CN103319449A - 1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用 - Google Patents
1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103319449A CN103319449A CN201310297790XA CN201310297790A CN103319449A CN 103319449 A CN103319449 A CN 103319449A CN 201310297790X A CN201310297790X A CN 201310297790XA CN 201310297790 A CN201310297790 A CN 201310297790A CN 103319449 A CN103319449 A CN 103319449A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- uric acid
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *Oc(c(O*)c1)cc2c1Oc(cc(c(O*)c1O*)O*)c1C2=O Chemical compound *Oc(c(O*)c1)cc2c1Oc(cc(c(O*)c1O*)O*)c1C2=O 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用。本发明提供的具有式I结构的化合物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，并促进尿酸排泄，从而降低血液中尿酸水平，因此达到对高尿酸血症的治疗作用，为临床治疗高尿酸血症以及痛风提供了新的选择。并且，本发明提供的式I结构的化合物的制备方法简便易行，重现性好，环境污染小。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用。
背景技术
痛风是一种由嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍引起机体尿酸水平增高进而导致的全身性疾病。血液中尿酸长期增高是痛风发生的关键原因，尿酸结晶堆积在软骨，软组织，肾脏以及关节处，在关节处的沉积会造成剧烈的疼痛。而高尿酸血症如长期存在，则会引起关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等一系列临床表现。
近年来，随着我国生活水平的提高以及生活方式的改变，痛风发病率呈逐年攀升趋势。人体尿酸主要来源于两个方面：其一是人体细胞内蛋白质分解代谢产生的核酸和其它嘌呤类化合物，经一些酶的作用而生成内源性尿酸；其二是食物中所含的嘌呤类化合物、核酸及核蛋白成分，经过消化与吸收后，经一些酶的作用生成外源性尿酸。而尿酸的生成是一个很复杂的过程，需要酶的参与。这些酶可分为促进尿酸合成的酶和抑制尿酸合成的酶两大类，其中，促进尿酸合成的酶主要有：5-磷酸核酸-1-焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸转移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶和黄嘌呤氧化酶；抑制尿酸合成的酶主要是次黄嘌呤-鸟嘌呤核苷转移酶。
目前治疗痛风和高尿酸血症的药物主要有非布索坦、别嘌醇、苯溴马隆、秋水仙碱、丙磺舒等。其中，苯溴马隆和丙磺舒通过抑制肾小管对尿酸的再吸收作用降低血中尿酸浓度。但是，服用苯溴马隆会产生瘙痒感、颜面发红、红斑、光过敏症、浮肿、心窝部不适感等不良反响；服用丙磺舒会产生胃肠道反应、皮疹、发热反应，且放射治疗患者使用丙磺舒会引起急性肾病；秋水仙碱可通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。但秋水仙碱主要用于治疗急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效。且由于秋水仙碱有剧毒，服用后常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠反应等中毒的前驱症状，孕妇服用可致畸胎，老年人服用易发生积蓄中毒；非布索坦和别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性减少尿酸生成，使血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，从而防止尿酸结石的沉积，且有助于痛风结节及尿酸结晶的重新溶解。与别嘌醇相比，非布索坦对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶（XOR）均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久。但是，由于别嘌呤醇是嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，易导致药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应；而非布索坦的不良反应虽不会致命，但也会造成括肝功能异常、腹泻、头痛、关节相关症状及肌骨骼/结缔组织症状等不良反应。
由于目前临床上用于治疗痛风的药物都表现出较大的副作用，长期使用往往对病人造成较为严重的健康威胁。因此，开发新型降尿酸化合物成为近来研究的热点。
