CN103328023B - 给药装置和用于顺序递送至少两种药物的方法 - Google Patents

Abstract

提供了用于经由单一分配接口顺序递送至少两种药物的给药装置和相应的方法的各种示例。在一个示例中，该装置包括：可变剂量设定机构，可操作地连接到容纳第一药物的第一药筒；固定剂量设定机构，可操作地连接到容纳第二药物的第二药筒；剂量设定器，用于设定使用者可设定剂量的第一药物和固定剂量的第二药物；和连接特征，用于将可变剂量设定机构可分离地连接到固定剂量设定机构。在设定固定剂量的第二药物期间，旋转驱动的可变剂量设定机构和固定剂量设定机构经由连接特征连接，然而，在设定使用者可设定剂量的第一药物期间，旋转驱动的可变剂量设定机构和固定剂量设定机构不连接。

Description

给药装置和用于顺序递送至少两种药物的方法

技术领域

本专利申请涉及经由单一分配接口递送至少两种药物的医用装置和方法，其中药物容纳在两个或更多个药筒(通常还称为“贮存器”)、容器或包装中，每个药筒、容器或包装容纳独立的(单一化合物)或预混的(共同配制的多种化合物)药剂。

背景技术

某些疾病状况优选使用一种或多种不同的药剂进行治疗(即，联合治疗)。例如，在一些情况下，用长效胰岛素并用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)治疗糖尿病患者可能是有益的，其中GLP-1源自高血糖素原基因的转录产物。GLP-1在体内发现并且通过肠道L细胞分泌为胃肠激素。GLP-1具有若干生理特性，使得其(及其类似物)成为糖尿病潜在治疗的深入研究对象。在采用联合治疗时，某些药剂可能需要与其它药剂以彼此特定的关系进行递送，以递送最佳治疗剂量。

虽然联合治疗对于治疗某些疾病状况来讲可能是优选的，但是存在很多与两种活性药剂的存储和递送相关联的潜在问题。例如，如果两种活性药剂预混在单一药物配制剂中，则它们可能在长期存放期间彼此相互作用。因此，有利的是，将活性药剂分开存放、然后仅在经由注射、无针注射、泵入或吸入进行递送时使它们结合。然而，结合这两种活性药剂的过程需要简单直接且便于使用者可靠地、重复地且安全地执行。

另一问题是，构成联合治疗的每种活性药剂的量和/或比例，对于每位使用者或者在他们的治疗的不同阶段可能需要改变。例如，某些活性药剂可能需要一段滴定期以逐渐引导患者达到“维持”剂量。另一示例是，如果一种活性药剂需要不可调节的固定剂量，而另一种活性药剂根据患者的症状或身体条件而改变。该问题意味着多种活性药剂的预混药物配制剂可能是不合适的，因为这些预混配制剂具有固定比率的活性药剂，而这可能无法由健康护理专业人员或患者或使用者改变。

一种已知的用于递送联合治疗的方法是使用两个单独的装置，每个装置包括具有不同药物的药筒。因此，使用者必须针对这两个装置的剂量设定器进行独立的动作以设定这两种药物的剂量。然而，许多使用者不能应付必须使用多于一个装置和/或进行必要的准确计算以正确地施予所需的剂量组合。对于灵巧性或计算困难的使用者而言尤其是这样。因此，存在一种强烈的需要，即，提供使用者执行起来简单的(例如，不需要使用者对多个装置的多个剂量设定器的动作)递送两种或更多种药剂的装置和方法。

所公开的装置和相应的方法通过为构成期望的联合治疗的两种或更多种活性药剂提供单独的药筒而有助于克服上述问题。这两种或更多种活性药剂仅在递送期间结合。因此，这两种或更多种活性药剂在长期存放期间不会彼此相互作用。此外，所公开的装置和相应的方法能够实现各种各样的治疗剂量方案，从而使针对每位使用者或在他们的不同治疗阶段需要改变的联合治疗成为可能。此外，所公开的装置和相应的方法允许在无需使用者用不同装置的不同剂量设定器独立地设定多种药物的剂量的条件下进行联合治疗。

这些和其它优点将从下面对本发明的更详细的描述中变得明显。

发明内容

这里公开的是用于顺序递送(这里，有时称为“分配”)至少两种药物的给药装置和相应的方法的各种示例，其中，每种药物包括独立的(单一化合物)或预混的(共同配制的多种化合物)药剂。特别地，所公开的装置和相应的方法允许使用者利用控制至少两个剂量设定机构的单一剂量设定器设定并(经由单一分配接口)顺序递送至少两种药物的相应剂量，其中，每个剂量设定机构与一不同的药物相关联。

所公开的装置和相应的方法在如下情况下是特别有利的：通过控制并定义治疗剂量方案(即，可递送至患者的两种或更多种药物(以及它们各自的药剂)之间的量的关系)，可以对特定目标患者群优化治疗响应。此外，所公开的装置和相应的方法还在如下情况下是特别有利的：联合治疗是期望的，但是由于例如但不限于稳定性、折衷治疗性能和毒理学的原因而不能呈现为单一药物配制剂。

顺序药物递送的示例性优点是减小递送多种药物所需的使用者的力。力的减小是保持药物通过单一分配接口的较低体积流量(与在一给定时间段多个体积并行通过相反，多个体积顺序通过)、加上与顺序递送要求在递送期间的任何给定时间仅存在一组机械损失(药筒塞子的摩擦、递送机构中的摩擦或无效率)的事实的直接结果。

