CN103328201A - 用于选择性改性多孔聚合物珠粒的内表面和外表面的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种聚合物体系，其包含至少具有多个孔的聚合物，其中所述聚合物最初在基本上所有的表面上被官能化，然后进行逐步的表面特异性官能化，使得珠粒的孔外表面或孔内表面上存在不同的官能团。本发明还涉及这样的聚合物体系在血液、血液制品或生理流体纯化中的用途。

Description

用于选择性改性多孔聚合物珠粒的内表面和外表面的组合物和方法
相关申请
本申请要求在2011年1月6日提交的美国临时申请61/430,389的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于选择性改性用于血液、血液制品或生理流体纯化的多孔聚合物珠粒的内表面和外表面的组合物和方法。该方法可用于保持或赋予血液相容性，同时允许蛋白质、毒素与病原体的增强的结合(或破坏)。
背景技术
经由体外疗法或输液相关产品的血液纯化技术依赖于所使用材料的血液相容性。CytoSorbents已经致力于开发用于药物和蛋白质移除的多孔聚合物约11年。核技术是开发可从血液和生理流体中移除物质的生物相容的高孔隙度聚合物珠粒。其龙头产品是CytoSorbTM-目前在人临床试验中治疗脓毒症和重度肺损伤患者的细胞因子风暴的高度有效的基于多孔珠粒的细胞因子过滤器。将血液从身体中抽出，直接通过CytoSorb血液灌流柱体，在其中珠粒大范围地移除细胞因子，然后将经纯化的血液泵回到身体中。CytoSorb已安全地用于多于600例人血液治疗。聚合物珠粒通过了严格的ISO10993生物相容性和血液相容性测试，所述测试还包括基因毒性、急性敏感性、细胞毒性等。
大多数可商购多孔树脂通过大孔网络(macroreticular)合成(Meitzner等，美国专利；4,224,415；1980)(例如Rohm and HaasCompany的Amberlite
Figure BDA00003469628900011
和Amberlite
Figure BDA00003469628900012
)或者通过超高交联(hypercrosslinking)合成[Davankov等J.Polymer Science，SymposiumNo.47，95-101(1974)](用于制备Purolite Corp.的
Figure BDA00003469628900013
树脂)来合成。虽然许多常规聚合物吸附剂具有大的孔表面和吸附容量，但是不是血液相容的，因此不适用于从体液中直接吸附蛋白质。
本发明中详细说明的多孔聚合物吸附剂展示了用于选择性改性用于血液、血液制品或生理流体纯化的多孔聚合物珠粒的内表面和外表面的组合物和方法。该方法可用于保持或赋予血液相容性，同时允许蛋白质毒素与病原体的增强的结合(或破坏)。
发明内容
在一些方面中，本发明涉及包含至少一种聚合物的聚合物体系，所述聚合物包含一种或更多种交联剂以及一种或更多种芳族单体的残基，所述聚合物具有外表面和多个孔，所述聚合物在外表面上和孔内表面上被不同的官能团官能化。
本发明的某些方面涉及使聚合物官能化的方法，其中所述方法包括(a)使聚合物在基本上所有的表面上官能化；和(b)以逐步方式进行官能化使得聚合物的外表面和孔内表面上存在不同的官能团。
本发明的一些方面涉及使聚合物官能化的方法，所述聚合物包含多个孔，所述孔具有外表面和内表面，所述方法包括使外表面官能化使得孔外表面上存在官能团。
本发明还涉及使聚合物官能化的方法，其中所述聚合物包含多个孔，所述孔具有外表面和内表面，所述方法包括使聚合物选择性官能化使得孔内表面上存在官能团。
本发明的多孔聚合物由苯乙烯和乙基乙烯基苯的芳族单体通过交联构建，所述交联由以下物质之一或以下物质的混合物提供：二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯。可用于构建本发明的多孔聚合物吸附剂的其它交联剂是二乙烯基萘、三乙烯基苯和二乙烯砜及其混合物。
在另一个实施方案中，所述聚合物吸附剂通过有机溶液合成，在所述有机溶液中25摩尔％至90摩尔％单体是交联剂，例如二乙烯基苯和三乙烯基苯，并且所得聚合物吸附剂具有足够的结构强度。