多羟基二苯吡酮类化合物具有广泛的药理活性，其中，1,3,6,7-四羟基二苯吡酮具有较强降尿酸的药理作用，中国专利200810058019.6中指出，该类化合物通过对黄嘌呤氧化酶的抑制来降低血尿酸水平，但因为其生物利用度低以及溶解性不佳等原因使其在临床上的应用受到限制。另在1,3,6,7-四羟基二苯吡酮的1位羟基进行衍生从而得到了一种更好的黄嘌呤氧化酶抑制剂，但由于所用试剂污染比较大且不易得，尚未见有该化合物应用的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用，本发明提供的化合物可有效抑制黄嘌呤氧化酶的活性并促进尿酸排泄，对高尿酸血症有较好的治疗作用，为治疗高尿酸血症及痛风提供了新的选择。
本发明提供了具有式I结构的化合物
其中，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
作为优选，R为乙酰基、丙酰基、苯磺酰基。
本发明提供的具有式I结构的化合物为1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物。
本发明还提供了具有式I结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：式II所示化合物与3,4,5-三甲氧基苯酚，经傅克反应，得到具有式III结构化合物；
步骤2：碱性条件下，具有式III结构化合物发生关环反应，得到具有式IV结构化合物；
步骤3：在盐酸吡啶存在条件下，脱除具有式IV结构化合物的甲氧基保护，得到具有式V结构的化合物；
步骤4：具有式V结构的化合物与RX或乙酸酐经取代反应，即得；
其中，X为卤素，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
作为优选，R为乙酰基、丙酰基、苯磺酰基。
优选的，R为乙酰基。
本发明提供的式I结构的化合物的制备方法步骤简单，操作简易，且由于采用的试剂皆无剧毒，环境污染小。
作为优选，步骤1中式II所示化合物与3,4,5-三甲氧基苯酚的摩尔比为1:(1.2～2.0)。
作为优选，步骤1中傅克反应的催化剂为三氯氧磷。
优选的，步骤1中，三氯氧磷与具有式II所示结构的化合物的摩尔比为（1.3～2.6）:1。
作为优选，步骤1中傅克反应的温度为80℃，时间为6h～12h。
作为优选，步骤1中傅克反应之后还包括纯化的步骤。
优选的，纯化具体为冷却、第一洗涤、萃取、第二洗涤、干燥。
作为优选，步骤2中碱性条件采用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
优选的，氢氧化钾或氢氧化钠与式II所示结构化合物的摩尔比为（4～2）:1.。
作为优选，步骤2中关环反应的温度为100℃，时间为7h～12h。
作为优选，步骤2中关环反应之后还包括纯化的步骤。
优选的，纯化具体为冷却，过滤、清洗、结晶。
优选的，步骤3中盐酸吡啶与具有式IV结构化合物的摩尔比为（5～20）:1。
优选的，步骤3中脱除具体为：将盐酸吡啶与具有式IV结构化合物混合，并在搅拌下加热至熔融，反应3h～5h。
优选的，步骤3中脱除具有式IV结构化合物的甲氧基保护后，还包括结晶的步骤。
更优选的，结晶具体为冷却，析晶，过滤，洗涤。
作为优选，步骤4中RX或乙酸酐中任一项与具有式V结构的化合物的摩尔比为6:1。
优选的，步骤4中RX为R-Cl或乙酸酐。
更优选的，步骤4中乙酰氯或乙酸酐
作为优选，步骤4中取代反应的溶剂为吡啶。
作为优选，步骤4中取代反应的温度为50℃～70℃，时间为6h～10h。
作为优选，步骤4中取代反应之后还包括纯化的步骤。
优选的，纯化具体为冷却，萃取，洗涤，干燥，过滤，结晶。
本发明提供了本发明提供的化合物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的应用；
其中，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
本发明还提供了本发明提供的化合物在促进尿酸排泄中的应用；
其中，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
本发明还提供了本发明提供的化合物在制备治疗高尿酸血症和/或痛风的药物中的应用；
其中，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
黄嘌呤氧化酶是一种可以促进尿酸合成的酶，而本发明提供的具有式I结构的化合物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，并促进尿酸排泄，从而降低血液中尿酸水平，因此达到对高尿酸血症的治疗作用，为临床治疗高尿酸血症以及痛风提供了新的选择。
本发明提供了一种治疗高尿酸血症和/或痛风的药物，药物包括本发明提供的化合物及药学上可接受的辅料，
式I
其中，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
作为优选，药物为口服制剂或注射制剂。
优选的，口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂、糖浆剂、酊剂、散剂或冲剂。
优选的，注射制剂为粉针剂或注射液。
本发明还提供了一种适用于高尿酸血症和/或痛风患者的保健食品，保健食品包括本发明提供的化合物及食品添加剂，
其中，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
