中进行口服给药。

另外，市售有含考来烯胺的散剂（例如，Questran（注册商标）粉末44％）。该散剂作为通常服用量，1次将9g（作为无水考来烯胺为4g）混悬于约100mL水中，1天服用2～3次。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2000－103739号公报

专利文献2：国际公开第WO99／020247号

发明内容

发明所要解决的课题

但是，上述的散剂、干糖浆剂在服用时均需要混悬于水中，因此必须准备水和容器，比较繁琐。

另一方面，内服用凝胶剂被容纳在份量杯中，因此服用时需要勺子等，另外，份量杯本身体积大，在携带多个时比较重，因此携带性差。

在这样的背景下，近年来，期望改善含有水难溶性药物的医药组合物的服药依从性的新的方法，进一步提高服药依从性。

即，本发明的课题在于提供一种改善了服药依从性的含有水难溶性药物的医药组合物。

用于解决课题的方法

本发明的发明人经过深入研究，结果发现，通过在含有水难溶性药物的医药组合物中含有纤维素衍生物，由水难溶性药物带来的粗糙感得到减轻，不仅口感柔软，而且提高了混悬与分散稳定性。

因此，本发明提供一种含有水难溶性药物和纤维素衍生物的医药组合物。

发明的效果

本发明的医药组合物由水难溶性药物带来的粗糙感少，不仅口感柔软，而且具有优异的混悬与分散稳定性。

具体实施方式

本发明的医药组合物含有水难溶性药物和纤维素衍生物。首先，对本发明所使用的水难溶性药物进行说明。

＜水难溶性药物＞

水难溶性药物是指相对于水的溶解度低的药物，具体而言，是指在日本药局方第15改正版的通则所规定的“溶解性”中，被称为“几乎不溶解”或“极其难溶”的药物。即，本发明所使用的难溶性药物是指药物为固态时，制成粉末后放入水中，在20±5℃下每5分钟强烈振动混合30秒时，在30分钟以内溶解药物1g所需要的水的量为1000mL以上的药物。

作为上述的水难溶性药物，除了离子交换树脂，还可以列举阿奇霉素水合物、乙酰唑胺、乙酰螺旋霉素、乙酰磺环己脲、阿西美辛、阿折地平、阿托伐他汀钙水合物、阿那曲唑、胺碘酮盐酸盐、氨利酮、两性霉素B、阿莫沙平、烯丙雌醇、阿法骨化醇、阿普唑仑、阿苯达唑、阿明洛芬、别嘌醇、安吡昔康、安普那韦、氨米占司、异丁司特、咪达那辛、吲达帕胺、乌拉地尔、依西美坦、艾司唑仑、依托泊苷、依曲替酯、依替唑仑、依诺沙星、依巴斯汀、依法韦仑、依普利酮、依维莫司、依福地平盐酸盐、厄洛替尼盐酸盐、恩他卡朋、恩前列素、奥生多龙、金诺芬、奥氮平、奥诺前列素、奥美沙坦酯、昂丹司琼、卡麦角林、卡马西平、卡匹帕明马来酸酸盐、卡维地洛、卡波醌、卡莫氟、坎地沙坦酯、夸西泮、克拉霉素、格列吡脲、灰黄霉素、格列丁唑、格列美脲、氯赛唑仑、氯巴占、氯噻酮、吉非替尼、沙奎那韦、扎鲁司特、柳氮磺胺吡啶、环孢菌素、双嘧达莫、交沙霉素、交沙霉素丙酸盐、西尼地平、西洛多辛、辛伐他汀、司帕沙星、螺哌隆、螺内酯、舒他西林甲苯磺酸盐、舒噻美、千金藤素、头孢妥仑匹酯、头孢布烯、头孢地尼、

头孢泊肟酯、头孢呋辛酯、塞曲司特、塞来昔布、佐特平、索布佐生、佐米曲普坦、他克莫司水合物、他米巴罗汀、他莫昔芬柠檬酸盐、丹曲林钠水合物、替诺昔康、替莫普利盐酸盐、泰利霉素、替米沙坦、妥舒沙星甲磺酸盐、托拉塞米、三唑仑、氨苯蝶啶、曲帕胺、三氟拉嗪马来酸盐、曲洛司坦、托芬那酸、维A酸、曲匹布通、托瑞米芬柠檬酸盐、那格列奈、萘哌地尔、萘丁美酮、奈非那韦甲磺酸盐、戊四烟酯、尼普地洛、尼美西泮、尼伐地平、奈韦拉平、奈莫必利、帕拉米松醋酸盐、缬沙坦、卤沙唑仑、吡格列酮盐酸盐、比卡鲁胺、匹伐他汀钙、匹莫齐特、匹莫苯、吡咯他尼、吡罗昔康、吡咯酸、氟骨三醇、非那雄胺、非诺贝特、非洛地平、苯丙氨酯、布可隆、布美他尼、普劳诺托、普拉西泮、哌唑嗪盐酸盐、普仑司特水合物、扑米酮、氟地西泮、氟他唑仑、氟托西泮、氟硝西泮、氟奋乃静癸酸盐、普卢利沙星、丙谷胺、丙谷美辛马来酸盐、海葱次苷、呋塞米、哌氰嗪、溴西泮、异丙嗪海苯酸盐、异丙嗪亚甲基二水杨酸盐、

贝尼地平盐酸盐、匹莫林、苄氢氯噻嗪、福沙那韦钙水合物、波生坦水合物、聚普瑞锌、伏立康唑、福莫特罗富马酸盐水合物、马吲哚、马洛替酯、米索前列醇、美沙唑仑、美雄诺龙、甲基泼尼松龙、甲氧沙林、四烯甲萘醌、甲芬那酸、美洛昔康、莫沙必利柠檬酸盐、莫苯唑酸、拉呋替丁、雷马曲班、雷洛昔芬盐酸盐、兰索拉唑、利培酮、利托那韦、利鲁唑、来曲唑、瑞巴派特、瑞吡司特、来氟米特、罗红霉素、罗他霉素、洛非帕明盐酸盐、氯雷他定、氯甲西泮等。另外，这些可以单独使用或者使用2种以上。

上述水难溶性药物中，优选离子交换树脂。作为离子交换树脂，可以列举阴离子交换树脂、阳离子交换树脂。

作为阴离子交换树脂，例如可以列举考来替兰、考来烯胺、司维拉米盐酸盐等。

另外，作为阳离子交换树脂，例如可以列举聚苯乙烯磺酸钾、聚苯乙烯磺酸钠等聚苯乙烯磺酸盐、聚卡波非钙等。

在上述离子交换树脂中，从每次的服用量的方面考虑，优选聚苯乙烯磺酸盐、考来烯胺、司维拉米盐酸盐，特别优选聚苯乙烯磺酸盐。

另外，水难溶性药物的粒度没有特别限定，但通过减小粒度，能够进一步减轻由水难溶性药物带来的粗糙感。例如，在使用聚苯乙烯磺酸盐的情况下，粒度优选为5～100μｍ左右。

水难溶性药物的含量可以根据每天的服用量、分包品（给药单位）中的含量适当研究来确定。

该含量是每次的服用量以水难溶性药物的游离体计例如为0.05～50g左右（优选为0.1～30g）的量。

更具体而言，在作为上述水难溶性药物使用考来替兰的情况下，该含量是每次的服用量以考来替兰计为1.5g左右的量。

另外，在使用考来烯胺的情况下，该含量是每次的服用量以无水考来烯胺计为4g左右的量。

另外，在使用司维拉米盐酸盐的情况下，该含量是每次的服用量以司维拉米盐酸盐计为1～3g左右的量。

另外，在使用聚苯乙烯磺酸盐的情况下，该含量是每次的服用量以聚苯乙烯磺酸盐计为5g左右的量。

另外，在使用聚卡波非钙的情况下，该含量是每次的服用量以聚卡波非钙计为0.5～1g左右的量。

水难溶性药物的适当的含量为相对于医药组合物全体为1～60质量％，优选为5～40质量％，特别优选为8～30质量％。

＜纤维素衍生物＞

接着，对本发明所使用的纤维素衍生物进行说明。通过含有该纤维素衍生物，粗糙感得到减轻，口感柔软，并且混悬与分散稳定性得到提高。

作为上述纤维素衍生物，例如可以列举羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素（羟丙甲纤维素）、羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠等，这些纤维素衍生物可以单独使用或者使用2种以上。其中，从在口腔内的粗糙感等的减轻、柔软性、混悬与分散稳定性方面考虑，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，特别优选羟丙基纤维素、甲基纤维素。

另外，纤维素衍生物的含量可以根据医药组合物中的水难溶性药物的含量等适当研究来确定，从粗糙感的减轻、柔软性、混悬与分散稳定性方面考虑，相对于医药组合物全体，优选为0.005～15质量％左右，更优选为0.01～5质量％，特别优选为0.05～2质量％。

作为本发明的医药组合物，除了含有上述水难溶性药物和纤维素衍生物以外，还优选含有来自天然的多糖类、明胶。

＜来自天然的多糖类＞

来自天然的多糖类没有特别限定，例如可以列举阿拉伯胶、藻酸钠、α化淀粉、可得然胶、卡拉胶（κ-卡拉胶、ι-卡拉胶、λ-卡拉胶）、琼脂、黄原胶、瓜尔胶、葡糖甘露聚糖、车前子胶、结冷胶、罗望子胶、塔拉胶、淀粉、刺槐豆胶、果胶等。其中，这些来自天然的多糖类可以单独使用或者使用2种以上。

其中，优选选自卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、琼脂中的1种或2种以上。通过在卡拉胶以外还使用刺槐豆胶，能够提高医药组合物的弹性，通过使用琼脂，能够提高医药组合物的硬度。

其中，更优选选自卡拉胶、黄原胶、刺槐豆胶中的1种或2种以上，特别优选黄原胶和刺槐豆胶的组合。

来自天然的多糖类的含量可以根据医药组合物中的水难溶性药物的含量等适当研究来确定，从粗糙感的减轻和柔软性方面考虑，相对于医药组合物全体，优选为0.01～15质量％左右，更优选为0.05～5质量％，特别优选为0.1～2质量％。

本发明的医药组合物除了含有上述的水难溶性药物、纤维素衍生物和来自天然的多糖类以外，还可以含有pH调节剂、甜味剂、香料、防腐剂等制剂添加剂。这些制剂添加剂可以分别使用1种或者使用2种以上。

作为上述pH调节剂，例如可以列举抗坏血酸、L-天门冬氨酸镁、苯甲酸、苯甲酸钠、氯化钠、稀盐酸、柠檬酸钙、柠檬酸水合物、柠檬酸钠水合物、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠、葡糖酸钙水合物、酒石酸、酒石酸钠、山梨酸、碳酸氢钠、乳酸、乳酸钙水合物、无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、无水磷酸一氢钠、苹果酸、磷酸氢钙水合物、磷酸氢钠水合物、磷酸二氢钙水合物、磷酸二氢钠等。

作为上述甜味剂，例如可以列举阿斯巴甜、液体糖、果糖、果葡糖浆、还原麦芽糖糖稀、高葡糖糖稀、糖精、糖精钠水合物、蔗糖素、精制白糖、精制蜂蜜、山梨糖醇、山梨糖醇液、单糖浆、白糖、蜂蜜、葡糖果糖糖浆、粉末还原麦芽糖糖稀、麦芽糖醇、麦芽糖醇液、糖稀等。其中，优选糖精、糖精钠水合物、蔗糖素、麦芽糖醇、麦芽糖醇液、还原麦芽糖糖稀、粉末还原麦芽糖糖稀等。

作为上述香料，例如可以列举橙味香料、猕猴桃味香料、葡萄柚味香料、草莓味香料、樱桃味香料、果味香料、麝香葡萄味香料、树莓味香料、苹果味香料、柠檬味香料、焦糖香料、绿茶味香料、可可香料、咖啡香料、糖香料、蜂蜜香料、香草香料、胡椒薄荷香料、苦艾香料、薄荷香料、槭香料、酸乳酪香料等。在服用本发明的医药组合物时，从使减轻的粗糙感被感觉为果物的种子的观点出发，优选猕猴桃味香料、草莓味香料、树莓味香料等。

其中，上述香料可以在包装中将香料与医药组合物分别收纳。在该情况下，可以制成将本发明的医药组合物收纳在条状包装等中而得到医药制剂与香料组合而成的药盒。

作为上述防腐剂，例如可以列举苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯等。

接着，对本发明的医药组合物的剂型等进行详细地说明。

作为上述剂型，优选混悬剂。由此，即使含有每次的服用量多的水难溶性药物（聚苯乙烯磺酸盐、考来烯胺等）的情况下，也能够容易地服用。

作为上述的混悬剂，可以列举使用时需要混悬的混悬剂、使用时不需要混悬的混悬剂，从服药依从性的方面考虑，优选使用时不需要混悬的混悬剂。作为这样的使用时不需要混悬的混悬剂的外观，可以列举胶皮状、乳膏状、凝胶状、巴伐露斯状、布丁状、糊状等。这些外观能够根据其粘度、粘弹性、凝胶強度进行大致地区别。

在上述的混悬剂中，优选凝胶状的混悬剂。通过制成这样的制剂，在使用时可以不进行调制、再混悬的操作，在服用时不使用勺子等也能够服用，因此，能够减轻在服用将通常的1次服用量分包得到的分包品时的繁琐。另外，由于适用于后述的管状、条状等包装，所以携带性也很优异，服药依从性提高。

本发明的医药组合物可以根据日本药局方第15改正版的制剂总则等记载的公知方法以及相关记载进行制造而制成制剂。

接着，对包装本发明的医药组合物而制成医药制剂时的包装形态进行说明。

在包装本发明的医药组合物时，在通常的操作、保存等状态下，优选能够避免液态或固形异物浸入的包装，更优选能够气密保存的包装。包装可以使用定形的、不定形的中的任一种。对这样的包装没有特别地限定，优选管状、SP（Strip Package：窄条包装）包装、条状包装。通过采用这些包装形态制成医药制剂，就能够在服用时不使用勺等，开封后马上服用，服药依从性提高，另外，与份量杯等体积大的包装相比，携带性非常优异。