本发明的多孔聚合物通过在配制的水相中悬浮聚合制得，其中在水相分散剂存在下进行自由基引发，选择所述水相分散剂以为所形成的聚合物珠粒提供生物相容且血液相容的外表面。使用对于聚合适当选择的致孔剂(沉淀剂)和适当的时间-温度分布，通过大孔网络合成将珠粒制成多孔的，从而形成合适的孔结构。
另外，通过超高交联法(也称为大网(macronetting)或大网合成(macronet synthesis)将多孔珠粒制成小孔径。在该方法中，轻度交联的凝胶聚合物(交联通常小于2wt.％)在用于聚合物基质的良好的双官能膨胀剂中膨胀。在膨胀状态下，聚合物基质通过催化反应交联。催化的反应最经常是由路易斯酸催化剂催化的Friedel-Crafts反应。所得产物是在干燥的非膨胀状态下具有永久性孔隙结构的交联聚合物。
为了本发明的目的，术语“生物相容的”定义为与生理液体具有相容性并且在生理流体中不产生不可接受的临床变化的情况。术语“血液相容的”定义为当使材料与全血或血浆相接触时产生临床可接受的生理变化的情况。
在一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物最初通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应在所有表面上被官能化。其中通过首先用非反应性有机溶剂处理来选择性改变外部官能团X，并且使所述溶剂吸附在孔中。移除间隙的溶剂，留下孔中的非反应性有机溶剂，然后悬浮于水性溶液中，通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应改性外表面，在内表面上留下最初的改性X并且在外表面上留下Y。
在另一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物最初通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应在所有表面上被官能化，从而在所有表面上产生X′。然后，其中通过首先吸附包含适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应(产生Y′)的水性溶液，然后悬浮于非反应性有机溶剂中来选择性地改变内部官能团。非反应性有机溶液保护外表面最初的改性，在外表面上留下X′和在内表面上留下Y′。
在又一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物最初通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应在所有表面上被官能化，从而在所有表面上产生X″。然后，其中通过首先用水性溶液处理来选择性改变内部官能团并且使所述水性溶液吸附在孔中。移除间隙的溶液，留下孔中的水性溶液，然后悬浮于包含适于有机溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应(产生Y″)的反应性有机溶剂混合物中，为内表面保留最初的改性X″并为外表面保留Y″。
在再一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物最初通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应在全部表面上进行官能化X″′。其中通过使包含适于有机溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应(产生Y″′)的反应性有机溶剂混合物吸附到孔中来选择性改变内部官能团。移除间隙的溶液，留下孔中的反应性有机溶剂混合物，然后悬浮于水性溶液中，为外表面留下最初的改性X″′并且留下经Y″′官能化的内表面。
在另一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，其中多孔聚合物在外表面上通过首先用水性溶液处理来首先选择性改性，并且使所述水吸附到孔中。移除间隙的水，留下孔中的水性溶液，然后悬浮于有机溶剂中，通过适于有机溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化还原反应改性外表面(Z)。