本发明提供了具有式I结构的化合物及其制备方法，并提供了其在制备治疗高尿酸血症和/或痛风的药物中的应用。本发明提供的具有式I结构的化合物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，并促进尿酸排泄，从而降低血液中尿酸水平，因此达到对高尿酸血症的治疗作用，为临床治疗高尿酸血症以及痛风提供了新的选择。并且，本发明提供的式I结构的化合物的制备方法简便易行，重现性好，环境污染小。实验表明：本发明提供的式I结构的化合物在浓度为1.2mmol/L时对黄嘌呤氧化酶的抑制率可达48.7±5.3%，当浓度为1.0mmol/L时对离体肾脏尿酸排泄参数比对照组提高91%，而对于采用氧嗪酸钾构建的高尿酸小鼠模型血尿酸水平有显著的降低作用，且其效果与现有降尿酸药物相当。另外，由于本发明提供的具有式I结构的化合物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，并促进尿酸排泄，从而降低血液中尿酸水平，但具有式I结构的化合物并非嘌呤类似物，因此不会造成与别嘌醇相似的不良反应。
具体实施方式
本发明提供了1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例进一步阐述本发明。
实施例1：1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮的制备
在250mL的三颈瓶中依次加入，2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(式II所示结构化合物)26.1g(0.1mol)、3,4,5-三甲氧基苯酚22.1g(0.12mol)，1,2-二氯乙烷100mL，三氯氧磷12mL(0.13mL)，将该混合物加热到80℃，搅拌反应6h～8h放冷，加入100mL水，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50mL二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得到具有式III所示结构的化合物，为白色结晶，干燥称重：31.0g，收率：72.5%。1HNMR（DMSO）：δ7.13（s，1H），δ6.96（s，1H），δ6.24（s，1H），δ5.0（s，1H），δ3.90（s，3H），δ3.86（s，3H），δ3.71（s，9H）。
在250mL的三颈瓶中依次加入，式III所示结构化合物4.27g(0.01mol)、KOH1.12g(0.02mol)和水80mL，将该混合物搅拌下加热至100℃反应7h～8h后，放冷，过滤，滤饼用水清洗后重结晶得式IV所示结构化合物，为白色粉末状固体，干燥称重：2.97g，收率：86.3%。1HNMR（DMSO）：δ7.65（s，1H），δ6.82（s，1H），δ6.47（s，1H），δ3.99（s，3H），δ3.97（s，3H），δ3.91（s，9H）。
在100mL的三颈瓶中依次加入，式IV所示结构化合物3.46g(0.01mol)和盐酸吡啶16.2g(0.1mol)，将该混合物搅拌下加热至熔融反应3h～5h后放冷，加入水，析出大量固体，充分搅拌后过滤，滤饼用水洗涤后得式V所示结构化合物，为黄色粉末状固体，干燥称重：2.48g，收率：90.0%。1HNMR（DMSO）：δ13.15(s，1H)，δ9.60-10.79(br，4H)，δ7.35（s，1H），δ6.84（s，1H），δ6.31（s，1H）。
在100mL的三颈瓶中依次加入，式V所示结构化合物2.76g(0.01mol)、乙酰氯4.71g(0.06mol)和吡啶40mL，将该混合物搅拌下加热至50～60℃反应6～8h放冷，加水和乙酸乙酯，充分搅拌后静置，分出有机相，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮，为白色结晶，干燥称重：4.52g，收率：93.0%。1HNMR（DMSO）：δ7.44（s，1H），δ6.80（s，1H），δ6.61（s，1H），δ2.21（s，3H），δ2.13（s，3H），δ2.08（s，9H）。
实施例2：1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮的制备
在250ml的三颈瓶中依次加入，2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(式II所示结构化合物)26.1g(0.1mol)、3,4,5-三甲氧基苯酚36.8g(0.20mol),1,2-二氯乙烷100ml，三氯氧磷12ml(0.13ml)，将该混合物加热到80℃，搅拌反应6～8h放冷，加入100ml水，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶具有式III所示结构的化合物，为白色结晶，干燥称重：29.2g，收率：68.3%。1HNMR（DMSO）：δ7.13（s，1H），δ6.96（s，1H），δ6.24（s，1H），δ5.0（s，1H），δ3.90（s，3H），δ3.86（s，3H），δ3.71（s，9H）。
在250ml的三颈瓶中依次加入，式III所示结构化合物4.27g(0.01mol)、KOH2.24g(0.04mol)和水80ml，将该混合物搅拌下加热至100℃反应7～8h放冷，过滤，滤饼用水清洗后重结晶得式IV所示结构化合物，为白色粉末状固体，干燥称重：2.77g，收率：80.5%。1HNMR（DMSO）：δ7.65（s，1H），δ6.82（s，1H），δ6.47（s，1H），δ3.99（s，3H），δ3.97（s，3H），δ3.91（s，9H）。
