CN103271899A - 瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用，瑞替加滨体外溶出度的大小主要依靠原料药的粉碎粒径。原料药粉碎粒径大，体外溶出度高，原料药粉碎粒径小。体外溶出低。本发明提供一个合适的粒度要求。

Description

瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用
技术领域
本发明具体涉及瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
瑞替加滨（Retigabine),为一种神经元钾通道开放剂和GABA增强剂，可降低神经元兴奋剂，抗惊厥作用具有多重制剂。它的作用机制不同于纳通道、钙通道、GABA受体的抗惊厥药物，临床用于癫痫局部发作和带状孢疹引起的神经痛的治疗。
瑞替加滨（Retigabine)，化学名，2-氨基-4-（4-氟苄基氨基）-1-乙氧基羧基氨基苯，分子式为C16H18FN3O2,其分子量为303.33.化学式为：
Figure BDA00002683514600011
2011年，瑞替加滨片剂在欧盟上市。原研厂家是葛兰素史克，商品名为Trobalt。分为3个规格，分别为50mg、100mg和200mg。
发明内容
本发明的目的，公开了瑞替加滨在制剂中原料药粉碎粒径的要求。
现结合本发明的目的，对本发明内容进行具体描述。
粒度分布是用筛分、光子相关光谱法或激光衍射（国际标准ISO13320-1）或电子传感区（electronic sensingzone)、光阻塞（light obstruction）、沉降或显微镜法来测量的，这些方法都是本领域技术人员众所周知的方法。激光衍射法是使用最广泛的测量粒径分布的方法，以快速、准确著称。
本发明中使用测定粒径分布的实验仪器是GSL-101BI激光颗粒分布测定仪，以水为介质。
本发明中用溶出仪测定体外溶出度。溶出条件为：
溶出介质：水、0.1N HCL、pH6.8、pH4.5
转速：50rpm
取样时间点为：5min、10min、15min、30min、45min、60min
温度为37℃。
用以上溶出方法对葛兰素史克生产的50mg规格的瑞替加滨片剂进行体外溶出度检测，检测结果如下表所示：
介质 5min 10min 15min 30min 45min 60min
水 5.9 13.1 19.4 31.8 39.1 44.2
pH6.8 4.8 12.2 18.2 30.5 38.4 43.4
pH4.5 5.2 12.6 19.7 31.8 38.7 43.4
0.1N HCL 39.9 71.0 94.9 102.1 104.1 104.9
从上表可以看出，葛兰素史克生产的瑞替加滨片在水、pH6.8、pH4.5三条介质中溶出曲线几乎一致。
本发明中的瑞替加滨的片剂是由原料药经粉碎机粉碎后，和赋形剂、崩解剂混合，经湿法制粒工艺制成颗粒，和润滑剂进行总混，最后压片包衣而得。
其中，赋形剂是微晶纤维素和乳糖，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为羟丙甲纤维素的水溶液，润滑剂为硬脂酸镁。
在同种工艺条件下，瑞替加滨体外溶出度随着原料药粒径的不同而变化。
在0.1N HCL介质中，瑞替加滨的溶解度很高，在一定范围内，不随原料药的平均粉碎粒径变化而变化，在水和pH6.8、pH4.5这三种介质中，瑞替加滨的溶解度随原料药的平均粉碎粒径的变化而变化。原料药的平均粉碎粒径变小，溶出度高，原料药的平均粉碎粒径大，溶出度低。
在不同工艺条件下，瑞替加滨原料药的平均粉碎粒径不变，其体外溶出度变化不大。
具体实施方式
实施例1
为制备50mg大小的瑞替加滨片，用相当于以下量/单位的量制备0.8kg（10000片）的批量：
Figure BDA00002683514600021
Figure BDA00002683514600031
将瑞替加滨粉碎，使其平均粉碎粒径为90um。将羟丙甲纤维素制成水溶液作为粘合剂，将瑞替加滨和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用粘合剂制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，过20目筛整粒，再和硬脂酸镁混合均匀，压片。片重80mg。硬度50N。
其溶出度如下表：（其溶出度曲线图见附图1）
实施例2
将瑞替加滨原料药的粉碎粒径控制在116um，其余可以应用实施例1中的方法来制备。
其溶出度如下表：（其溶出度曲线图见附图2）
Figure BDA00002683514600033
实施例3
将瑞替加滨原料药的粉碎粒径控制在75um，其余可以应用实施例1中的方法来制备。
其溶出度如下表：（其溶出度曲线图见附图3）
Figure BDA00002683514600034
Figure BDA00002683514600041
实施例4
为制备50mg大小的瑞替加滨片，用相当于以下量/单位的量制备0.8kg（10000片）的批量：
Figure BDA00002683514600042
将瑞替加滨粉碎，使其平均粉碎粒径为90um。将羟丙甲纤维素制成水溶液作为粘合剂，将瑞替加滨和乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用粘合剂制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，过20目筛整粒，再和硬脂酸镁混合均匀，压片。片重80mg。硬度50N。
其溶出度如下表：（其溶出度曲线图见附图4）
Figure BDA00002683514600043
实施例5瑞替加滨治疗癫痫的疗效研究
成年SD大鼠30只，雌雄各半，体重170~250g。大鼠随机分为模型组，瑞替加滨片组（实施例1）、卡马西平片组，每组10只，各组均灌胃给药，每日两次，连续7天，模型组则不喂药，仅按正常状况给予饲料与水。给药结束后，采用红藻氨酸（KA）腹腔注射的方法制备癫痫模型，经预备试验确定剂量为10mg/kg体重。KA腹腔注射后对SD大鼠进行连续2h的行为观察和记录。
实验结果如下：瑞替加滨片组的大鼠癫痫发作潜伏期明显长于卡马西平片，而且2h内大鼠湿狗样甩动次数也明显的小于卡马西平片组，说明相比卡马西平，瑞替加滨能更有效的控制癫痫发作，疗效显著。
表1大鼠癫痫发作潜伏期的比较（
Figure BDA00002683514600051
min）
分组 潜伏时间
模型组 25.3±11.0
卡马西平片组 32.7±10.9
瑞替加滨片组 50.6±9.8
表2造模后大鼠湿狗样甩动次数的比较（
Figure BDA00002683514600052
次）
分组 0-60min 61-90min 91-120min 0-120min
模型组 47.5±25.9 41.5±33.2 20.6±24.3 109.6±67.3
卡马西平片组 31.2±30.1 28.5±22.4 11.3±20.0 71.0±60.3
瑞替加滨片组 18.1±22.3 13.2±8.9 4.2±6.7 35.5±21.9
附图说明：
1、图1为实施例1瑞替加滨片在四种介质溶出度曲线图；
2、图2为实施例2瑞替加滨片在四种介质溶出度曲线图；
3、图3为实施例3瑞替加滨片在四种介质溶出度曲线图；
4、图4为实施例4瑞替加滨片在四种介质溶出度曲线图；

Claims (5)

1.一种瑞替加滨固体制剂，其特征是原料药的平均粉碎粒径要求在1~200μm。
2.根据权利要求1所述的瑞替加滨的原料药粒径，优选于50~150μm。
3.根据权利要求1-2所述的瑞替加滨的原料药粒径，优选于70~100μm。
4.根据权利要求1-3所述的瑞替加滨的原料药粒径，其特征在于原料药的粉碎粒度d10要求在1~30μm，d50要求在30~100μm，d90要求在100~200μm。
5.根据权利要求1-4所述瑞替加滨原料药粉碎粒度优选于d10要求在10~20μm，d50要求在60~80μm，d90要求在110~170μm。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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