CN103249436B - 生物降解性颗粒、血管栓塞材料及生物降解性颗粒的制造方法 - Google Patents

生物降解性颗粒、血管栓塞材料及生物降解性颗粒的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于：提供柔软性不足获得改善、难以发生颗粒之间的凝集、并且通过导管等后颗粒形状的复原力提高的球状生物降解性颗粒及其制造方法。本发明提供生物降解性颗粒，该颗粒由合成聚合物与多元羧酸经化学交联而成，在饱和含水状态下的含水率为20～90%。

Description

生物降解性颗粒、血管栓塞材料及生物降解性颗粒的制造方法
技术领域
本发明涉及生物降解性颗粒、血管栓塞材料及生物降解性颗粒的制造方法。
背景技术
作为用于在切开患部时止血、阻断营养供给肿瘤、维持肿瘤内的抗癌剂浓度等的栓塞血管等的材料，交联丙烯酸类颗粒、分解性淀粉颗粒、聚(乳酸/乙二醇酸)共聚物(专利文献1)或聚乙二醇与聚乳酸的嵌段共聚物(专利文献2～5)这些聚合物颗粒得到了广泛应用，其中，为了不留间隙、确保栓塞血管等，优选使用球状的聚合物颗粒。
上述聚合物颗粒通过微导管等而到达血管栓塞的靶部位，但因聚合物颗粒的柔软性不足或发生凝集，面临着在导管内出现堵塞、到达靶部位前聚合物颗粒本身变形而无法恢复原有形状的问题。
为了解决这些问题，报道了通过混合多种聚合物来控制聚合物颗粒的弹性(专利文献6)、或者用聚乙二醇包覆聚合物颗粒表面来提高导管通过性(专利文献7)、或者使用化学交联的聚合物颗粒(专利文献8)等，人们不断进行改良技术的开发。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开平5-969号公报；
专利文献2：特公平5-17245号公报；
专利文献3：特开2004-167229号公报；
专利文献4：特开2005-312623号公报；
专利文献5：特开2007-291323号公报；
专利文献6：特开2007-145826号公报；
专利文献7：特开2007-146146号公报；
专利文献8：特开2005-314535号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，在混合多种聚合物(专利文献6)、包覆聚合物颗粒表面(专利文献7)或使用化学交联的聚合物颗粒(专利文献8)这些改良技术中，虽然改善了聚合物颗粒的弹性控制、导管通过性的问题，但聚合物颗粒本身变形而无法恢复原有形状的问题未得到充分改善，需要进一步改良以获得合适的血管等的栓塞作用。即，希望开发出聚合物颗粒通过导管后恢复原有颗粒形状的能力(下称“颗粒形状的复原力”)得到提高的血管等的栓塞材料。
另外，对栓塞血管等的材料进行改良时，在用于获得化学交联的球状聚合物颗粒的现有化学交联反应中，需要将聚合物等的溶液分散在水等质子性溶剂中形成其液滴，但因质子性溶剂本身参与化学交联反应，化学交联的密度控制等极为困难，进一步改良受到限制。
因此，本发明的目的在于：提供柔软性不足获得改善、难以发生颗粒之间的凝集、并且通过导管等后颗粒形状的复原力提高的球状生物降解性颗粒及其制造方法。
用于解决课题的手段
即，本发明提供下面(1)～(14)中记载的生物降解性颗粒、血管栓塞材料及其制造方法。
(1) 生物降解性颗粒，该颗粒由合成聚合物与多元羧酸经化学交联而成，且在饱和含水状态下的含水率为20～90%。
(2) 上述(1)中记载的生物降解性颗粒，该颗粒在饱和含水状态下的压缩率为15～60%，且复原率为15%以上。
(3) 上述(1)或(2)中记载的生物降解性颗粒，其中，上述合成聚合物是选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟乙基丙烯酸酯、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟乙基纤维素的水溶性聚合物的均聚物或嵌段共聚物；或者是上述水溶性聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物。
(4) 上述(3)中记载的生物降解性颗粒，其中，上述水溶性聚合物是聚乙二醇或聚丙二醇结合在多元醇的所有羟基上而得到的支链聚合物。
(5) 上述(4)中记载的生物降解性颗粒，其中，上述多元醇选自甘油、聚甘油和季戊四醇。
(6) 上述(1)～(5)的任一项中记载的生物降解性颗粒，其中，上述多元羧酸是选自乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的二羧酸。
(7) 上述(4)～(6)的任一项中记载的生物降解性颗粒，其中，上述多元羧酸是在上述支链聚合物的末端羟基上导入羧基而得到的多元羧酸；或者是在上述支链聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物的末端羟基上导入羧基而得到的多元羧酸。
(8) 血管栓塞材料，该材料由上述(1)～(7)的任一项中记载的生物降解性颗粒构成。
(9) 生物降解性颗粒的制造方法，该方法具备以下步骤：
将合成聚合物、多元羧酸和缩合剂溶解在介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂中，获得溶液A的溶解步骤；
将上述溶液A滴加到上述非质子性极性有机溶剂的不良溶剂中，获得溶液A的液滴的液滴形成步骤；以及
在上述液滴中进行上述合成聚合物的化学交联反应，获得生物降解性颗粒的化学交联步骤。
(10) 上述(9)中记载的制造方法，其中，上述合成聚合物是选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟乙基丙烯酸酯、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟乙基纤维素的水溶性聚合物的均聚物或嵌段共聚物；或者是上述水溶性聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物。
(11) 上述(9)或(10)中记载的制造方法，其中，上述缩合剂是水溶性碳二亚胺。
(12) 上述(9)～(11)的任一项中记载的制造方法，其中，上述非质子性极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈和二甲基亚砜。
(13) 上述(9)～(12)的任一项中记载的生物降解性颗粒的制造方法，其中，上述不良溶剂含有选自棉籽油、玉米油、椰子油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、松节油、杏仁油、鳄梨油、香柠檬油、蓖麻油、雪松油、叶绿素油、丁香油、巴豆油、桉叶油、茴香油、杂醇油、葡萄籽油、霍霍巴油、石栗子油、熏衣草油、柠檬油、亚麻籽油、夏威夷坚果油、白芒花籽油、橙油、牛至油、桃仁油和玫瑰果油的天然油。
(14) 生物降解性颗粒，该颗粒是将合成聚合物、多元羧酸和缩合剂溶解在介电常数为35～50的非质子性有机溶剂中，将获得的溶液滴加到上述非质子性极性有机溶剂的不良溶剂中，在获得的液滴中进行化学交联反应而制造的。
发明效果
本发明的生物降解性颗粒柔软性不足获得改善，难以发生颗粒之间的凝集，可以不在导管内堵塞而容易地运送至血管等中的靶部位，因此可以用作血管等的栓塞材料。另外，本发明的生物降解性颗粒在通过导管等后颗粒形状的复原力提高，因此可以有效栓塞靶部位，同时可以期待与使用的生物降解性颗粒的量一致的栓塞效果。
具体实施方式
本说明书中使用的用语只要没有特别说明，定义如下：
本发明的生物降解性颗粒的特征为：由合成聚合物与多元羧酸经化学交联而成，且在饱和含水状态下的含水率为20～90%。
“生物降解性”是指由合成聚合物与多元羧酸经化学交联而成的生物降解性颗粒在生物体内分解或溶解、吸收、代谢的性质；或者由生物体内排出至生物体外的性质。分解的反应例如有水解或酶解，从不依赖酶的角度来看，优选水解。
“化学交联”是指化学性连接合成聚合物与多元羧酸的手段。用于连接合成聚合物与多元羧酸的化学键例如有酯键、硫酯键、酰胺键或酰脲键，从生物降解性提高的角度来看，优选酯键、硫酯键、酰胺键或酰脲键。
为了通过化学交联连接合成聚合物与多元羧酸，需要合成聚合物具有2个以上的反应性官能团。此处，“反应性官能团”例如有羧基、羟基、氨基、巯基、异氰酸酯基、硫代异氰酸酯基、缩水甘油基、氯羰基或氯甲酰基，从可以形成酯键、酰胺键或酰脲键的角度来看，优选羟基、羧基、氨基、异氰酸酯基、氯羰基或氯甲酰基。
作为“多元羧酸”，从存在于生物体内、安全性高的角度来看，优选乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸或酒石酸等二羧酸或苹果酸等三羧酸，更优选乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸或癸二酸。需要说明的是，本发明中所称“多元羧酸”除上述乙二酸等之外，也包含对应于这些多元羧酸的酸性卤化物(酸ハロゲン化物)、酯等衍生物。
本发明的生物降解性颗粒由合成聚合物与多元羧酸经化学交联而成，因此是水不溶性的。此处“水不溶性”是指即使在25℃的水中浸渍5小时后，生物降解性颗粒的外观也不发生变化的性质。
“合成聚合物”例如有选自聚乙二醇(下称“PEG”)、聚丙二醇(下称“PPG”)、聚乙烯醇(下称“PVA”)、聚丙烯酸、聚羟乙基丙烯酸酯、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟乙基纤维素的水溶性聚合物的均聚物或嵌段共聚物；或者上述水溶性聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物。
作为“水溶性聚合物”，从生物体适合性高、具有羟基的角度来看，优选PEG、PPG、PVA、聚羟乙基丙烯酸酯、聚羟乙基甲基丙烯酸酯(下称“poly-HEMA”)；从具有更多羟基的角度来看，更优选多元醇的所有羟基上都结合了PEG或聚丙二醇的支链聚合物。此处“多元醇”优选甘油、聚甘油或季戊四醇等单糖类。
从能够获得均一的生物降解性的角度来看，水溶性聚合物的重均分子量优选为200以上。另外，从容易由生物体内排出至生物体外的角度来看，优选为50000以下。水溶性聚合物的重均分子量按以下测定条件通过凝胶渗透色谱法(下称“GPC法”)测定。
[测定条件]
柱：TSK凝胶XL系列；
(内径7.8mm×长度30cm；Tosoh株式会社)
洗脱液：氯仿；
柱温：35℃；
流速：1.0mL/分钟；
检测方法：折射率；
校准曲线：使用聚苯乙烯标准样品制作。
多元羧酸不限于上述的低分子量羧酸，也可以是在上述的支链聚合物的末端羟基上导入羧基而得到的多元羧酸；或者是在上述支链聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物的末端羟基上导入羧基而得到的多元羧酸。
在上述的支链聚合物的末端羟基上导入羧基而形成多元羧酸的方法例如有：在吡啶或三乙胺等的存在下，使丁二酸酐或戊二酸酐与末端羟基反应的方法。
使多元羧酸所具有的羧基与合成聚合物所具有的反应性官能团反应、通过化学交联连接合成聚合物与多元羧酸的方法例如有：使多元羧酸所具有的羧基与合成聚合物所具有的羟基反应的方法。此处，虽然羧基相对于羟基不具有反应性，但将多元羧酸变换为多元酸性卤化物或多元酯等多元羧酸衍生物；或者如果使用脱水缩合剂，有可能因形成酯键而化学交联。
将多元羧酸变换为多元酸性卤化物的方法例如有：使亚硫酰氯、乙二酰氯等亲电子卤化剂与羟基反应的方法。另外，不将多元羧酸变换为其衍生物，而是直接用于与羟基反应的脱水缩合剂例如有N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(下称“EDC”)，从反应副产物容易处理的角度来看，优选EDC。
上述脱水缩合剂也可以与脱水缩合促进剂一起使用，脱水缩合促进剂例如有吡啶、4-二甲基氨基吡啶(下称“DMAP”)、三乙胺。
还优选上述的合成聚合物为水溶性聚合物嵌段与聚乳酸等生物降解性聚合物嵌段化学性结合而得到的嵌段共聚物。这种嵌段共聚物例如有L-丙交酯和8支链型PEG反应获得的8支链型嵌段共聚物(PLA×8-PEG)。
为了使生物降解性颗粒具有适度吸水性，上述嵌段共聚物优选PEG嵌段的重均分子量为200～50000。另外，为了避免嵌段共聚物凝胶化而粘着性增大、并且使生物降解性颗粒具有适度分解性，优选嵌段共聚物本身的重均分子量为3000～100000。需要说明的是，这些重均分子量与上述的水溶性聚合物的重均分子量同样，通过GPC法测定。
上述的嵌段共聚物的制造方法例如有溶融聚合法或开环聚合法。另外，这些重合中使用的催化剂例如有氯化锡等卤化锡、2-乙基己酸锡等有机酸锡、二乙基锌、乳酸锌、乳酸铁、二甲基铝、氢化钙、丁基锂或叔丁醇钾等有机碱金属化合物、金属卟啉络合物或二乙基甲醇铝等金属醇盐等。
获得的嵌段聚合物能够通过例如分级沉淀法纯化。具体来说，通过将获得的嵌段聚合物溶解于该嵌段聚合物的良溶剂中，将该溶液滴加到搅拌状态下的不良溶剂中，作为沉淀物可以获得纯化嵌段聚合物。进而，通过加热不良溶剂使沉淀物一旦溶解后缓慢冷却，再次生成沉淀物，也可以提高嵌段共聚物的纯度。
分级沉淀法中使用的良溶剂例如有四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿或它们的混合溶剂。良溶剂的使用量因原料的加入量、嵌段共聚物的组成而异，优选溶解的嵌段共聚物的浓度为1～50wt%的量，更优选为1～25wt%的量。不良溶剂例如有醇系有机溶剂或烃系有机溶剂。
“饱和含水状态”是指：在将约20mg生物降解性颗粒浸渍在10mL 37℃的磷酸缓冲生理盐水中(用旋转器以0.5转/秒的速度旋转作为容器的试管，振荡内容物)的情况下，生物降解性颗粒的含水率达到一定的状态。此处“含水率达到一定”是指：每隔1分钟测定浸渍在37℃的磷酸缓冲生理盐水中的生物降解性颗粒的重量，其随时间变化的比例在10%以内的状态。“生物降解性颗粒的重量随时间变化的比例”是通过下式1算出的值。
生物降解性颗粒的重量随时间变化的比例 (%)
＝｛W(t)－W(t－1)｝/W(t)×100　　　・・・・・・式1
W(t)：浸渍在水中的生物降解性颗粒t分钟后的重量；
W(t-1)：浸渍在水中的生物降解性颗粒(t－1)分钟后的重量。
“含水率”是指通过下式2算出的值。此处“干燥状态的生物降解性颗粒”是指在25℃的去离子水中浸渍3小时后，在25℃真空干燥12小时的生物降解性颗粒，“饱和含水状态的生物降解性颗粒”是指含水率达到一定后进行离心分离(25℃、1000g×5分钟)，除去磷酸缓冲生理盐水的生物降解性颗粒。因生物降解性颗粒内部浸入有水，含水率升高，但生物降解性颗粒的化学交联密度越高，则越可以抑制水浸入生物降解性颗粒内部。即，由于本发明的生物降解性颗粒的含水率与化学交联密度之间存在相关性，可以将“在饱和含水状态的含水率”作为测量化学交联程度的指标。
含水率(%)＝(W－W0)/W×100　　　・・・・・・式2
W：饱和含水状态的生物降解性颗粒的重量；
W0：干燥状态的生物降解性颗粒的重量(以约20mg为基准)。
如果含水率过低，则生物降解性颗粒的柔软性丧失，导管通过性降低；而含水率过高，则生物降解性颗粒的颗粒形状的复原力不足，因此本发明的生物降解性颗粒在饱和含水状态下的含水率需要为20～90%。此处“生物降解性颗粒的颗粒形状的复原力”是指生物降解性颗粒通过导管后恢复至原有颗粒形状的能力，其指标有生物降解性颗粒的复原率。生物降解性颗粒的复原率根据以下测定条件测定，用下式3～5算出。需要说明的是，式4中的L2ａ和L2ｂ是如下测定的：向生物降解性颗粒施加压缩负载，经过最小测试力到达最大测试力后卸载至最小测试力，在该测试过程中测定各自的粒径位移(粒子径変位)。更具体地说，L2ａ是表示最初加载在生物降解性颗粒上的最小测试力引起的粒径位移的值。
测定条件
压缩测试机：MCT-W500(株式会社岛津制作所制)；
测试室温度：25℃；
测试室湿度：50%；
试样粒径：300～700μm；
上部加压压头：平面型φ500μm；
测定模式：加载·卸载模式；
最大测试力：9.8mN；
最小测试力：0.49mN；
负载速度：0.8924mN/秒；
负载保持时间：2秒。
L1＝L1ｂ－L1ａ　　　・・・・・・式3
L1ａ：加载最小测试力时的粒径位移；
L1ｂ：加载最大测试力时的粒径位移。
L2＝L2ｂ－L2ａ　　　・・・・・・式4
L2ａ：加载最小测试力时的粒径位移；
L2ｂ：加载最大测试力后卸载至最小测试力时的粒径位移。
复原率(%)＝(L1－L2)/d×100　　　・・・・・・式5
d：粒径。
“生物降解性颗粒的柔软性”的指标例如有生物降解性颗粒的压缩率。生物降解性颗粒的压缩率通过与复原率同样的测定条件测定，是根据上式3和下式6算出的值。
压缩率(%)＝(L1/d)×100　　　・・・・・・式6
d：粒径。
生物降解性颗粒的复原率越高，则越有可能正确栓塞靶部位，因此本发明的生物降解性颗粒在饱和含水状态下的复原率优选为15%以上，更优选为25%以上。如果上述测定条件中在饱和含水状态下的复原率为25%以上，则即使通过导管后粒径也大致恢复至原有大小，故进一步降低了生物降解性颗粒流动至应栓塞的血管的靶部位下游的危险。
另外，从获得适度的弹性、导管通过性的角度来看，本发明的生物降解性颗粒在饱和含水状态下的压缩率优选为15～60%。
考虑栓塞的靶部位即血管的直径，本发明的生物降解性颗粒的平均粒径优选20～2000μm，更优选50～1500μm。另外，优选粒径的分布范围小的，更优选平均粒径±100μm的范围，进一步优选平均粒径±50μm的范围。此处，“粒径的分布范围”是指包括全部颗粒的99%以上的粒径的范围。需要说明的是，本发明的医疗用生物降解性颗粒的粒径可以通过光散射法测定。
从生物降解性颗粒的方向难以对栓塞情况产生影响的角度来看，优选本发明的生物降解性颗粒的形状在37℃下为球状。
本发明的生物降解性颗粒优选在37℃的磷酸缓冲生理盐水中浸渍28天后的干燥状态的生物降解性颗粒的残存重量为浸渍前的干燥状态的生物降解性颗粒的重量的80%以下，更优选50%以下。进一步优选在37℃的磷酸缓冲生理盐水中浸渍7天后的干燥状态的生物降解性颗粒的残存重量为浸渍前的干燥状态的生物降解性颗粒的重量的50%以下。
本发明的生物降解性颗粒可以用于栓塞血管。这种情况下，可以原样使用生物降解性颗粒，也可以将生物降解性颗粒分散在适当的分散剂、造影剂中使用。
上述分散剂例如有芝麻油或玉米油等植物油或者注射用蒸馏水，注射用蒸馏水中也可以添加聚氧山梨聚糖脂肪酸酯或羧甲基纤维素等分散剂、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等保存剂、氯化钠、甘露醇或葡萄糖等的等渗剂或注射剂中使用的防腐剂、稳定剂、增溶剂或赋形剂等。
上述造影剂可以为离子性的或非离子性的，例如IOPAMIRON ((注册商标)；Schering)、HEXABRIX((注册商标)；荣研化学)、OMNIPAQUE (注册商标；第一三共Healthcare株式会社)、Urografin ((注册商标)；Schering)或IOMERON ((注册商标)；Eisai株式会社)。
本发明的生物降解性颗粒的制造方法的特征在于：该方法具备以下步骤：将合成聚合物、多元羧酸和缩合剂溶解在介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂中，获得溶液A的溶解步骤；将上述溶液A滴加到上述非质子性极性有机溶剂的不良溶剂中，获得溶液A的液滴的液滴形成步骤；以及在上述液滴中进行上述合成聚合物的化学交联反应，获得生物降解性颗粒的化学交联步骤。
制备溶液A时，在使用水、醇等质子性溶剂的情况下，质子性溶剂本身参与化学交联反应，化学交联的密度大幅降低，因此不优选使用质子性溶剂。
“溶解步骤”中，作为溶解合成聚合物、多元羧酸和缩合剂的、介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺(下称“DMF”)、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜(下称“DMSO”)，由于容易减压蒸馏，更优选乙腈。
“液滴形成步骤”是将溶解步骤中获得的溶液A滴加到搅拌状态的不良溶剂中，通过搅拌分配(撹拌シェア)获得溶液A的细小液滴，形成球状生物降解性颗粒的步骤。
“化学交联步骤”是与上述液滴形成步骤并列进行的步骤，是在形成生物降解性颗粒的形状的同时进行化学交联反应的步骤。
从介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂不溶解；可以获得粘度高的球状生物降解性颗粒；因比重大液滴不沉降，搅拌效率提高；容易控制化学交联的密度；以及因本身发挥防止液滴之间结块的表面活性剂的作用，不需要添加表面活性剂等理由来看，上述不良溶剂优选合成油或天然油等油，更优选天然油。
在使用水、醇等质子性溶剂作为不良溶剂时，质子性溶剂本身参与化学交联反应，化学交联的密度大幅降低，因此不优选使用质子性溶剂。
上述合成油例如有硅油。上述天然油例如有棉子油、玉米油、椰子油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、松节油、杏仁油、鳄梨油、香柠檬油、蓖麻油、雪松油、叶绿素油、丁香油、桉叶油、尤加利油、茴香油、杂醇油、葡萄籽油、霍霍巴油、石栗子油、熏衣草油、柠檬油、亚麻籽油、夏威夷坚果油、白芒花籽油、橙油、牛至油、桃仁油或玫瑰果油，由于生物学安全性高且能够稳定地获得，优选棉子油、玉米油、橄榄油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油或葵花籽油。
实施例
下面例举实施例来详细说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
＜实施例1＞
将0.5g丁二酸(和光纯药工业株式会社)、1mL DMAP(Akros)和10g已脱水的8支链型PEG (SUNBRIGHT(注册商标)；平均分子量20000；日油株式会社)溶解于50mL乙腈中，得到溶液A-1。用注射器采集50mL加热至35℃的溶液A-1，缓慢滴加到搅拌状态下的棉子油中，获得溶液A-1的液滴。溶液A-1的滴加结束后，在室温下继续搅拌1小时，回收获得的液滴，用丙酮洗涤，减压干燥获得生物降解性颗粒。
＜实施例2＞
除使用0.6g戊二酸(和光纯药工业株式会社)代替丁二酸以外，用与实施例1同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜实施例3＞
除使用0.7g己二酸(和光纯药工业株式会社)代替丁二酸以外，用与实施例1同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜实施例4＞
在氮气流下向烧瓶中加入3g L-丙交酯(Purac；下称“LA”)和10g已脱水的8支链型PEG (SUNBRIGHT(注册商标)；平均分子量20000；日油株式会社)，在110℃下溶融混合后加热至150℃，向其中添加3mg二辛酸锡(和光纯药工业株式会社)进行反应，获得8支链型嵌段共聚物(PLA×8-PEG)。将获得的8支链型嵌段共聚物溶解于二氯甲烷中，将其滴加到大量过剩的丙酮/二乙基醚混合液中，获得白色沉淀物。用GPC法测得的白色沉淀物的重均分子量为约25000。
在氮气流下，将0.5g丁二酸酐(和光纯药工业株式会社)、1mL脱水吡啶(Aldrich)和10g已脱水的8支链型PEG (SUNBRIGHT(注册商标)；平均分子量20000；日油株式会社)混合，在80℃下回流反应，获得末端羟基上导入了羧基的PEG (下称“羧化PEG”)。将获得的羧化PEG溶解于二氯甲烷中，将其滴加到大量过剩的丙酮/二乙基醚混合液中，获得白色沉淀物。用GPC法测得的白色沉淀物的重均分子量为约25000。
将0.5g上述8支链型嵌段共聚物和0.5g上述羧化PEG聚合物分别溶解于1mL乙腈中。各取75μL这两种溶液进行混合，向其中添加10μL DMAP(Akros)/乙腈溶液(2wt%)和5μL EDC(和光纯药工业株式会社)，获得溶液A-2。用注射器取50mL加热至35℃的溶液A-2，缓慢滴加到搅拌状态下的棉子油中，获得溶液A-2的液滴。溶液A-2的滴加结束后，在35℃继续搅拌1小时，回收获得的液滴并用丙酮洗涤，减压干燥，获得生物降解性颗粒。
＜实施例5＞
除使用DMF代替乙腈，使用橄榄油代替棉子油以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜实施例6＞
除使用DMSO代替乙腈，使用芝麻油代替棉子油以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜实施例7＞
除使用2g LA和2g 乙交酯(Boehringer·Ingelheim)代替3g LA以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜实施例8＞
除使用2g LA和2g ε-己内酯(和光纯药工业株式会社；下称“CL”)代替3g LA以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜实施例9＞
除分别使用10g PVA(和光纯药工业株式会社)代替PEG以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜实施例10＞
除分别使用10g poly-HEMA(Polysciences社)代替PEG以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜比较例1＞
除使用二氯甲烷作为分散相的溶剂，使用5wt% PVA水溶液代替棉子油以外，用与实施例1同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜比较例2＞
除使用二氯甲烷作为分散相的溶剂，使用5wt% PVA水溶液代替棉子油以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜比较例3＞
除使用1g上述8支链型嵌段共聚物和上述1g羧化PEG聚合物，使滴加到棉子油中的溶液温度为45℃以外，用与实施例4同样的方法获得生物降解性颗粒。
＜生物降解性颗粒的物性评价＞
使实施例1～10和比较例1～3中获得的生物降解性颗粒均达到饱和含水状态，分别测定压缩率、复原率和含水率。结果示于表1。
＜生物降解性颗粒的生物降解性的评价＞
使实施例1～10和比较例1～3中获得的生物降解性颗粒各自在37℃的磷酸缓冲生理盐水中浸渍28天，之后测定干燥状态的重量，算出相对于浸渍前的干燥状态的重量之比(下称“PBS中的分解性”)。结果示于表1。
[表1]
＜生物降解性颗粒的导管通过性的评价＞
将各200mg实施例1～10中获得的生物降解性颗粒分散在2mL注射用蒸馏水中。用注射器将这些分散液分别注入全长约1500mm、尖端部分内径为530μm的微导管(RENEGADE；Boston Scientific)中。结果，可以确认所有生物降解性颗粒均未附着在注射器壁上，可以毫无阻碍地注入微导管内。另外，注入分散液后沿长度方向切开微导管目测观察内部，完全没有残存球状的生物降解性颗粒。关于导管通过前后的粒径，实施例1～10中获得的所有生物降解性颗粒通过前均在660±80μm，通过后均在650±90μm的范围内，通过前后粒径没有大的变化。
产业上的可利用性
本发明的生物降解性颗粒可以在医疗领域用于栓塞血管。

Claims (15)

1.生物降解性颗粒，该颗粒是将合成聚合物、多元羧酸和缩合剂溶解在介电常数为35～50的非质子性有机溶剂中，将获得的溶液滴加到上述非质子性极性有机溶剂的不良溶剂中，在获得的液滴中进行化学交联反应而制造的，
其中，上述合成聚合物是选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟乙基丙烯酸酯、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟乙基纤维素的水溶性聚合物的均聚物或嵌段共聚物；或者是上述水溶性聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物。
2.权利要求1记载的生物降解性颗粒，该颗粒在饱和含水状态下的含水率为20～90%。
3.权利要求1记载的生物降解性颗粒，该颗粒在饱和含水状态下的压缩率为15～60%，且复原率为15%以上。
4.权利要求1记载的生物降解性颗粒，其中，上述水溶性聚合物是聚乙二醇或聚丙二醇结合在多元醇的所有羟基上而得到的支链聚合物。
5.权利要求4记载的生物降解性颗粒，其中，上述多元醇选自甘油、聚甘油和季戊四醇。
6.权利要求1记载的生物降解性颗粒，其中，上述多元羧酸是选自乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸的二羧酸。
7.权利要求4或5记载的生物降解性颗粒，其中，上述多元羧酸是在上述支链聚合物的末端羟基上导入羧基而得到的多元羧酸；或者是在上述支链聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物的末端羟基上导入羧基而得到的多元羧酸。
8.权利要求1记载的生物降解性颗粒，其中，上述缩合剂是水溶性碳二亚胺。
9.权利要求1记载的生物降解性颗粒，其中，上述非质子性极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈和二甲基亚砜。
10.权利要求1记载的生物降解性颗粒，其中，上述不良溶剂含有选自棉籽油、玉米油、椰子油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、松节油、杏仁油、鳄梨油、香柠檬油、蓖麻油、雪松油、叶绿素油、丁香油、巴豆油、桉叶油、茴香油、杂醇油、葡萄籽油、霍霍巴油、石栗子油、熏衣草油、柠檬油、亚麻籽油、夏威夷坚果油、白芒花籽油、橙油、牛至油、桃仁油和玫瑰果油的天然油。
11.血管栓塞材料，该材料由权利要求1～10的任一项记载的生物降解性颗粒构成。
12.生物降解性颗粒的制造方法，该方法具备以下步骤：
将合成聚合物、多元羧酸和缩合剂溶解在介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂中，获得溶液A的溶解步骤；
将上述溶液A滴加到上述非质子性极性有机溶剂的不良溶剂中，获得溶液A的液滴的液滴形成步骤；以及
在上述液滴中进行上述合成聚合物的化学交联反应，获得生物降解性颗粒的化学交联步骤，
其中，上述合成聚合物是选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚羟乙基丙烯酸酯、聚羟乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟乙基纤维素的水溶性聚合物的均聚物或嵌段共聚物；或者是上述水溶性聚合物与选自α-羟基酸、α-羟基酸的环状二聚体、羟基二羧酸和环状酯的单体的嵌段共聚物。
13.权利要求12记载的生物降解性颗粒的制造方法，其中，上述缩合剂是水溶性碳二亚胺。
14.权利要求12记载的生物降解性颗粒的制造方法，其中，上述非质子性极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈和二甲基亚砜。
15.权利要求12～14的任一项记载的生物降解性颗粒的制造方法，其中，上述不良溶剂含有选自棉籽油、玉米油、椰子油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、松节油、杏仁油、鳄梨油、香柠檬油、蓖麻油、雪松油、叶绿素油、丁香油、巴豆油、桉叶油、茴香油、杂醇油、葡萄籽油、霍霍巴油、石栗子油、熏衣草油、柠檬油、亚麻籽油、夏威夷坚果油、白芒花籽油、橙油、牛至油、桃仁油和玫瑰果油的天然油。
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