在100ml的三颈瓶中依次加入，式IV所示结构化合物3.46g(0.01mol)和盐酸吡啶32.4g(0.2mol)，将该混合物搅拌下加热至熔融反应3h～5h放冷，加入水，析出大量固体，充分搅拌后过滤，滤饼用水洗涤后得式V所示结构化合物，为黄色粉末状固体，干燥称重：2.11g，收率：76.6%。1HNMR（DMSO）：δ13.15(s，1H)，δ9.60-10.79(br，4H)，δ7.35（s，1H），δ6.84（s，1H），δ6.31（s，1H）。
在100ml的三颈瓶中依次加入，式V所示结构化合物2.76g(0.01mol)、乙酸酐6.13g(0.06mol)和吡啶40ml，将该混合物搅拌下加热至50～60℃反应6～8h放冷，加水和乙酸乙酯，充分搅拌后静置，分出有机相，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮，为白色结晶，干燥称重：4.48g，收率：92.2%。1HNMR（DMSO）：δ7.44（s，1H），δ6.80（s，1H），δ6.61（s，1H），δ2.21（s，3H），δ2.13（s，3H），δ2.08（s，9H）。
实施例3：1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮的制备
在250ml的三颈瓶中依次加入，2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(式II所示结构化合物)26.1g(0.1mol)、3,4,5-三甲氧基苯酚22.1g(0.12mol),1,2-二氯乙烷100ml，三氯氧磷12ml(0.13ml)，将该混合物加热到80℃，搅拌反应10～12h放冷，加入100ml水，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得具有式III所示结构的化合物，为白色结晶，干燥称重：28.7g，收率：67.1%。1HNMR（DMSO）：δ7.13（s，1H），δ6.96（s，1H），δ6.24（s，1H），δ5.0（s，1H），δ3.90（s，3H），δ3.86（s，3H），δ3.71（s，9H）。
在250ml的三颈瓶中依次加入，式III所示结构化合物4.27g(0.01mol)、NaOH0.80g(0.02mol)和水80ml，将该混合物搅拌下加热至100℃反应7～8h放冷，过滤，滤饼用水清洗后重结晶得式IV所示结构化合物，为白色粉末状固体，干燥称重：1.83g，收率：53.2%。1HNMR（DMSO）：δ7.65（s，1H），δ6.82（s，1H），δ6.47（s，1H），δ3.99（s，3H），δ3.97（s，3H），δ3.91（s，9H）。
在100ml的三颈瓶中依次加入，式IV所示结构化合物3.46g(0.01mol)和盐酸吡啶8.1g(0.05mol)，将该混合物搅拌下加热至熔融反应3～5h放冷，加入水，析出大量固体，充分搅拌后过滤，滤饼用水洗涤后得式V所示结构化合物，为黄色粉末状固体，干燥称重：1.78g，收率：49.1%。1HNMR（DMSO）：δ13.15(s，1H)，δ9.60-10.79(br，4H)，δ7.35（s，1H），δ6.84（s，1H），δ6.31（s，1H）。
在100ml的三颈瓶中依次加入，式V所示结构化合物2.76g(0.01mol)、乙酰氯4.71g(0.06mol)和吡啶40ml，将该混合物搅拌下加热至60～70℃反应6～8h放冷，加水和乙酸乙酯，充分搅拌后静置，分出有机相，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮，为白色结晶，干燥称重：4.31g，收率：88.7%。1HNMR（DMSO）：δ7.44（s，1H），δ6.80（s，1H），δ6.61（s，1H），δ2.21（s，3H），δ2.13（s，3H），δ2.08（s，9H）。
实施例4：1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮的制备
在250ml的三颈瓶中依次加入，2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸(式II所示结构化合物)26.1g(0.1mol)、3,4,5-三甲氧基苯酚22.1g(0.12mol),1,2-二氯乙烷100ml，三氯氧磷24ml(0.26ml)，将该混合物加热到80℃，搅拌反应6h～8h后放冷，加入100ml水，充分搅拌后静置，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得具有式III所示结构的化合物，为白色结晶，干燥称重：30.0g，收率：70.2%。1HNMR（DMSO）：δ7.13（s，1H），δ6.96（s，1H），δ6.24（s，1H），δ5.0（s，1H），δ3.90（s，3H），δ3.86（s，3H），δ3.71（s，9H）。
在250ml的三颈瓶中依次加入，式III所示结构化合物4.27g(0.01mol)、KOH1.12g(0.02mol)和水80ml，将该混合物搅拌下加热至100℃反应10h～12h后放冷，过滤，滤饼用水清洗后重结晶得式IV所示结构化合物，为白色粉末状固体，干燥称重：2.93g，收率：85.2%。1HNMR（DMSO）：δ7.65（s，1H），δ6.82（s，1H），δ6.47（s，1H），δ3.99（s，3H），δ3.97（s，3H），δ3.91（s，9H）。