另外，优选将含有单位服用量的水难溶性药物的医药组合物收纳在包装单位中。

利用管、SP包装、条状包装等包装本发明的医药组合物，制成医药制剂时，可以使用采用了铝箔等金属箔、聚乙烯等公知的包装材料的1种或2种以上的片材，利用公知的方法进行制造，也可以将该包装材料适当地组合，制成多层结构。

作为使用上述2种以上的包装材料将片材制成多层结构的方法，可以列举层压该包装材料制成叠层片材的方法。叠层片材可以利用挤出层压、干式层压、共挤出层压、热加工层压（thermal lamination）、湿式层压、无溶剂层压、热层压（heat lamination）等公知方法进行制造。另外，管、SP包装、条状包装用的片材可以使用市售品。

利用管、SP包装、条状包装等包装本发明的医药组合物而得到的医药制剂，可以制成含有一定数量的该医药制剂的小包装单位，利用枕式包装、罐、瓶、袋等进行二次包装等。

实施例

以下，利用实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限定于这些实施例。

试验例1．凝胶状医药组合物（内服液剂）的制备与评价（1）

混合表1所记载的各成分，将其过热并冷却，制备了凝胶状医药组合物。另外，对于实施例1～4和比较例1的凝胶状医药组合物，使用山梨酸和柠檬酸钠水合物将pH调整为约5。

接着，对于实施例1～4和比较例1～6的凝胶状医药组合物，使成年男性3～20名每人服用5g，对口腔内中由聚苯乙烯磺酸钙带来的粗糙感和含在口中时的医药组合物的硬度进行了评价。

另外，使用铝-聚乙烯制的层压膜将上述医药组合物25g进行条状包装，在40℃保存2个月，通过目视对保存后1个月和2个月的组合物的混悬与分散稳定性（组合物中的聚苯乙烯磺酸钙的混悬与分散状态）进行评价。结果表示在表1中。

比较例1～6的医药组合物评价为具有不需要咀嚼的柔软性，粗糙感少，但是在混悬与分散稳定性方面是不充分的。

而实施例1～4的医药组合物不仅具有不需要咀嚼的柔软性，粗糙感少，而且具有优异的混悬与分散稳定性。

从该结果可知，通过配合纤维素衍生物，能够在维持粗糙感少与柔软的口感的同时，提高混悬与分散稳定性。

实施例5凝胶状医药组合物（内服液剂）

将无水考来烯胺8g、黄原胶0.24g、刺槐豆胶0.44g、甲基纤维素0.6g、粉末还原麦芽糖糖稀12g、蔗糖素微量溶解于水中，使之分散，接着，进行过热并冷却，制备了总量为100g的凝胶状医药组合物。接着，使用铝-聚乙烯制层压膜将得到的凝胶状医药组合物每50g包装成条状。

实施例6凝胶状医药组合物（内服液剂）

将司维拉米盐酸盐9g、黄原胶0.24g、刺槐豆胶0.44g、甲基纤维素0.2g、粉末还原麦芽糖糖稀7.2g、山梨酸0.45g、柠檬酸钠水合物0.54g、蔗糖素微量溶解于水中，使之分散，接着进行过热并冷却，制备了总量为90g的凝胶状医药组合物。接着，使用铝-聚乙烯制层压膜将得到的凝胶状医药组合物每10g包装成条状。

产业上的可利用性

本发明的医药组合物即使长期保存，制剂中的水难溶性药物，例如离子交换树脂也能够稳定地保持混悬与分散状态。另外，分成通常的1次服用量而进行包装（分包）的情况下，不需要采用体积大的包装形态，携带性优异。

因此，本发明的医药组合物，在服用水难溶性药物时，不需要在使用时进行调制，也不需要勺子等工具，因此，在服用将通常的1次服用量分包得到的包装（分包品）时不繁琐，另外，分包使得分包品的携带性也很优异，是满足服药依从性的、有用的医药组合物。

Claims (8)

1.一种医药组合物，其特征在于：

含有水难溶性药物和纤维素衍生物。

2.如权利要求1所述的医药组合物，其特征在于：

还含有来自天然的多糖类。

3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于：

水难溶性药物为离子交换树脂。

4.如权利要求3所述的医药组合物，其特征在于：

离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸盐。

5.如权利要求1～4中任一项所述的医药组合物，其特征在于：

纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的1或2种以上。

6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其特征在于：

剂型为混悬剂。

7.如权利要求6所述的医药组合物，其特征在于：

该医药组合物为凝胶状的混悬剂。

8.一种医药制剂，其特征在于：

通过将权利要求1～7中任一项所述的医药组合物进行条状包装而得到。