在又一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，其中多孔聚合物在外表面上通过首先用非反应性有机溶剂处理来首先选择性改性，并且使所述非反应性有机溶剂吸附到孔中。移除间隙的非反应性有机溶剂，留下孔中的非反应性有机溶液，然后悬浮于反应性水性溶液中，通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化还原反应改性外表面(Z′)。
在另一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，其中多孔聚合物在内表面上通过首先用包含适于在有机溶剂中反应的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化还原剂的反应性有机溶剂混合物处理来选择性改性(Z″)，并且使所述溶剂吸附到孔中。移除间隙的溶剂，留下孔中的反应性有机溶剂混合物，然后悬浮于水性溶液中以保护外表面。
在又一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，其中多孔聚合物在内表面上通过首先用包含适于在水性溶剂中反应的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化还原剂的水性溶液处理来选择性改性(Z″′)。移除间隙的溶剂，留下孔中的反应性水性溶液。外表面通过悬浮于非反应性有机溶剂中来保护。
在一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，所述聚合物最初在所有表面上通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应被官能化。其中通过首先用非反应性气体(例如，空气、氮气、氩气)净化干燥聚合物来选择性改变外部官能团X。然后，将气体饱和的聚合物珠粒悬浮于水性溶液中，并且通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应来改性外表面，为内表面留下最初的改性X″″并且为外表面留下改性Y″″。
在另一个实施方案中，本发明提供了聚合物体系，其包含至少一种具有多个孔的聚合物，其中多孔聚合物在外表面上通过首先用非反应性气体(举几个例子来说，例如空气、氮气、氩气)净化干燥聚合物来首先选择性改性。然后将气体饱和的聚合物珠粒悬浮于水性溶液中，并且通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应来改性外表面(Z″″)。
根据官能，这些实施方案使得聚合物表面的反复保护和去保护，因此允许官能化的灵活性。在选择性表面改性之后，可基于已固定的官能在没有保护/去保护方案的情况下进一步衍生出一些实施方案。
在这些实施方案中，可以使溶剂或水性溶剂增粘以提高在聚合物孔中的保留。
为了本发明的目的，术语“大孔网络合成”定义为在惰性沉淀剂存在下使单体聚合为聚合物，所述沉淀剂迫使聚合物分子以由相平衡决定的一定的分子尺寸从单体液体中生长出来，以得到球形对称或几乎球形对称的固体纳米尺寸的微凝胶颗粒，其堆积在一起以得到具有开孔结构的物理孔的珠粒[美国专利4,297,220，Meitzner and Oline，1981年10月27日；R.L.Albright，Reactive Polymers，4，155-174(1986)]。为了本发明的目的，术语“吸附”定义为“通过吸收和吸附吸收和结合”。
使用相对灵敏度因子和假设为均质层的模型定量XPS数据。分析体积是分析面积(光斑大小或孔径大小)与信息深度的乘积。在X射线穿透深度(通常为多个微米)内产生光电子，但是仅检测到前三个光电子逃逸深度中的光电子。逃逸深度为约
Figure BDA00003469628900053
这导致分析深度为～通常，95％的信号来源于该深度内。当分析样品被认为是针对外表面时，则分析整个珠粒或者原样分析。当认为是内表面时，将样品研磨。原子浓度记录为％并且归一化至检测元素的100％。XPS不检测H或He。
另外，为了本发明的目的，术语路易斯酸/路易斯碱化学指路易斯碱是具有可用(反应性)电子对的化学物质，并且路易斯酸是电子对受体。
为了清楚起见，将前述实施方案中的一些制成表1和表2。
表1
表2
Figure BDA00003469628900062
附图说明
图1阐明了保护性溶剂的概念。
图2示出Triton X-100的结构。
图3和图4表示使内核与Triton X100选择性反应以使外部是血液相容的。
图5是选择性水解的图解数据。
图6是Triton X-100改性的图解数据。
图7阐明了使用具有水性内相和含有反应性烷基化剂(例如重氮甲烷)乙醚间隙相的羧基化CytoSorb聚合物使珠粒外部直接烷基化。
图8是选择性重氮甲烷反应的XPS/ESCA高分辨率分析叠加图。
图9阐明了使用亲脂和亲水聚合物核以及两相条件在聚合物珠粒的内部和外部进行自由基接枝，所述接枝可通过选择有机溶性和水溶性自由基引发剂来扩增。
图10是苯乙烯磺酸钠盐的选择性自由基接枝的图解数据。
具体实施方式
根据需要，本文公开了本发明的一些详细实施方案；应理解，所公开的实施方案仅是本发明的示例，其可以以多种形式呈现。因此，本文公开的具体结构和官能细节不应理解为限制，而仅是作为教导本领域技术人员利用本发明的基础。以下的具体实施例将使本发明可被更好地理解。但是，它们仅当作指导给出并且不意味着任何限制。
可使用于本文所述方法的一些溶液增粘以帮助维持工艺步骤期间孔内的流体。增粘对于本领域技术人员是公知的并且可例如通过将聚合物溶解于溶剂中以增加粘度来实现。
对于疏水聚合物组合物，可需要润湿聚合物以帮助使水性溶液包含在孔内。润湿技术是本领域技术人员所公知的。
实施例
实施例1：吸附剂合成
本发明提供了这样的多孔聚合物，其在孔表面内侧被非反应性有机溶剂(甲苯、己烷等)保护，同时在中性、酸性或碱性水性条件下裂开外部反应性官能。可用直链聚合物使有机保护相增厚以确保粘附到珠粒内部。该保护相可根据需要进行洗脱。图1中图解了这个概念。
在该实施例中，我们然后使内核与Triton X100选择性反应(图2)，使得外部是血液相容的，图3和图4。
使CytoSorb聚合物氯甲基化(J.S.Fritz等，J.Chromatography.A691，(1995)133-140)，然后用甲苯处理。移除间隙的液体(珠粒之间)并替换为水相以将反应性的外部氯甲基转化为羟甲基。通过柱色谱或索氏提取器(Soxhlet apparatus)洗脱保护性溶剂。与Triton X-100钠盐的进一步反应仅改性孔内表面，而使珠粒外部保留血液相容性。
氯甲基化聚合物的选择性水解，将0.52g氯甲基聚合物转移到40mL玻璃小瓶中，然后添加3mL甲苯以使得珠粒在室温下膨胀2小时，从而通过有机甲苯保护珠粒内侧。借助吸管吸出甲苯。将2.63mL纯净水添加到聚合物中，并将混合物在配置有热电偶的油浴中在78℃不搅拌地加热期望的时间段，需要偶尔震荡。该实验在78℃研究了2小时、6小时、14小时、24小时和70小时的时间段。在水解时间段完成之后，将反应冷却至RT(室温)。通过吸管移除水层。聚合物珠粒用3ml水清洗4次，3ml甲醇清洗3次并用2ml乙醚清洗3次。使聚合物在罩中空气干燥2小时，然后在高真空炉中在55℃干燥过夜。通过XPS/ESCA分析来分析所得产物(0.42g，产率～85％)(表3&图5)。图5示出在外表面水解开始的14小时期间Cl％骤减，而内部含量保持相对恒定。
表3
反应(Rxn)时间 Cl％，外表面 O％，外表面 Cl％，内表面 O％，内表面
0 3.7 5.5 3.8 4.6
2 2.9 6.1 3.8 4.7
6 2.2 7.3 3.2 5.4
14 1.6 7.5 3.3 4.7
24 1.8 7.5 3.5 4.6
70 1.4 9 3.0 4.9
实施例2：吸附剂合成
将氢化钠(65％)，0.65g，0.0176mol转移到配置有氮气入口、橡胶隔片、加料漏斗和磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中，通过用3ml干燥甲苯清洗两次来移除氢化钠中的油。将烧瓶在0℃的冰浴中冷却。通过注射器将3.5ml干燥DMF转移到氢化钠中，然后非常缓慢地添加Triton-x-100，12.3g，0.0196mol的7.0ml干燥DMF的溶液。在添加期间发生了大量气体的析出和起泡。添加时间为35分钟。添加之后，使其在0℃再搅拌30分钟。然后移除冰浴并使反应升温至RT。在阴离子形成结束时溶液变为棕色，并且在RT在2小时中所有的氢化钠都消失。
将0.35g聚合物珠粒(聚合物内侧为氯甲基，聚合物外侧为羟甲基)转移到单独的配置有氮气入口、橡胶隔片、加料漏斗、机械搅拌器(具有玻璃叶片的玻璃轴)和热电偶探头的100ml三颈圆底烧瓶中，通过注射器添加7.0ml干燥DMF。通过加料漏斗向0℃的搅拌浆液中添加以上制备的阴离子溶液。该添加是快速的，～5分钟。使其在0℃搅拌10分钟，在～30分钟内升温至RT，然后在55℃加热16小时。
将反应冷却至室温，用冰水(10ml)淬灭，观察到一些放热4-5℃。通过真空抽吸移除水和DMF。聚合物珠粒用水清洗3次，用0.1N HCl清洗2次，用2-丙醇清洗2次并用甲苯清洗2次。用甲苯对清洗的珠粒进行索氏提取16小时。珠粒中的甲苯用甲醇清洗2次并用乙醚清洗2次。在罩内空气干燥2小时后，在高真空下在55℃干燥珠粒16小时。
得到干燥的珠粒0.32g。通过XPS/ESCA分析来分析样品。数据示于表5中并且图解分析示于图6中。Triton X-100由于重复的二醇部分(n＝9-10)而具有非常大的氧含量。14小时水解样品和Triton X-100处理样品外部的氧％非常相似。这表明珠粒外部上的改性最小。对于TritonX-100处理样品，内部氧含量增加，表明了选择性的内部改性。
表5
反应时间(小时) Cl％，外表面 O％，外表面 Cl％，内表面 O％，内表面
14小时样品 1.6 7.5 3.3 4.7
Triton X-100，改性样品 0.4 7.8 0.5 9.6
除氯甲基之外的其他官能团可通过多孔珠粒内部的溶剂保护使得它们可被利用。仅举几个例子来说，它们包括苄基醛、羧酸、酸性氯化物、胺、环氧化物、溴化甲烷、苄醇、磺酸。
实施例3：吸附剂合成
先前的方法采用CytoSorb(二乙烯基苯乙基乙烯基苯共聚物)孔结构的亲脂性质。一种替代方法可以是采用用于内部的疏脂体系和占据珠粒外部空间或间隙空间的有机溶剂。该有机溶剂不与反应性底物反应。一个实例是具有水性内相和含有烷基化剂(如重氮甲烷)的乙醚间隙相的羧基化CytoSorb聚合物(Boudenne JL等，Polymer International，51：(2002)1050-1057.)。这将使烷基化导向在珠粒外部。参见图7。
外表面的羧酸转化为甲酯，重氮甲烷的生成：Sigma Aldrich提供了在100ml玻璃瓶中的1g N-亚硝基-N-甲基脲。将Sigma瓶在冰浴中冷却并添加2.50ml乙醚。通过溶解1.2g KOH并溶解到3ml水中在40ml玻璃瓶中单独制备40％氢氧化钾溶液。向KOH溶液中添加7.50ml醚，并且还将小瓶在冰浴上冷却。
将预冷却的KOH/醚溶液转移到在冰浴中冷却的Sigma瓶中。在醚层(包含重氮甲烷)中立即开始产生黄色。
将1ml聚合物珠粒(DVB聚合物/羧酸)转移到单独的40ml小瓶中。用水清洗这些珠粒4次，在最后的清洗之后，通过吸管移除水并将小瓶在冰浴中冷却。
将～2ml黄色醚溶液转移到聚合物珠粒小瓶中，再添加几滴直至黄色持续。在5分钟后，用～2-3ml的10％乙酸淬灭冰浴中的反应混合物。
在反应结束(没有黄色)时，通过吸管移除水性溶液。聚合物珠粒用水清洗4次，用甲醇清洗2次并用醚清洗2次。空气干燥2小时，然后在高真空下在55℃下干燥。对样品进行XPS/ESCA高分辨率分析(表6&7，图8)。以下对数据进行讨论。
CH2N2处理聚合物的外表面与DVB聚合物/CO2H原料类似，但是当与原料和CH2N2处理聚合物的磨碎形式(内表面)相比时明显包含过量的C-O(参见图7)。这在表7中定量地证明为C-(O，Cl)[注意，该量超过原料的C-(O，Cl)，得到这样的结论：可存在有一些C-O]。该值的差异是表面上甲氧基得量的测量值(～4原子％，10.8-6.5)。这与O-C＝O的总量大致相同，表明外部上的COOH几乎完全转化为COO-CH3。
表6：原子浓度(以％为单位)
样品 C％ O％ Cl％
DVB聚合物，CO2H，外表面(原料) 85.1 11.8 3.2
CH2N2处理聚合物，外表面 84.7 12.0 3.3
CH2N2处理聚合物，内表面 86.2 10.5 3.4
表7：碳化学状态(以C的原子％计)
Figure BDA00003469628900111
实施例4：吸附剂合成
该保护性溶剂概念可延伸至自由基接枝化学。二乙烯基苯乙基乙烯基苯共聚物具有范围为30％至40％的未反应的悬挂乙烯基苯基团(K.L.Hubbard，J.A.Finch，G.D.Draling，Reactive&Functional Polymers36(1998)17-30)。亲脂和疏脂聚合物核以及双相条件可用于在聚合物珠粒内部和外部进行自由基接枝。这可通过选自有机可溶和水可溶的自由基引发剂来扩增。图9中示出该方法的一个实例。在用水相替换间隙之后，将CytoSorb聚合物与有机溶剂(甲苯)中的4-苯乙烯磺酸钠盐、有机溶性自由基引发剂(BPO)悬浮于珠粒内部。这允许所述体系通过热引发使接枝聚合定向到孔外表面，保留内部的亲脂性质。
DVB聚合物与苯乙烯磺酸钠盐在自由基条件下的反应，将10g DVB聚合物(在50ml甲苯中膨胀16小时)借助通过添加冲洗液到反应烧瓶中的10-15ml另外的甲苯转移到配置有机械搅拌器、热电偶和空气冷凝器的三颈圆底烧瓶中。在RT将过0.04g氧化苯甲酰添加到反应烧瓶中并搅拌10分钟。通过真空抽吸移除大多数甲苯。在RT添加50ml纯净水中4-苯乙烯磺酸钠盐4.0g和氯化钠5.0g的浆液。在冰浴(7-9℃)中冷却反应烧瓶，然后添加磷酸二氢钠2.55g的10ml水性溶液(以将反应pH维持在4与5之间，通过pH试纸检查)。使其在7-9℃搅拌2小时。移除冰浴并使反应混合物冷却至RT，然后在80℃加热16小时。将反应混合物冷却回到RT，通过真空抽吸移除水性内含物。添加100ml水，升温至55℃，通过抽吸移除水。聚合物用水清洗4次，用甲醇清洗3次并用甲醇索氏提取过夜。聚合物珠粒用乙醚清洗3次，在罩中空气干燥2小时，最后在高真空下在55℃干燥。干燥之后，得到8.5g产物。通过XPS/ESCA分析来分析样品。数据示于表8中并且图解分析示于图10中。仅在珠粒外部上检测到苯乙烯磺酸的硫。
表8
样品 S％ O％ Na％
内表面 0.0 1.2 0.1
外表面 0.6 5.1 0.7
实施例5：吸附剂合成
除了将非反应性水性或有机溶剂作为保护介质之外，也可以以相同方法使用空气或气体。以下示出一个这样的实施例。
放置两个小瓶，其均含有1.0g氯甲基DVB聚合物。将油浴设定为80℃。在RT下向每个小瓶中添加5mL纯净水。将小瓶放置在油浴中并不时地进行手动震荡。在10分钟时移出第一小瓶。通过真空过滤立即冲洗样品。首先用冷水清洗，然后用甲醇清洗2次，然后用乙醚清洗3次。在醚清洗之后，将样品放置在炉中。对另一样品重复最后的3个步骤，但是在1小时后从油浴中移除。通过XPS/ESCA分析来分析样品。数据示于表9中，并且与较高的表面O浓度和较高的内部Cl浓度相一致。
表9
样品 O％ Cl％
10分钟，外部 5.7 3.0
10分钟，内部 3.9 3.9
1小时，外部 6.0 2.6
1小时，内部 4.0 3.6
总之，该保护性溶剂方法可通过以下过程用于聚合物珠粒：
自由基化学
氧化/还原化学
路易斯酸/路易斯碱化学

Claims (44)

1.一种聚合物体系，其包含至少一种聚合物，所述聚合物包含一种或更多种交联剂以及一种或更多种芳族单体的残基，所述聚合物具有外表面和多个孔，所述聚合物在所述外表面上和在所述孔内的表面上被不同官能团官能化。
2.权利要求1的聚合物体系，其中所述芳族单体包含苯乙烯和乙基乙烯基苯中的至少一种。
3.权利要求1的聚合物体系，其中所述芳族单体包含苯乙烯和乙基乙烯基苯。
4.权利要求1的聚合物体系，其中所述交联剂包含二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三乙烯基苯、二乙烯基萘、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯中的至少一种。
5.权利要求1的聚合物体系，其中所述芳族单体包含苯乙烯和乙基乙烯基苯，并且所述交联剂包含二乙烯基苯、三乙烯基环己烷、三乙烯基苯、二乙烯基萘、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯中的至少一种。
6.权利要求1的聚合物体系，其中所述官能团中的至少一种选自醛、羧酸、醚、酯、芳基、烷基芳基、烷基，其中所述芳基、烷基芳基和烷基可任选地被醛、羧酸、烷基、芳基、卤素、酯或醚取代。
7.一种使聚合物官能化的方法，所述方法包括：
(a)使所述聚合物在基本上所有的表面上官能化；和
(b)以逐步方式官能化使得在所述聚合物的外表面和孔内表面上存在不同的官能团。
8.权利要求7的方法，其中所述聚合物为珠粒的形式。
9.权利要求7的方法，其中最初通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应中的一种或更多种使基本上所有的表面官能化。
10.权利要求9的方法，其中：
(i)通过用非水性保护性介质处理多孔聚合物并使得所述非水性保护性介质吸附在所述孔中来选择性改性外部官能团；
(ii)移除间隙的非水性保护性介质并留下在所述孔中的所述非水性保护性介质；
(iii)将多孔聚合物悬浮于水性溶液中；和
(iv)通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应改性所述外表面；所述改性使在权利要求9中进行过最初改性的所述内表面基本上不被改性。
11.权利要求10的方法，其中所述非水性保护性介质是不和所述聚合物反应的有机溶剂或气体。
12.权利要求9的方法，其中
(i)使干燥聚合物与不和所述聚合物反应的所述气体接触；
(ii)将所述聚合物悬浮于水性溶液中；和
(iii)改性通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应改性的所述聚合物的外表面，使在权利要求9中进行过最初改性的所述内表面基本上不被改性。
13.权利要求12的方法，其中不和所述聚合物反应的所述气体是空气、氮气或氩气中的一种或更多种。
14.权利要求9的方法，其中所述内部官能团通过以下过程来选择性改性：
(i)使包含适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应物的水性溶液吸附到所述聚合物的所述孔中；和
(ii)将所述聚合物悬浮于非反应性有机溶剂中。
15.权利要求9的方法，其中所述外部官能团通过以下过程来选择性改性：
(i)用不和所述聚合物反应的水性溶液或气体处理所述聚合物并且使得所述水性溶液或气体吸附到所述孔中；
(ii)移除间隙的水性溶液或气体，留下在所述孔中的所述水性溶液或气体；
(iii)将所述聚合物悬浮于包含适于有机溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应物的反应性有机溶剂混合物中，使在权利要求3中进行过最初改性的所述内表面基本上不被改性。
16.权利要求9的方法，其中所述内部官能团通过以下过程来选择性改性：
(i)使包含适于有机溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应物的反应性有机溶剂溶液吸附到所述孔中；
(ii)移除间隙的反应性有机溶剂溶液并留下在所述孔中的所述反应性有机混合溶剂；和
(iii)将所述聚合物悬浮于水性溶液中，使在权利要求3中进行过最初改性的所述外表面基本上不被改性。
17.权利要求10至16中任一项的方法，其中使所述有机溶剂增粘以提高在所述聚合物孔中的保留。
18.权利要求10至17中任一项的方法，其中使所述水性溶液增粘以提高在所述聚合物孔中的保留。
19.权利要求10至18中任一项的方法，其中可重复所述过程以进一步衍生化特定的表面。
20.一种聚合物，其通过权利要求9至19中任一项所述的方法制得。
21.一种用于纯化血液、血液制品或生理流体的方法，其包括使血液、血液制品或生理流体与权利要求20的聚合物体系接触。
22.一种使聚合物官能化的方法，所述聚合物包含多个孔，所述孔具有外表面和内表面，所述方法包括使所述外表面官能化使得所述孔的外表面上存在官能团。
23.权利要求22的方法，其中所述聚合物为珠粒的形式。
24.权利要求22的方法，其中最初通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应的一种或更多种使基本上所有的表面官能化。
25.权利要求24的方法，其中所述多孔聚合物在所述外表面上通过以下过程来选择性改性：
(i)用不和所述聚合物反应的水性溶液或气体处理所述聚合物并且使得不和所述聚合物反应的所述水性溶液或气体吸附到所述聚合物的所述孔中；
(ii)移除间隙的不和所述聚合物反应的水或气体，留下在所述孔中的不和所述聚合物反应的所述水性溶液或气体；
(iii)将所述聚合物悬浮于包含路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应物的有机溶剂中；和
(iv)通过适于有机溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应改性所述聚合物的所述外表面。
26.权利要求24的方法体系，其中所述多孔聚合物在所述外表面上通过以下过程来选择性改性：
(i)用非水性保护性介质处理并使所述非水性保护性介质吸附到所述孔中；
(ii)移除间隙的非水性保护性介质，留下在所述孔中的所述非水性保护性介质；
(iii)将所述聚合物悬浮于反应性水性溶液中；和
(iv)通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应改性所述外表面。
27.权利要求26的方法，其中所述非水性保护性介质是不和所述聚合物反应的有机溶剂或气体。
28.权利要求24的方法，其中
(i)使干燥聚合物与不和所述聚合物反应的所述气体接触；
(ii)将所述聚合物悬浮于水性溶液中；和
(iii)改性通过适于水性溶剂的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应改性的所述聚合物的外表面。
29.权利要求28的方法，其中不和所述聚合物反应的所述气体是空气、氮气或氩气中的一种或更多种。
30.权利要求25至29中任一项的方法，其中使所述水性溶液增粘以提高在所述聚合物孔中的保留。
31.权利要求25至30中任一项的方法，其中使所述有机溶剂增粘以提高在所述聚合物孔中的保留。
32.权利要求25至31中任一项的方法，其中可重复所述过程以进一步衍生化特定的表面。
33.一种聚合物，其通过权利要求22至32中任一项的方法制得。
34.一种纯化血液、血液制品或生理流体的方法，其包括使血液、血液制品或生理流体与权利要求33的聚合物体系接触。
35.一种使聚合物官能化的方法，所述聚合物包含多个孔，所述孔具有外表面和内表面，所述方法包括使所述聚合物选择性官能化使得孔内表面上存在官能团。
36.权利要求35的方法，其中所述聚合物为珠粒的形式。
37.权利要求35的方法，其中最初通过路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原反应的一种或更多种使基本上所有的表面官能化。
38.权利要求37的方法，其中多孔聚合物在所述内表面上通过以下过程来选择性改性：
(i)用包含适于在有机溶剂中反应的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化/还原剂的反应性有机溶剂混合物处理所述聚合物并且使所述溶剂吸附在所述孔中；
(ii)移除间隙的溶剂，留下在所述孔中的所述反应性有机溶剂混合物；和
(iii)将所述聚合物悬浮于水性溶液中以保护所述外表面。
39.权利要求37的方法，其中所述聚合物在所述内表面上通过以下过程来选择性改性：
(i)用包含适于在水性溶剂中反应的路易斯酸、路易斯碱、自由基或氧化还原剂的水性溶液处理所述聚合物；
(ii)移除间隙的溶剂，留下在所述孔中的所述反应性水性溶液；和
(iii)通过将所述聚合物悬浮于非反应性有机溶剂中来保护所述外表面。
40.权利要求38或39的方法，其中使所述水增粘以提高在所述聚合物孔中的保留。
41.权利要求38至40中任一项的方法，其中使所述有机溶剂增粘以保留在所述聚合物孔中。
42.权利要求38至41中任一项的方法体系，其中可重复所述过程以进一步衍生化特定的表面。
43.一种聚合物，其通过权利要求35至42中任一项的方法制得。
44.一种纯化血液、血液制品或生理流体的方法，其包括使血液、血液制品或生理流体与权利要求43的聚合物体系接触。
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