在100ml的三颈瓶中依次加入，式IV所示结构化合物3.46g(0.01mol)和盐酸吡啶16.2g(0.1mol)，将该混合物搅拌下加热至熔融反应8～10h放冷，加入水，析出大量固体，充分搅拌后过滤，滤饼用水洗涤后得式V所示结构化合物，为黄色粉末状固体，干燥称重：2.37g，收率：86.0%。1HNMR（DMSO）：δ13.15(s，1H)，δ9.60-10.79(br，4H)，δ7.35（s，1H），δ6.84（s，1H），δ6.31（s，1H）。
在100ml的三颈瓶中依次加入，式V所示结构化合物2.76g(0.01mol)、乙酰氯4.71g(0.06mol)和吡啶40ml，将该混合物搅拌下加热至50～60℃反应8～10h放冷，加水和乙酸乙酯，充分搅拌后静置，分出有机相，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗一次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得残余物经重结晶得1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮，为白色结晶，干燥称重：4.29g，收率：88.3%。1HNMR（DMSO）：δ7.44（s，1H），δ6.80（s，1H），δ6.61（s，1H），δ2.21（s，3H），δ2.13（s，3H），δ2.08（s，9H）。
实施例5：1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮对黄嘌呤氧化酶的影响
黄嘌呤氧化酶（EC1.1.3.22）为Sigma公司产品，用PBS配制成适宜浓度备用。取本发明实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮（以下简称五乙酰氧基二苯吡酮）用PBS配制成系列浓度溶液（其中五乙酰氧基二苯吡酮的摩尔体积浓度为1.2mmol/L、0.12mmol/L、0.012mmol/L）备用，黄嘌呤氧化酶测定试剂盒为南京建成生物工程研究所产品。
系列浓度的五乙酰氧基二苯吡酮溶液与黄嘌呤氧化酶在37℃孵育30min后，用黄嘌呤氧化酶测定试剂盒测定黄嘌呤氧化酶的活性，结果如表1所示，结果表明五乙酰氧基二苯吡酮有明显的抑制黄嘌呤氧化酶活性的作用。
表1五乙酰氧基二苯吡酮对黄嘌呤氧化酶的影响
实施例6：1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮促尿酸排泄作用的研究
雄性Wistar大鼠21只，体重340±20g，由昆明医科大学实验动物中心提供【实验动物生产许可证号：SCXK（滇）2005-2008】。饲养条件：室温为22±2℃，相对湿度60～70%。
取本发明实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮；丙磺舒（昆明贝尔吉生物科技股份有限公司）。
参照Wang和Lepsy报道的方法制备离体大鼠肾脏灌流模型，灌流液以K-H液（NaCl118.0mmol/L，KCl4.7mmol/L，NaHCO325mmol/L，KH2PO41.2mmol/L，MgSO42.34mmol/L，CaCl21.28mmol/L，葡萄糖5.55mmol/L）为基础，另加65g/L牛血清白蛋白组分V和0.153%复方氨基酸注射液（17AA，临用前加入）。配制后滤膜过滤（0.45μm孔径），调pH7.4。使用前1h和灌流过程中持续充入95%O2+5%CO2混合气体。实验分为对照组、丙磺舒组和1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮（以下简称五乙酰氧基二苯吡酮）组。灌流液中加入0.2g/L菊粉，灌流液尿酸浓度为240μmol/L(相当于正常人血液尿酸浓度)，受试化合物浓度为1mmol/L。离体大鼠肾脏先用灌流液平衡20min，取尿量大于0.04mL/min灌流肾进行试验。灌流程序依次为：灌流液（60mL）平衡20min、含尿酸和受试化合物灌流液（80mL）作用60min，灌流液循环使用，对照组灌流液不加受试化合物。全程收集尿液并测量体积，在尿液收集时段的中点进行灌流液取样，损失的体积用等量灌流液补充。
菊粉含量测定为蒽酮比色法；血清尿酸的含量测定采用酶比色法。
尿酸清除率=尿酸浓度×尿量/灌流液浓度；
尿酸排泄分数/%=（尿液尿酸浓度/灌流液尿酸浓度）/(尿液菊粉浓度/灌流液菊粉浓度)×100%
测定结果如表2所示：
表2：五乙酰氧基二苯吡酮对大鼠离体肾脏排泄尿酸的影响
注：p<0.01，与模型组相比（t-test）
结果表明，对照组灌流大鼠肾脏尿酸排泄分数为30%、尿酸清除率为0.30mL/min、90min总尿酸排泄量分别约为15μmol，而五乙酰氧基二苯吡酮处理的离体肾脏尿液排泄参数与对照组相比，尿酸排泄分数提高约57%、尿酸清除率提高约57%、90min总尿酸排泄量提高约91%，与阳性药丙磺舒对照组相当。
实施例7：1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮降尿酸的量效关系研究
取健康雄性昆明种小鼠60只，体重18g～22g，由昆明医科大学实验动物中心提供【实验动物生产许可证号：SCXK（滇）2005-2008】。饲养条件：室温为22±2℃，相对湿度60～70%。