装置的剂量设定器(例如，拨盘)构造成控制剂量设定机构(每个剂量设定机构可操作地联接到容纳相应药物的相应药筒)，使得可以经由该剂量设定器设定预定的药剂组合。在设定了药剂的预定组合之后，该预定组合可以通过单一分配接口(例如，针插管)分配。虽然这里主要被描述为能够给患者进行注射的给药装置，但是基本原理可以应用于其它形式的药物递送，例如但不限于，吸入、鼻、眼、口、局部形式等的装置。

通过预先限定各种药物的各种药剂之间的治疗关系(即，治疗剂量方案)，通过提供控制多于一个的剂量设定机构的剂量设定器，并且通过经由单一分配接口递送各种药物，申请人的给药装置帮助确保患者在没有与多个输入和/或使用者利用多个装置和/或多个剂量设定器在计算和设定正确联合剂量时的错误相关联的固有风险的条件下接受最佳治疗联合剂量。因此，所公开的装置和相应的方法，在改进的对规定治疗的顺从性和患者安全方面，对于在灵巧性或计算上有困难的使用者来讲是特别有利的。

构成联合剂量的一种或多种药物可以是流体，流体在这里定义为能够流动且当受到倾向于改变其形状的力的作用时以稳定的速率改变形状的液体、气体或粉末。一种或多种药物可以是借助另一流体药物运送、溶解或以其它方式分配的固体、粉末、悬浮液。在一个示例中，联合治疗剂量包括容纳在相应药筒中的第一和第二药物。这两种药物可以是流体，或者一种药物可以是流体，另一种药物可以是在经由单一分配接口递送之前溶解在流体药物中或夹带在流体药物中的粉末。

可能的药物组合可包括胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、以及GLP-1或GLP-1类似物，但是申请人提出的装置和方法也可以用于其它的药物或药物组合，例如止痛剂、激素、β激动剂或皮质类固醇、或者任何上述药物的组合。

正如这里使用的，术语“胰岛素”是指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或它们的混合物，包括人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物。胰岛素类似物的示例是，但不限于，Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素或Des(B30)人胰岛素。胰岛素衍生物的示例是，但不限于，B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Υ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七烷酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。

正如这里使用的，术语“GLP-1”是指GLP-1、GLP-1类似物或其混合物，包括但不限制于，艾塞那肽(exenatide)(Exendin-4(1-39)，一种序列为H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂的肽)。

β激动剂的示例为，但不限于，沙丁胺醇(salbutamol)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、双甲苯喘定甲磺酸盐(bitolterol mesylate)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、茚达特罗(indacaterol)。

激素例如是垂体激素类或下丘脑激素类或调节性活性肽及它们的拮抗剂，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin))，生长激素(Somatropine)(促生长素(Somatropin))，去氨加压素(Desmopressin)，特利加压素(Terlipressin)，戈那瑞林(Gonadorelin)，曲普瑞林(Triptorelin)，亮丙瑞林(Leuprorelin)，布舍瑞林(Buserelin)，那法瑞林(Nafarelin)，戈舍瑞林(Goserelin)。

在给药装置的一个示例中，给药装置包括设定使用者可设定剂量的第一药物和固定剂量(使用者不可设定剂量)的第二药物的剂量设定器、剂量按钮、单一分配接口、容纳多个剂量的第一药物的第一药筒和容纳多个剂量的第二药物的第二药筒。剂量按钮可以是触发递送程序的任何类型的机构，无论是机械驱动的还是通过电子和机械联合驱动的。该按钮可以实体地移动或者可以是触敏虚拟按钮，例如触敏屏。

正如这里使用的，“使用者可设定剂量”是指使用者(例如，患者或健康护理提供者)可以选择且物理地操纵该装置来设定的剂量。在其它示例中，使用者可设定剂量可以通过利用无线通信(蓝牙、WiFi、卫星等)远程设定，或者剂量可以在执行治疗方案算法之后由诸如血糖监视器的另一集成装置来设定。“固定剂量”是指使用者(或任何其它输入)不能设定期望的剂量，而是使用者仅可设定由固定剂量设定机构限定的预定剂量。

单一分配接口构造成与第一和第二药筒流体连通。该分配接口可以是允许两种或更多种药物离开装置并递送到患者的任何类型的出口。接口的类型包括针插管、导管、雾化器、气动注射器、无针注射器、吹嘴、鼻敷药器等。药物的组合可以经由单一分配接口作为离散单位或作为混合单位递送，从而提供联合治疗，从使用者的观点出发，该联合治疗以与使用标准针头的当前可得到的注射装置极为紧密匹配的方式实现。

在另一示例中，给药装置包括：旋转驱动的可变剂量设定机构，可操作地连接到容纳第一药物的第一药筒；固定剂量设定机构，可操作地连接到容纳第二药物的第二药筒；剂量设定器，用于设定使用者可设定的第一药物的剂量和第二药物的固定剂量；和连接特征，用于将旋转驱动的可变剂量设定机构可分离地连接到固定剂量设定机构。在设定第二药物的固定剂量期间，旋转驱动的可变剂量设定机构和固定剂量设定机构经由连接特征连接，然而，在设定使用者可设定的第一药物的剂量期间，旋转驱动的可变剂量设定机构和固定剂量设定机构不经由连接特征连接。

剂量设定器可包括连接特征，并可以(经由剂量设定器中的至少一个花键(即，轴向)凹槽)轴向可滑动地连结到旋转驱动的可变剂量设定机构，同时(经由连接特征)可分离地连结到固定剂量设定机构。当剂量设定器经由连接特征连结到固定剂量设定机构时，剂量设定器可以沿近端方向轴向移位以设定第二药物的固定剂量，并且，当剂量设定器与固定剂量设定机构分离时，剂量设定器可以旋转以设定使用者可设定的第一药物的剂量。可选择地，该剂量设定器可以构造成通过仅使剂量设定器旋转来设定第二药物的固定剂量和使用者可设定的第一药物的剂量。这种剂量设定器可以是旋转驱动的可变剂量设定机构的一部分。

剂量设定器可构造成在使用者可设定剂量的第一药物之前设定固定剂量的第二药物，并在固定剂量的第二药物之前递送使用者可设定剂量的第一药物。在设定固定剂量的第二药物之后，剂量设定器可以与固定剂量设定机构分离。在(i)设定了使用者可设定剂量的第一药物和固定剂量的第二药物且(ii)递送了使用者可设定剂量的第一药物之后，剂量设定器可经由连接特征再次附接到固定剂量设定机构，从而剂量设定器沿远端方向的轴向移位(无论是由剂量设定器沿着螺旋形路径旋转引起的还是由轴向平移引起的)使固定剂量的第二药物被递送。

这里公开的给药装置可设计成通过采用专用或编码特征而被限制用于专有的第一和第二药筒。

申请人的本公开还包括一种设定并递送来自给药装置的单独药筒的可变剂量的第一药物和固定剂量的第二药物的方法。在一个示例中，该方法使用上述装置，并包括使用剂量设定器先设定第二药物的剂量、接着设定第一药物的剂量的步骤。接下来，起动该装置，并递送使用者可设定剂量的第一药物，接着递送固定剂量的第二药物。这两个剂量均经由单一分配接口递送。为了设定固定剂量的第二药物，剂量设定器可以被沿近端方向拉拔。在设定了固定剂量的第二药物之后，可以通过仅使剂量设定器旋转来设定使用者可设定剂量的第一药物。可选择地，第一和第二药物的剂量可以都通过使剂量设定器旋转来设定。

在另一示例中，该方法包括(i)将单一分配接口附接到给药装置的远端，使得单一分配接口的近端与第一药物和第二药物流体连通，(ii)使用剂量设定器设定使用者可设定剂量的第一药物和固定剂量的第二药物，(iii)将单一分配接口的远端在期望的施予部位处插入到患者中，和(iv)分配固定剂量的第二药物、接着是使用者可设定剂量的第一药物。

通过适当地参照附图阅读下面的详细说明，本发明的各个方面的这些和其它优点对于本领域普通技术人员来讲将变得明显。

附图说明

这里参照附图描述申请人的给药装置和相应方法的各种示例，附图中相同的标记代表相同的实体：

图1示出可以由申请人公开的给药装置实现的示例性的治疗剂量方案；

图2示出给药装置的一示例；

图3示出给药装置的另一示例；

图4示出图3中所示的给药装置的可变剂量设定机构的一些内部结构；

图5示出图3中所示的可变剂量设定机构的内部结构；

图6a示出在固定剂量的第二药物的剂量设定开始时的图3中所示的给药装置；

图6b示出在固定剂量的第二药物的剂量设定期间的图3中所示的给药装置；

图6c示出在使用者可设定剂量的第一药物的剂量设定期间的图3中所示的给药装置；

图6d示出在使用者可设定剂量的第一药物的剂量递送期间的图3中所示的给药装置；

图6e示出在固定剂量的第二药物的剂量递送期间的图3中所示的给药装置。

具体实施方式

这里公开的给药装置能够通过单一分配接口顺序递送至少两种药物。

在一个示例中，给药装置包括用于设定使用者可设定的(即，可变的)剂量的第一药物和固定剂量的第二药物的一剂量设定器。在这两个剂量都已经设定之后，使用者起动给药装置，从而递送使用者可设定剂量的第一药物，接着是固定剂量的第二药物。这里，“起动”给药装置可包括单一动作或多个动作。表示使用者可设定剂量的第一药物和固定剂量的第二药物之间的关系的治疗剂量方案100在图1中示出，其中化合物A表示第一药物，化合物B表示第二药物。如图所示，使用者可设定的第一药物的剂量可以改变，而第二药物的剂量保持固定，这对于某些治疗而言可能是有利的。具有容纳共同配制的联合剂量(其中各种组成部分的浓度是恒定的(x mg/ml))的单一药筒的装置是不能实现该类型的方案的。

图2示出给药装置102的示例。如图所示，给药装置102包括：旋转驱动的可变剂量设定机构104(“可变剂量设定机构”)，可操作地连接到容纳第一药物108的第一药筒106；固定剂量设定机构110，可操作地连接到容纳第二药物114的第二药筒112；带键槽的剂量设定器116；以及针头组件118，具有单一分配接口119。

带键槽的剂量设定器116可操作地连接到剂量设定机构104、110，使得使用者可以经由该带键槽的剂量设定器116设定使用者可设定剂量的第一药物108和固定剂量的第二药物114。带键槽的剂量设定器116经由可变剂量设定机构的四个径向突出部120和位于剂量设定器116的内表面上的四个花键(即，轴向)凹槽122的接合而可操作地连接到可变剂量设定机构104。如图所示，这四个径向突出部120连接到可变剂量设定机构104的剂量设定器124。因此，使装置102的带键槽的剂量设定器116旋转导致可变剂量设定机构104的剂量设定器124的相应旋转，这设定第一药物108的剂量。装置102的其它示例可包括任意数量的径向突出部120和相应的轴向凹槽122。径向突出部120可以是可能通过销或螺钉连接到可变剂量设定机构104的剂量设定器124的单独的部件，或者它们可以是剂量设定器124本身的一部分。

带键槽的剂量设定器116可操作地经由该带键槽的剂量设定器的连接特征126可分离地连接到固定剂量设定机构110。连接特征126经由双向(2-way)夹子、隆起或搭扣连接机构(未示出)与固定剂量设定机构110(即，固定剂量设定机构的剂量设定器)的近端128接合。当带键槽的剂量设定器116(经由连接特征126)连接到固定剂量设定机构110的剂量设定器128时，带键槽的剂量设定器116的近端轴向移动130导致固定剂量设定机构110的剂量设定器128的相应的轴向移动，这设定第二药物114的剂量。

一旦已经设定固定剂量的第二药物，固定剂量设定机构中的止动特征(未示出，但例如本领域中已知的那些)就防止剂量设定器128的进一步近端轴向移动。此时，连接特征126的可分离性允许可变剂量设定机构104从在第二药物114的剂量设定期间(经由带键槽的剂量设定器116的连接特征126)连接到固定剂量设定机构110转变为在第一药物108的剂量设定期间与固定剂量设定机构110分离。在药物递送期间，连接特征126的可分离性允许可变剂量设定机构104从在使用者可设定剂量的第一药物108的递送期间与固定剂量设定机构110分离转变为在完全递送固定剂量的第二药物114时(经由带键槽的剂量设定器116的连接特征126)连接到固定剂量设定机构110。

为了进一步说明上述示例的给药装置102的各种特征，现在描述使用该装置102的示例方法。首先，使用者设定固定剂量的第二药物114。为了设定该固定剂量，使用者向上(即，沿近端方向130)拉拽装置102的带键槽的剂量设定器116。因为连接特征126与固定剂量设定机构110的剂量设定器128接合，所以随着带键槽的剂量设定器116被向上拉拽，固定剂量设定机构110的剂量设定器128也被迫沿着近端方向130移动，从而设定第二药物114的固定剂量。为了达到该结果，使连接特征126脱离固定剂量设定机构110所需的力将优选是大于设定固定剂量的第二药物114所需的力的安全余量。

在连接特征126与固定剂量设定机构110接合时，使用者不能使带键槽的剂量设定器116旋转，因此不能设定第一药物108的剂量。而是，剂量设定器116仅可沿轴向方向滑动。径向突出部120与带键槽的剂量设定器116中的花键凹槽122的接合帮助在第二药物114的剂量设定期间引导带键槽的剂量设定器116的轴向移动。带键槽的剂量设定器116在第二药物114的剂量设定期间行进的轴向距离对可变剂量设定机构104没有影响。

在设定了第二药物114的固定剂量之后，使用者设定使用者可设定剂量的第一药物108。当第二药物114的固定剂量被完全设定时，固定剂量设定机构110的剂量设定器128不能沿近端方向130进一步移位(即，固定剂量设定机构110的剂量设定器128完全伸出)。因此，随着使用者继续沿近端方向130拉拽装置102的带键槽的剂量设定器116(将其拉拽到预定的轴向位置)，连接特征126与固定剂量设定机构110的剂量设定器128脱离。正如上面指出的，连接特征126被设计成，其脱离力是大于设定第二药物114的剂量所需的力的安全余量，但是不能太高而超出使用者能力所及。这确保了使用者可以使连接特征126与固定剂量设定机构110脱离，并且脱离是在第二药物114的固定剂量被完全设定之后才发生。

连接特征126与固定剂量设定机构110的脱离允许使用者旋转带键槽的剂量设定器116，由此旋转可变剂量设定机构104的剂量设定器124，以设定第一药物108的期望剂量。使带键槽的剂量设定器116旋转导致可变剂量设定机构104的剂量设定器124的相应旋转。这样，使用者可以旋转带键槽的剂量设定器116直到设定了期望的使用者可设定剂量的第一药物108。为了消除带键槽的剂量设定器116在第一药物的剂量设定期间的轴向移动，花键凹槽122的远端可包括切口132，径向突出部120优选地在带键槽的剂量设定器116最初旋转时进入切口132中。为了促使这样，花键凹槽122的轴向长度和切口132相对于连接特征126的相对轴向位置使得，在设定了固定剂量的第二药物114且连接特征126与固定剂量设定机构110脱离之后，径向突出部120在带键槽的剂量设定器116逆时针旋转134时进入切口132。

一旦将第一药物108设定为期望的使用者可设定的剂量，就可以向下(沿远端方向136)推动装置102的带键槽的剂量设定器116以递送设定剂量的第一药物108。当使用者按下带键槽的剂量设定器116时，切口132的近端表面138迫使突出部120向下，通过致动可变剂量设定机构104的剂量设定器124来致动可变剂量设定机构104。

在使用者可设定剂量的第一药物108已经被递送且可变剂量设定机构104的剂量设定器124、116和装置102已经重新调整到它们在第一药物设定前的位置之后，连接特征126与固定剂量设定机构110再次对准。这样，通过沿远端方向136推动带键槽的剂量设定器116(即，进一步起动装置102)，连接特征126再次附接到固定剂量设定机构110的剂量设定器128，并且，沿远端方向136的持续推动导致固定剂量的第二药物114的递送。在递送了固定剂量的第二药物114之后，装置102准备好设定接下来的剂量。

在给药装置102的另一示例(未示出)中，装置102的剂量设定器116具有螺旋凹槽(例如，螺纹)，而不是花键(即，轴向)凹槽122，可变剂量设定机构104的剂量设定器124具有相容的螺旋突出部(例如，螺纹)，而不是径向突出部120。螺旋凹槽和对应的突出部构造成使得，在设定了第二药物114的固定剂量且连接特征126已经与固定剂量设定机构110脱离之后，剂量设定器116在不旋转可变剂量设定机构104的剂量设定器124的条件下不能进一步沿近端方向130移动(即，已经到达剂量设定器的螺旋凹槽的远端，进一步的旋转使可变剂量设定机构104的剂量设定器124旋转)。

在该示例中，为了设定固定剂量的第二药物114，使用者旋转装置102的剂量设定器116，而不是向上130拉拽它。这样，该示例中的连接特征126优选是与装置102的剂量设定器116界面连接使得其在使用者旋转剂量设定器116时保持旋转固定的单独部件。如果与剂量设定器116界面连接的连接特征126的部分没有固定到剂量设定器116、从而允许剂量设定器116相对于连接特征126旋转，则这可以实现。然而，剂量设定器116的轴向移动导致连接特征126的相应的轴向移动，以设定第二药物114的固定剂量。该示例仅需要使用者执行一个动作(即，旋转)，以设定第一和第二药物108、114的相应剂量。使用者简单地旋转剂量设定器116直到设定了固定剂量的第二药物114，然后继续旋转剂量设定器116直到设定了使用者可设定剂量的第一药物108。

图3示出给药装置202的另一示例。如图所示，类似于上面描述的示例，给药装置202包括：旋转驱动的可变剂量设定机构204，可操作地连接到容纳第一药物208的第一药筒206；固定剂量设定机构210，可操作地连接到容纳第二药物214的第二药筒212；连接特征226；以及针头组件218，具有单一分配接口219。然而，与上面描述的示例不同，装置202利用可变剂量设定机构204的剂量设定器224(即，拨盘)来设定使用者可设定剂量的第一药物208和使用者不可设定剂量的第二药物214。这消除了对带键槽的剂量设定器216的需要，而仅需要使用者执行一个动作(即，旋转)来设定两种药物208、214的相应剂量。

在该示例中，连接特征226是固定剂量设定机构210的一部分或可操作地连接到固定剂量设定机构210，并且经由提升轴环242可分离地连接到(图3示出分离状态)可变剂量设定机构204的拨盘套筒240。连接特征226和提升轴环242构造成使得，可变剂量设定机构204可以从在第二药物214的剂量设定期间(经由连接特征226和轴环242的接合)连接到固定剂量设定机构210转变为在第一药物208的剂量设定期间与固定剂量设定机构210分离。当可变剂量设定机构204连接到固定剂量设定机构210时，可变剂量设定机构204的拨盘套筒240的近端轴向移动230导致固定剂量设定机构210的剂量设定器228的相应的轴向移动，从而设定第二药物214的固定剂量。在药物递送期间，连接特征226和提升轴环242允许可变剂量设定机构204从在第一药物208的递送期间与固定剂量设定机构210分离转变为在第二药物214的递送期间(经由连接特征226和轴环242的接合)连接到固定剂量设定机构210。

图4和5示出能够使第一和第二药物208、214顺序递送的可变剂量设定机构204的内部结构的示例性特征。如图4所示，本体/壳体244在远端附近包括螺旋形的一个或多个连续凹槽246，并转变为基本上垂直的/轴向的。在操作期间(即，在可变剂量设定机构204的剂量设定器224旋转以设定第一和第二药物208、214的剂量期间)，发出喀哒声的装置(clicker)248和300个单位的计数器250(“计数器”)最初位于本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251中。随着剂量设定器224旋转，发出喀哒声的装置248和计数器250沿着本体/壳体凹槽246的螺旋形路径行进，此时第二药物214的固定剂量被设定。然后，在对应于第二药物214的固定剂量被完全设定的第一预定轴向位置，发出喀哒声的装置248进入本体/壳体凹槽246的垂直部分253，然而，计数器250仍位于凹槽246的螺旋形部分251中。在第二轴向位置，计数器250进入本体/壳体凹槽246的垂直部分253。当发出喀哒声的装置248位于凹槽246的垂直部分253中时，设定使用者可设定剂量的第一药物208。

计数器250构造成对在可变剂量设定机构204的整个寿命中所设定的可变剂量的累积数进行计数，并将累积总数限制为最大剂量极限(例如，药筒中的可用体积)，而发出喀哒声的装置248对在装置204的单一设定动作期间设定的可变剂量的量进行计数。当发出喀哒声的装置248与本体/壳体凹槽246的垂直部分253接合时，就发生对单一设定动作的可变剂量计数(使用发出喀哒声的装置248)。当在剂量设定期间计数器250和发出喀哒声的装置248都与本体/壳体凹槽246的垂直部分253接合时、且当在递送期间发出喀哒声的装置248处于凹槽246的垂直部分253中且计数器250处于凹槽246的螺旋形部分251中时，(使用计数器250)对可变剂量的累积数的计数开始。本体/壳体凹槽246构造成使得，当到达300个单位的止动器(未示出)时，可变剂量设定机构204已经被拨了总共300个单位。这里，在递送期间，计数器250与发出喀哒声的装置248同时进入螺旋形部分251，使得在递送期间不出现进一步的计数，并且可变剂量设定机构204在递送之后保持锁定，从而不能进行进一步的剂量设定。

在功能方面，可变剂量设定机构204的剂量设定器224的最初旋转导致拨盘套筒240和驱动套筒252(包括发出喀哒声的装置248和计数器250)围绕由拨盘套筒240中的凹槽254限定的规定的螺旋形路径旋转。拨盘套筒凹槽254的螺旋形路径与发出喀哒声的装置248和计数器250所接合的可变剂量设定机构204的本体/壳体244中的内部螺旋凹槽246的螺旋形路径匹配。由于这些螺旋形路径是相同的，因此发出喀哒声的装置248不会招致相对于驱动套筒252的任何相对运动，因此不会开始计数。此外，当计数器250在本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251中旋转时，其不会招致相对于驱动套筒252的任何相对运动，因此不会向累积总数计入任何剂量。

该螺旋形(且未计数)的运动的轴向分量被用于将固定剂量设定机构210的剂量设定器228提升到其完全设定点。在设定了第二药物214的固定剂量之后，提升轴环242与连接特征226分离，并且发出喀哒声的装置248进入本体/壳体凹槽246的垂直部分253。可变剂量设定机构204的剂量设定器224的进一步的旋转设定第一药物208的可变剂量。该旋转使拨盘和驱动套筒240、252相对于发出喀哒声的装置248旋转，从而导致发出喀哒声的装置248对可变剂量进行计数。在第一药物208的剂量设定期间，发出喀哒声的装置248被本体/壳体凹槽246的垂直部分253约束，使得其仅轴向移动。在某一时刻，计数器250进入本体/壳体凹槽246的垂直部分253，并开始向累积总数计入剂量(在其被约束为轴向移动时，而驱动套筒252继续沿着由拨盘套筒240中的凹槽254限定的螺旋形路径行进)。

在设定了第二药物214的固定剂量和第一药物208的使用者可设定剂量之后，通过致动剂量按钮256来起动装置102，这使拨盘套筒240与驱动套筒252旋转地脱离，并导致递送第一药物剂量，跟着是第二药物剂量。在递送期间，拨盘套筒240在远端方向236上沿着其螺旋形路径往回行进，然而，现在通过致动离合器(未示出)而与拨盘套筒240分离、但由于发出喀哒声的装置248接合在本体/壳体凹槽246的垂直部分253中而在旋转方面固定的驱动套筒252轴向移动而不旋转，从而使第一药物剂量随着导螺杆260沿远端方向236推动第一药筒206的塞子(未示出)而被递送。在递送了使用者可设定剂量的第一药物208之后，提升轴环242与连接特征226再次接合，并且，随着拨盘套筒240继续沿着其螺旋形路径在远端方向236上移动，其使固定剂量设定机构210递送固定剂量的第二药物214。拨盘套筒相对于壳体沿着被准确限定的路径行进，因此在其沿远端往回旋转时将与连接特征226再次接合。

当提升轴环242与连接特征226再次接合时，发出喀哒声的装置248进入本体/壳体凹槽246的螺旋形部分，从而允许可变剂量设定机构204沿着本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251往回旋转。在可变剂量设定机构204向下沿着本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251往回旋转时第一药物208不被递送，这是因为，本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251的节距被设计成与驱动套筒252与导螺杆260之间的螺纹258的节距匹配。在递送期间，计数器250最初沿着本体/壳体凹槽246的垂直部分253轴向移动，此后其进入本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251。当计数器250位于本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251中、但发出喀哒声的装置248仍位于凹槽246的垂直部分253中时，计数器250随着其旋转而向累积总数计入剂量，并且拨盘套筒240轴向行进。

为了进一步说明上述示例的给药装置202的各种特征，现在参照图6a-6e描述使用该装置202的示例性方法。在这些图中，箭头表示运动方向，圆圈表示被固定的部件。首先，使用者设定第二药物214的固定剂量。如图6a和6b所示，可变剂量设定机构204的剂量设定器224的最初旋转导致拨盘和驱动套筒240、252(它们是离合器接合的)一起沿着由拨盘套筒240中的凹槽254限定的螺旋形路径向上旋转，从而经由提升轴环242和连接特征226的接合将固定剂量机构210的剂量设定器228提升至其设定点。计数器250和发出喀哒声的装置248沿着由本体/壳体244中的凹槽246限定的螺旋形路径(该螺旋形路径与由拨盘套筒240中的凹槽254限定的螺旋形路径相同)行进，因此不对所拨的剂量进行计数。在到达其设定点时，固定剂量设定机构210与可变剂量设定机构204脱离。固定剂量活塞杆262在该阶段通过单向棘轮(未示出)的操作而保持固定。

在到达固定剂量设定点时，发出喀哒声的装置248与本体/壳体凹槽246的垂直部分253接合，在此接合过程中始终对可变剂量进行计数。剂量设定器224的持续旋转和拨盘套筒240的相应旋转迫使驱动套筒252相对于被螺母(未示出)保持在适当位置的导螺杆260旋转(参见图6c)。在该阶段中，计数器250相对于本体/壳体最初旋转，然后在某一时刻进入本体/壳体凹槽246的垂直部分253并开始对累积可变剂量进行计数。

接下来，转到图6d，通过经由致动剂量按钮256来起动装置102，使用者递送使用者可设定剂量的第一药物208。在递送使用者可设定剂量的第一药物208期间，拨盘套筒240与驱动套筒252旋转地分离。该动作允许拨盘套筒240螺旋地旋转回到装置204的本体244中，并允许驱动套筒252轴向移动，从而使导螺杆260沿远端方向236移动，从而通过沿远端方向236推动第一药筒206的塞子(未示出)来递送第一药物剂量。在该阶段中，发出喀哒声的装置248和驱动套筒240均轴向移动。计数器250最初沿着本体/壳体凹槽246的垂直部分253轴向移动，此后其进入本体/壳体凹槽246的螺旋形部分251，在此期间其随着相对于轴向移动的驱动套筒252旋转而对剂量进行计数。最终，发出喀哒声的装置248进入螺旋形部分251，此时发出喀哒声的装置248和计数器250与驱动套筒一起旋转，从而计数器250停止对剂量进行计数。要指出，当已经到达300个单位或其它合适单位数的止动器(未示出)(已经拨了总共300个单位)时，计数器250防止进一步的拨动。当递送了该最后剂量时，发出喀哒声的装置248和计数器250被设计成一起进入它们各自的螺旋凹槽，使得在该最后剂量中在递送期间不发生计数，并且在该剂量结束时装置204被锁定而不会被进一步拨动。

转到图6e，可变递送阶段将近结束时，提升轴环242与连接特征226再次接合。在再次接合之后，开始递送固定剂量的第二药物214。随着拨盘套筒240继续沿远端方向236移动，(经由连接特征226)与固定剂量设定机构210的剂量设定器/分配器228接合的提升轴环242沿远端方向236推动剂量设定器/分配器228，从而通过棘轮的操作而沿远端方向236推动活塞262。活塞262的该远端移动236使固定剂量的第二药物214随着活塞262沿远端方向236推动第二药筒212的塞子(未示出)而被递送。可变剂量设定机构204在该阶段中不分配，这是因为，驱动套筒252和发出喀哒声的装置248围绕与导螺杆260的螺旋形路径匹配的螺旋形路径旋转。

在任一上述示例的装置102、202中，连接特征126、226可以构造成在已经到达剂量递送终点时向使用者提供听得见和/或能触知的反馈。类似地，在设定第二药物114、214的固定剂量之后连接特征126、226的脱离可以向使用者提供听得见和/或能触知的反馈，由此通知使用者固定剂量的第二药物114、214被设定且使用者现在可以设定期望的使用者可设定剂量的第一药物108、208。

这里公开的给药装置在管理药物消耗量方面最适合于模块化的一次性或可重复使用的装置，这是因为，存在一种合理的可能性：其中一种药物将在另一种药物之前用尽，除非这两种药物的递送剂量之间是严格的1:1比率。在每个驱动机构可复位的情况下，可以插入新药筒，从而装置可以继续使用。模块化的一次性装置的可能实施例可以是但不限于，更换安装有新药筒的整个装置和更换安装有新药筒的驱动机构。无论装置是模块化的一次性的还是可重复使用的，合适的再次接合特征都可以结合到装置中，从而易于使个体装置部件以坚固的、直观的且用户友好的方式对准和紧固。这种模块化的一次性布置可以优选地构造成使个体元件在正确地连接在一起之前不起作用。

可重复使用的装置的特征可以是心轴、导螺杆和/或活塞，一旦它们到达它们各自的行程极限，它们可以往回卷绕到它们各自的驱动机构中。这可以通过使装置置于复位状态来实现，例如通过移除其中一个药筒或全部两个药筒，之后，保持心轴或活塞的相应的一个或多个本体螺母变得相对于装置本体自由旋转。本体螺母的手动旋转然后将使相应的心轴或活塞旋转，而这又使心轴或活塞卷绕回到装置本体中，并返回其最初位置。除了该功能性之外，可重复使用的装置可以具有在使它们各自的心轴或活塞复位之后易于更换药筒的机构。

在上述的全部示例中，第一和第二药物能够经由单一分配接口119、219递送。为了将单一分配接口附接到第一和第二药筒，第一和第二药筒可以在它们的远端具有相应的附接装置。可选择地，这些药筒可以容纳在相应的药筒保持器中，药筒保持器可以具有相应的附接装置。

附接装置可以与包括针座164、264和单一分配接口119、219的针头组件118、218相一致。针头组件118、218可以是可移除的，或者可以是一次性的或可重复使用的。这种针头组件在图2和3中示出。针头组件118、218可以采取任何形式，只要允许第一和第二药物与单一分配接口119、219之间的流体连通即可。示例性的针头组件118、218可包括在本领域中被称为“2合1针头(2-to-1needle)”构造的针头组件。

虽然未示出，但是针头组件可以由制造商供应在完全或部分地容纳针头组件的保护性且无菌的封壳或容器中。使用者可以剥开和/或撕开密封或容器本身来获取无菌的单一分配接口。在一些情况下，可能期望的是，为针头组件的每一端提供两个或更多的密封。该密封可以允许显示规章贴标要求所需的信息。

针头组件经由针座附接到给药装置在分配接口与第一和第二药物之间建立流体连接。

虽然这里描述的给药装置的各种示例包括单一分配接口，但是其它的示例可包括多个分配接口，例如，针对每个相应的药筒/药物的不同的分配接口。当期望同时注射2种或更多种药物时，但将这些药物的特定组合共同注射到同一注射部位可能不利地影响一种或多种药物的药代动力学(PK)特性的情况下，多个分配接口可能是有利的。作为示例，应当理解，某些长效基础胰岛素的稀释度可能改变它们在体内的PK特性。

已经描述了给药装置和相应方法的示例。然而，本领域技术人员将理解，在不偏离由权利要求限定的本发明的真实范围和精神的条件下可以对这些示例做改变和变型。

标记列表

100   剂量方案

102   给药装置

104   可变剂量设定机构

106   第一药筒

108   第一药物

110   固定剂量设定机构

112   第二药筒

114   第二药物

116   带键槽的剂量设定器

118   针头组件

119   单一分配接口

120   径向突出部

122   凹槽

124   剂量设定器

126   连接特征

128   近端

130   方向箭头

132   切口

134   逆时针旋转

136   方向箭头

138   近端表面

164   针座

202   给药装置

204   可变剂量设定机构

206   第一药筒

208   第一药物

210   固定剂量设定机构

212   第二药筒

214   第二药物

218   针头组件

219   单一分配接口

224   剂量设定器

226   连接特征

228   剂量设定器/分配器

230   方向箭头

236   方向箭头

240   拨盘套筒

242   提升轴环

244   本体/壳体

246   连续凹槽

248   发出喀哒声的装置

250   计数器

251   螺旋形部分

252   驱动套筒

253   垂直部分

254   拨盘套筒凹槽

256   剂量按钮

258   螺纹

260   导螺杆

262   活塞杆

264   针座

Claims (13)

1.一种给药装置(102,202)，用于顺序递送至少两种药物，该给药装置(102,202)包括：

旋转驱动的可变剂量设定机构(104,204)，可操作地连接到容纳第一药物(108,208)的第一药筒(106,206)；

固定剂量设定机构(110,210)，可操作地连接到容纳第二药物(114,214)的第二药筒(112,212)；

单一剂量设定器(116,224)，用于在分配步骤之前的剂量设定步骤中设定使用者可设定剂量的第一药物(108,208)和使用者不可设定的固定的预定剂量的第二药物(114,214)；和

连接特征(126,226)，用于将旋转驱动的可变剂量设定机构(104,204)可分离地连接到固定剂量设定机构(110,210)，其中，连接特征(126,226)是可操作的，使得在设定固定剂量的第二药物(114,214)期间，旋转驱动的可变剂量设定机构(104,204)和固定剂量设定机构(110,210)经由连接特征(126,226)连接，并且使得，在设定使用者可设定剂量的第一药物(108,208)期间，旋转驱动的可变剂量设定机构(104,204)和固定剂量设定机构(110,210)不连接。

2.如权利要求1的给药装置(102)，其中，剂量设定器(116)包括至少一个花键凹槽(122)。

3.如权利要求1或2的给药装置(102)，其中，剂量设定器(116)包括所述连接特征(126)。

4.如权利要求3的给药装置(102)，其中，剂量设定器(116)轴向可滑动地连结到旋转驱动的可变剂量设定机构(104)，并经由连接特征(126)可分离地连结到固定剂量设定机构(110)。

5.如权利要求1或2的给药装置(102)，其中，当剂量设定器(116)经由连接特征(126)连结到固定剂量设定机构(110)时，剂量设定器(116)可以沿近端方向(130)轴向移位以设定固定剂量的第二药物(114)，并且其中，当剂量设定器(116)从固定剂量设定机构(110)分离时，剂量设定器(116)可以旋转以设定使用者可设定剂量的第一药物(108)。

6.如权利要求1或2的给药装置(102,202)，其中，剂量设定器(116,224)构造成在设定使用者可设定剂量的第一药物(108,208)之前设定固定剂量的第二药物(114,214)。

7.如权利要求1或2的给药装置(102,202)，其中，在设定固定剂量的第二药物(114,214)之后，剂量设定器(116,224)与固定剂量设定机构(110,210)分离。

8.如权利要求1或2的给药装置(102)，其中，在(i)设定了使用者可设定剂量的第一药物(108)和固定剂量的第二药物(114)且(ii)随后递送了使用者可设定剂量的第一药物(108)之后，剂量设定器(116)经由连接特征(126)再次附接到固定剂量设定机构(110)，从而剂量设定器(116)沿远端方向(136)的轴向移位使固定剂量的第二药物(114)被递送。

9.如权利要求1或2的给药装置(202)，其中，剂量设定器(224)是旋转驱动的可变剂量设定机构(204)的一部分。

10.如权利要求1或2的给药装置(202)，其中，剂量设定器(224)构造成在设定使用者可设定剂量的第一药物(208)之前设定固定剂量的第二药物(214)，并且其中，通过使剂量设定器(224)旋转来设定固定剂量的第二药物(214)和使用者可设定剂量的第一药物(208)。

11.如权利要求1或2的给药装置(202)，其中，在固定剂量的第二药物(214)被设定之后，旋转驱动的可变剂量设定机构(204)与固定剂量设定机构(210)分离。

12.如权利要求1或2的给药装置(202)，其中，在设定了固定剂量的第二药物(214)和使用者可设定剂量的第一药物(208)、且随后起动给药装置(202)之后，使用者可设定剂量的第一药物(208)在固定剂量的第二药物(214)之前被递送。

13.如权利要求12的给药装置(202)，其中，在使用者可设定剂量的第一药物(208)被递送之后，旋转驱动的可变剂量设定机构(204)经由连接特征(226)再次附接到固定剂量设定机构(210)，从而连接特征(226)沿远端方向(236)的轴向移位使固定剂量的第二药物(214)被递送。