取本发明实施例1～4任一项提供的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮；氧嗪酸钾（Sigma公司）；非布索坦（昆明贝尔吉生物科技股份有限公司）。
动物随机分为6组，每组10只，实验设正常对照组、高尿酸血症模型对照组、1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮（以下简称五乙酰氧基二苯吡酮）组和阳性药对照组。其中，高尿酸血症模型对照组由氧嗪酸钾诱导，正常对照组给予不会导致高尿酸血症的CMC-Na，非布索坦为目前常用的治疗高尿酸血症药物。
每天于9:00（am)分别灌胃（ig）给予模型对照组及各给药组氧嗪酸钾，1h后本发明实施例1～4任一项提供的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮用质量分数为0.5%的CMC-Na配制成混悬液为各给药组分别灌胃给药，时间为7天。正常对照组和模型对照组灌胃给予等量质量分数为0.5%的CMC-Na混悬液。灌胃给药的剂量均为10mL/kg，即10mL每千克动物体重。在第7天给药1h后，小鼠眼球后静脉丛取血（取血前12h断粮），3000rpm离心5min，取血清，采用酶比色法（贝尔吉生物科技股份有限公司试剂盒）测定血清尿酸（SUA）水平。
表3五乙酰氧基二苯吡酮灌胃给药对氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
注：*p<0.01,**P<0.005与高尿酸血症模型对照组相比（t-test）
结果表明，模型对照组小鼠血清尿酸水平显著增加，表明高尿酸血症动物模型建模成功。分别给予五乙酰氧基二苯吡酮后，血清尿酸水平显著低于模型对照组，且呈现剂量依赖性，与模型对照组相比差异有统计学意义。此外，按摩尔量计算，与非布索坦等效的五乙酰氧基二苯吡酮剂量（13.5μmol/kg）几乎等于非布索坦所用剂量（10.5μmol/kg），说明五乙酰氧基二苯吡酮降尿酸作用与一线降尿酸药相当。
实施例8：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的片剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得片剂。
实施例9：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的胶囊剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得胶囊剂。
实施例10：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的丸剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得丸剂。
实施例11：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的颗粒剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得颗粒剂。
实施例12：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的汤剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得汤剂。
实施例13：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的膏剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得膏剂。
实施例14：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的露剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得露剂。
实施例15：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的口服液剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得口服液剂。
实施例16：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的滴丸剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得滴丸剂。
实施例17：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的糖浆剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得糖浆剂。
实施例18：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的注射用粉针剂
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得注射用粉针剂。
实施例19：本发明提供的化合物制备的治疗高尿酸血症和/或痛风的注射液
取实施例1～4任一项制备的1,2,3,6,7-五乙酰氧基二苯吡酮添加常规辅料，采用常规方法制得注射用液。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (19)
1.具有式I结构的化合物
其中，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为乙酰基、丙酰基、苯磺酰基。
3.如权利要求1～2任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：式II所示化合物与3,4,5-三甲氧基苯酚，经傅克反应，得到具有式III结构化合物；
步骤2：碱性条件下，所述具有式III结构化合物发生关环反应，得到具有式IV结构化合物；
步骤3：在盐酸吡啶存在条件下，脱除所述具有式IV结构化合物的甲氧基保护，得到具有式V结构的化合物；
步骤4：所述具有式V结构的化合物与RX或乙酸酐经取代反应，即得；
其中，X为卤素，R为乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、取代的苯甲酰基或取代的苯磺酰基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1中所述式II所示化合物与所述3,4,5-三甲氧基苯酚的摩尔比为1:(1.2～2.0)。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1中所述傅克反应的催化剂为三氯氧磷。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1中所述傅克反应的温度为80℃，时间为6h～12h。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2中所述碱性条件采用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2中所述关环反应的温度为100℃，时间为7h～12h。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤3中所述盐酸吡啶与所述具有式IV结构化合物的摩尔比为（5～20）:1。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4中所述RX或乙酸酐中任一项与所述具有式V结构的化合物的摩尔比为6:1。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4中所述取代反应的温度为50℃～70℃，时间为6h～10h。
12.如权利要求1～2任一项所述的化合物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂的应用。
13.如权利要求1～2任一项所述的化合物在制备促进尿酸排泄的药物中的应用。
14.如权利要求1～2任一项所述的化合物在制备治疗高尿酸血症和/或痛风的药物中的应用。
15.一种治疗高尿酸血症和/或痛风的药物，其特征在于，其包括如权利要求1～2任一项所述的化合物及药学上可接受的辅料。
16.根据权利要求15所述的药物，其特征在于，所述药物为口服制剂或注射制剂。
17.根据权利要求16所述的药物，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、汤剂、膏剂、露剂、口服液剂、滴丸剂、糖浆剂、酊剂、散剂或冲剂。
18.根据权利要求16所述的药物，其特征在于，所述注射制剂为粉针剂或注射液。
19.一种适用于治疗高尿酸血症和/或痛风患者的保健食品，其特征在于，所述保健食品包括如权利要求1～2任一项所述的化合物及食品添加剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310297790.XA CN103319449B (zh) | 2013-07-16 | 2013-07-16 | 1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310297790.XA CN103319449B (zh) | 2013-07-16 | 2013-07-16 | 1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103319449A true CN103319449A (zh) | 2013-09-25 |
| CN103319449B CN103319449B (zh) | 2015-06-17 |
Family
ID=49188541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310297790.XA Active CN103319449B (zh) | 2013-07-16 | 2013-07-16 | 1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103319449B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105816452A (zh) * | 2015-01-08 | 2016-08-03 | 昆明制药集团股份有限公司 | 多羟基二苯吡酮衍生物的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101214254A (zh) * | 2008-01-09 | 2008-07-09 | 昆明医学院 | 芒果苷类化合物的新用途 |
-
2013
- 2013-07-16 CN CN201310297790.XA patent/CN103319449B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101214254A (zh) * | 2008-01-09 | 2008-07-09 | 昆明医学院 | 芒果苷类化合物的新用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HONG GAO ET AL.: "α--Glucosidase inhibition of 6-hydroxyflavones. Part 3: Synthesis and evaluation of 2,3,4-trihydroxybenzoyl-containing flavonoid analogs and 6-aminoflavones as a-glucosidase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 徐镇平等: "芒果苷代谢产物1,3,6,7- 四羟基三口酮的全合成", 《昆明医科大学学报》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105816452A (zh) * | 2015-01-08 | 2016-08-03 | 昆明制药集团股份有限公司 | 多羟基二苯吡酮衍生物的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103319449B (zh) | 2015-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10624938B2 (en) | Total flavone extract of flower of abelmoschus manihot L. medic and preparation method thereof | |
| CN101033245B (zh) | 具栖冬青苷的制备方法及应用 | |
| CN108025007A (zh) | 曲美他嗪在制备防治肝病的药物中的用途 | |
| US20130172414A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate | |
| CN103860544A (zh) | 五味子乙素抗肝纤维化的用途 | |
| JP2017518381A (ja) | 瓦草５環性トリテルペンサポニン類化合物抗腫瘍の薬物用途 | |
| CN101099753A (zh) | 救必应总皂苷的制备方法及应用 | |
| WO2017129058A1 (zh) | 一种用于治疗痛风的药物 | |
| CN102302484B (zh) | 异黄酮类化合物的用途 | |
| CN103319449B (zh) | 1,2,3,6,7-五羟基二苯吡酮衍生物及其制备方法和其应用 | |
| CN102304166A (zh) | 丹参酮衍生物，其药物组合物及其在制药中的应用 | |
| CN103860565B (zh) | 一种治疗肝纤维化的药物组合物 | |
| CN102266567B (zh) | 一种黄芩提取物磷脂复合物及其制备方法和用途 | |
| CN101099754A (zh) | 具栖冬青苷的制备方法及应用 | |
| CN105311044B (zh) | 一种药物组合物作为制备治疗皮肤血管炎药物中的应用 | |
| CN102210787A (zh) | 紫花地丁总酚提取物治疗高尿酸血症的用途 | |
| CN104224769B (zh) | 一种1,3,6,7‑四羟基二苯吡酮衍生物在制备防治高尿酸血症和/或痛风药物的用途 | |
| CN101961340B (zh) | 具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用 | |
| CN102389416B (zh) | 杜鹃素与其衍生物及其可药用盐在制备由血管收缩引起的心脑血管疾病药物中的应用 | |
| CN100548308C (zh) | 用于自身免疫性疾病和器官移植排异的药物组合物 | |
| CN106309462B (zh) | 一种治疗脑缺血性疾病的药物及组合物 | |
| CN104744404A (zh) | 稳定的氢氯噻嗪晶体化合物、其复方马来酸依那普利药物组合物 | |
| CN109432079A (zh) | 一种化合物在制备用于痛风的药物中的应用 | |
| CN101982175B (zh) | 具栖冬青苷在制备治疗脑缺血药物中的应用 | |
| CN102579756A (zh) | 含有穿山龙提取物与哈尔满碱及哈尔满碱类衍生物的药物组合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant after: Kun Yao Group Plc Address before: 650106 Kunming science and Technology Industrial Development Zone, Yunnan Province Road No. 166 Applicant before: Kunming Pharmaceutical Industry Group Corp., Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: KUNMING PHARMACEUTICAL INDUSTRY GROUP CORP., LTD. TO: KPC CO., LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |