CN104185480A

CN104185480A - 生物降解性材料以及生物降解性材料的制造方法

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Publication number: CN104185480A
Application number: CN201380016880.5A
Authority: CN
Inventors: 藤田雅规; 中西惠; 棚桥一裕
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2012-03-28
Filing date: 2013-03-28
Publication date: 2014-12-03
Anticipated expiration: 2033-03-28
Also published as: CA2866281C; EP2832380A4; WO2013146998A1; RU2572849C1; PT2832380T; CA2866281A1; US9393340B2; US20150045518A1; EP2832380A1; EP2832380B1; JP6191456B2; ES2613484T3; CN104185480B; JPWO2013146998A1

Abstract

本发明的目的在于，提供一种材料变形后的形状恢复率提高、且柔软性得以改善的生物降解性材料。本发明提供如下的生物降解性材料，其是具有3个以上羟基等官能团X的多元化合物A与具有3个以上羧基等官能团Y的多元化合物B通过官能团X与官能团Y的缩合反应进行化学交联而成的，在将未与官能团Y缩合的官能团X的数量记作x、将未与官能团X缩合的官能团Y的数量记作y、将化学交联的数量记作z、将多元化合物A的重均分子量记作MA、将多元化合物B的重均分子量记作MB的情况下，MA≥MB时，（y+z）/（x+z）的值为1.2～4.0，MA＜MB时，（x+z）/（y+z）的值为1.2～4.0。

Description

生物降解性材料以及生物降解性材料的制造方法

技术领域

本发明涉及生物降解性材料以及生物降解性材料的制造方法。

背景技术

为了切开患部时的止血、阻断对肿瘤的营养供给、维持肿瘤内的抗癌剂浓度等，作为用于栓塞血管等的聚合物颗粒而使用聚（乳酸/乙醇酸）共聚物（专利文献1）；聚乙二醇与聚乳酸等的嵌段共聚物（专利文献2～5）；或者将乳酸、聚乙二醇以及多元羧酸等共聚而得到的多嵌段共聚物（专利文献6）。

这样的用于栓塞血管等的聚合物颗粒为了无间隙且确实地栓塞血管等而使用了球状颗粒，但由于其穿过口径小的微导管等而被输送至血管等目标部位，因此存在如下问题：由于聚合物颗粒的柔软性不足或颗粒彼此的聚集而在导管内堵塞；或者颗粒在到达目标部位之前变形，无法恢复至原本的形状等。

为了解决这些问题而进行了如下尝试：通过开发将多种聚合物共混而成的聚合物颗粒（专利文献7）或者开发进行了化学交联的聚合物颗粒（专利文献8），从而控制聚合物颗粒的柔软性。另外，还报告了通过用聚乙二醇覆盖聚合物颗粒的表面来防止颗粒彼此的聚集、提高导管穿过性的尝试（专利文献9）等。

另外，为了防止可能因为手术而产生的脏器表面的损伤、脏器与其周边组织之间的粘连等，例如，作为抗粘连材料、创伤覆盖材料、止血材料或者抗尿失禁材料等生物降解性材料而使用聚（乙二醇/聚乳酸）等共聚物与聚乙醇酸等的凝胶（专利文献10）；葡聚糖与聚N-异丙基丙烯酰胺的凝胶（专利文献11）所代表的原位（in situ）系凝胶；聚乙二醇等与聚羧基多糖类的凝胶（专利文献12）；由两种聚乙二醇等形成的凝胶（专利文献13）或者羧甲基壳聚糖等离子交联凝胶（专利文献14）所代表的2成分系凝胶。

聚（乙二醇/丙二醇）共聚物（专利文献15）、聚（乳酸/二氧环己酮）共聚物（专利文献16）、聚（乙二醇/修饰氨基酸/未修饰氨基酸）共聚物（专利文献17）、聚（乳酸/缩肽/乙二醇）共聚物（专利文献18）、或者由聚（乳酸/乙二醇）共聚物形成的多孔质片（专利文献19）等也被用作抗粘连材料、创伤覆盖材料、止血材料或者抗尿失禁材料等生物降解性材料，尝试了控制生物降解性和柔软性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平5-969号公报

专利文献2：日本特公平5-17245号公报

专利文献3：日本特开2004-167229号公报

专利文献4：日本特开2005-312623号公报

专利文献5：日本特开2007-291323号公报

专利文献6：美国专利申请公开第2009/0117033号说明书

专利文献7：日本特开2007-146146号公报

专利文献8：日本特许4655505号公报

专利文献9：日本特开2007-145826号公报

专利文献10：日本特许第3107514号公报

专利文献11：日本特开2003-252936号公报

专利文献12：日本特表2003-531682号公报

专利文献13：日本特表2002-541923号公报

专利文献14：日本特公平7-90041号公报

专利文献15：WO96/21056号公报

专利文献16：日本特许3483753号公报

专利文献17：日本特许4735260号公报

专利文献18：日本特许4734772号公报

专利文献19：日本特开2008-36134号公报。

发明内容

发明要解决的问题

然而，对于多种聚合物的共混（专利文献7）和进行了化学交联的聚合物颗粒的使用（专利文献8）以及聚合物颗粒的表面覆盖（专利文献9）之类的改良技术而言，在控制聚合物颗粒的柔软性、提高导管穿过性方面确认到了改善，但针对聚合物颗粒变形而不会恢复至原本的形状这一问题，尚未确认到充分的改善，为了获得适合的血管等的栓塞作用而需要进一步的改良。即，寻求开发出聚合物颗粒穿过导管后意图恢复至原本的颗粒形状的能力（以下称为“颗粒形状的恢复率”）高的血管等栓塞用的材料。

另外，关于抗粘连材料、创伤覆盖材料、止血材料或者抗尿失禁材料等，在生物降解性、柔软性的提高方面确认到了改善，但是，例如2成分系凝胶的生物降解性材料存在如下问题：物性会因目标部位的环境要素（温度、湿度或pH等）或在目标部位中的混合比率而发生变化。进而，因手术而损伤的脏器、周边组织会不断地重复进行伸缩运动等，因此还具有存在于其表面的生物降解性材料变形、不会恢复至原本的形状这一问题。以往的生物降解性材料针对这些问题尚未得到充分的改善，寻求开发出物性稳定且形状的恢复率高的抗粘连材料、创伤覆盖材料、止血材料或者抗尿失禁材料等。

因而，本发明的目的在于，提供材料在变形后的形状的恢复率提高、且柔软性得到改善的生物降解性材料。

用于解决问题的手段

即，本发明提供以下的（1）～（12）中记载的生物降解性材料。

（1）生物降解性材料，其是具有3个以上选自羟基、巯基以及氨基中的官能团X的多元化合物A与具有3个以上选自羧基、异氰酸酯基以及硫代异氰酸酯基中的官能团Y的多元化合物B通过上述官能团X与上述官能团Y的缩合反应进行化学交联而成的，在将未与上述官能团Y缩合的上述官能团X的数量记作x、将未与上述官能团X缩合的上述官能团Y的数量记作y、将上述化学交联的数量记作z、将上述多元化合物A的重均分子量记作MA、将上述多元化合物B的重均分子量记作MB的情况下，

MA≥MB时，（y+z）/（x+z）的值为1.2～4.0，

MA＜MB时，（x+z）/（y+z）的值为1.2～4.0。

（2）根据上述（1）所述的生物降解性材料，其中，上述多元化合物A为以下的a）～e）中的任一项：

a）由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物，所述水溶性聚合物的单体选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、以及羟乙基纤维素；

b）上述水溶性聚合物的单体与选自醋酸乙烯酯和乙烯基己内酰胺中的疏水性聚合物的单体的共聚物；

c）上述水溶性聚合物的单体与羟基羧酸的共聚物；

d）在多元醇的全部羟基上键合由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物而成的支链聚合物，所述水溶性聚合物的单体选自聚乙二醇和聚丙二醇；

e）上述支链聚合物与羟基羧酸的共聚物。

（3）根据上述（1）或（2）所述的生物降解性材料，其中，上述多元化合物B为以下的f）～i）中的任一项：

f）在由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物，所述水溶性聚合物的单体选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、以及羟乙基纤维素；

g）在上述水溶性聚合物的单体与羟基羧酸的共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物；

h）在支链聚合物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物，所述支链聚合物是在多元醇的全部羟基上键合由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物而成的，所述水溶性聚合物的单体选自聚乙二醇和聚丙二醇；

i）在上述支链聚合物与羟基羧酸的共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物。

（4）根据上述（2）或（3）所述的生物降解性材料，其中，上述支链聚合物的支化度为3～16。

（5）根据上述（2）或（3）所述的生物降解性材料，其中，上述多元醇选自甘油、聚甘油以及季戊四醇。

（6）根据上述（2）～（5）中任一项所述的生物降解性材料，其中，上述羟基羧酸选自乙醇酸、乳酸、甘油酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、羟基戊酸、3-羟基己酸、以及6-羟基己酸。

（7）根据上述（2）～（6）中任一项所述的生物降解性材料，其中，上述多元羧酸选自草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸、以及富马酸。

（8）血管栓塞材料，其由上述（1）～（7）中任一项所述的生物降解性材料组成。

（9）抗粘连材料，其由上述（1）～（7）中任一项所述的生物降解性材料组成。

（10）创伤覆盖材料，其由上述（1）～（7）中任一项所述的生物降解性材料组成。

（11）止血材料，其由上述（1）～（7）中任一项所述的生物降解性材料组成。

（12）抗尿失禁材料，其由上述（1）～（7）中任一项所述的生物降解性材料组成。

（13）生物降解性材料的制造方法，其具备如下的化学交联工序：

使具有3个以上选自羟基、巯基以及氨基中的官能团X的多元化合物A与具有3个以上选自羧基、异氰酸酯基以及硫代异氰酸酯基中的官能团Y的多元化合物B溶于溶剂中并进行化学交联反应，以使在将上述官能团X的总数记作NA、将上述官能团Y的总数记作NB、将上述多元化合物A的重均分子量记作MA、将上述多元化合物B的重均分子量记作MB的情况下，

MA≥MB时，NB/NA的值为1.2～4.0，

MA＜MB时，NA/NB的值为1.2～4.0，

从而得到生物降解性材料。

发明的效果

本发明的生物降解性材料的柔软性得以改善，且材料变形后的形状恢复率得以提高，例如能够容易地到达血管等目标部位而不会堵塞导管等的内部，且能够有效地栓塞目标部位，可适合地用作血管栓塞材料。进而，本发明的生物降解性材料的拉伸强度、剪切强度得以提高，且拉伸变形、剪切变形后形状会恢复，因此例如可适合地用作在不断地持续进行伸缩运动等的脏器、周边组织上贴附并使用的抗粘连材料、创伤覆盖材料、止血材料或者抗尿失禁材料。

具体实施方式

本说明书中使用的术语在没有特别记载的情况下如下述示出的定义所示。

本发明的生物降解性材料的特征在于，其是具有3个以上选自羟基、巯基以及氨基中的官能团X的多元化合物A与具有3个以上选自羧基、异氰酸酯基以及硫代异氰酸酯基中的官能团Y的多元化合物B通过上述官能团X与上述官能团Y的缩合反应进行化学交联而成的，在将未与上述官能团Y缩合的上述官能团X的数量记作x、将未与上述官能团X缩合的上述官能团Y的数量记作y、将上述化学交联的数量记作z、将上述多元化合物A的重均分子量记作MA、将上述多元化合物B的重均分子量记作MB的情况下，

MA≥MB时，（y+z）/（x+z）的值为1.2～4.0，

MA＜MB时，（x+z）/（y+z）的值为1.2～4.0。

“生物降解性”是指生物降解性材料在生物体内被分解或溶解、吸收、代谢的性质、或者、从生物体内被排出至生物体外的性质。作为分解的反应，可列举出例如水解或酶分解，由于不依赖酶，因此优选为水解。

“化学交联”是指使多元化合物A与多元化合物B使用交联剂进行键合。作为键，可列举出例如酯键、硫酯键、酰胺键等，由于生物降解性会提高，因此优选为酯键。需要说明的是，作为交联剂，优选为脱水缩合剂。“进行化学交联而成”的状态是即使将生物降解性材料在25℃的水中浸渍1小时，也能够确认其外观未产生变化。

作为“多元化合物A”，可列举出例如：

（i）由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物，所述水溶性聚合物的单体选自聚乙二醇（以下，“PEG”）、聚丙二醇（以下，“PPG”）、聚乙烯醇（以下，“PVA”）、聚丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素以及羟乙基纤维素；

（ii）上述水溶性聚合物的单体与选自醋酸乙烯酯和乙烯基己内酰胺中的疏水性聚合物的单体的共聚物；

（iii）上述水溶性聚合物的单体与羟基羧酸的共聚物；

（iv）在多元醇的全部羟基上键合由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物而成的支链聚合物，所述水溶性聚合物的单体选自PEG和PPG；

（v）上述支链聚合物与羟基羧酸的共聚物。

多元化合物A具有3个以上选自羟基、巯基以及氨基中的官能团X，与多元化合物A对应的酰卤化物、酯化物、酸酐以及盐酸盐等衍生物也包括在多元化合物A中。

为了使其与多元化合物B的化学交联稳定地进行、且提高生物降解性材料的生物相容性，上述“水溶性聚合物”优选为PEG或PPG等聚亚烷基二醇系聚合物；PVA、聚甲基丙烯酸羟基乙酯或聚丙烯酸羟基乙酯等聚羟基烷基（甲基）丙烯酸酯系聚合物；或者羧甲基纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素等纤维素系聚合物，更优选为聚亚烷基二醇系聚合物。

为了提高生物降解性材料的化学交联密度，多元化合物A优选为在多元醇的全部羟基上键合由选自PEG和PPG中的水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物而成的支链聚合物（支链聚合物a1）之类的支链化合物，更优选为上述支链聚合物与羟基羧酸（羟基羧酸a2）的共聚物，进一步优选为羟基羧酸键合于上述支链聚合物末端的嵌段共聚物。作为上述多元醇，优选为甘油、聚甘油或季戊四醇等单糖类。

作为“多元化合物B”，可列举出例如：

（i）在由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物，所述水溶性聚合物的单体选自PEG、PPG、PVA、聚丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、以及羟乙基纤维素；

（ii）在上述水溶性聚合物的单体与羟基羧酸的共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物；

（iii）在支链聚合物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物，所述支链聚合物是在多元醇的全部羟基上键合由水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物而成的，所述水溶性聚合物的单体选自PEG和PPG；

（iv）在上述支链聚合物与羟基羧酸的共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物。

多元化合物B具有3个以上选自羧基、异氰酸酯基以及硫代异氰酸酯基中的官能团Y，与多元化合物B对应的酰卤化物、酯化物以及酸酐等衍生物也包括在多元化合物B中。

作为多元化合物B的构成要素之一的多元羧酸，由于容易获取，因此优选为草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸或十二烷二酸等二羧酸或者柠檬酸，更优选为在生物体内存在的安全性高的丁二酸。

多元化合物B优选为在支链聚合物（支链聚合物b1）的羟基上键合多元羧酸（多元羧酸b2）而成的化合物之类的支链化合物，所述支链聚合物是在多元醇的全部羟基上键合由选自PEG和PPG中的水溶性聚合物的单体形成的均聚物或共聚物而成的。作为上述多元醇，优选为甘油、聚甘油或季戊四醇等单糖类。

多元化合物A和多元化合物B为支链化合物时，支化度优选为3～16、更优选为4～12。支化度过低时，化学交联密度不会提高、生物降解性材料的强度变得不充分。另一方面，支化度过高时，化学交联反应可能因空间位阻（steric hindrance）而难以进行。

多元化合物A和多元化合物B为共聚物时，是无规共聚物、嵌段共聚物或交互共聚物中的任一种均可，由于可容易地控制生物降解性材料的机械物性等、能够提高柔软性和生物降解性，因此优选为嵌段共聚物。此处，共聚物是指将两种以上单体共聚而得到的高分子化合物。其中，嵌段共聚物是指重复单元不同的至少两种以上聚合物介由共价键连接，从而成为长链之类的分子结构的共聚物，嵌段是指构成嵌段共聚物的“重复单元不同的至少两种以上聚合物”。

作为多元化合物A和多元化合物B的构成要素之一的“羟基羧酸”中还包括环状二聚物等环状化合物。另外，与羟基羧酸对应的酰卤化物、酯化物以及酸酐等衍生物也包括在羟基羧酸中。关于苹果酸、酒石酸那样地具有光学异构体的羟基羧酸，包括D体、L体或它们的混合物中的全部。进而，还包括这些羟基羧酸彼此共聚而成的共聚物。作为羟基羧酸，可列举出例如乙醇酸、乳酸、甘油酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、羟基戊酸、3-羟基己酸或6-羟基己酸。另外，作为由羟基羧酸形成的环状化合物，可列举出例如乙醇酸的环状二聚物即乙交酯、乳酸的环状二聚物即丙交酯或与6-羟基己酸对应的ε-己内酯。作为羟基羧酸彼此共聚而成的共聚物，可列举出例如乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸与对苯二甲酸的共聚物、乳酸与间苯二甲酸的共聚物、6-羟基己酸与乙醇酸的共聚物或者6-羟基己酸与聚丁二酸丁二醇酯（1,4-丁二醇与丁二酸的共聚物）的共聚物。作为羟基羧酸，优选为乳酸。

由羟基羧酸形成的结构在上述多元化合物A中所占的重量比率优选为10～300重量%，为了使所得生物降解性材料具备适度的柔软性和生物降解性，更优选为30～250重量%，进一步优选为40～200重量%。

多元化合物A和多元化合物B的重均分子量过小时，有可能生物降解性材料的生物降解性变得过快，例如在血管栓塞用途中无法获得适合的栓塞作用。另一方面，多元化合物A和多元化合物B的重均分子量过大时，生物降解性材料的生物降解性会降低。因此，上述多元化合物A的重均分子量优选为1000～50000、更优选为3000～30000。上述多元化合物A和多元化合物B的重均分子量可以利用以下条件通过凝胶渗透色谱法（以下，“GPC法”）来测定。

[测定条件]

装置（柱）　　：TSKgel GMH_HR-M

　　　　　　　（东曹株式会社制、内径7.8mm、长度30cm，两根串联）

洗脱液　　　　：氯仿

柱温　　　　　：35℃

流速　　　　　：1.0mL/min

检测方法　　　：折射率

标准曲线　　　：使用聚苯乙烯标准样品来制作。

关于多元化合物A所具有的官能团X和多元化合物B所具有的官能团Y，

x　　　　　　　：未与官能团Y缩合的上述官能团X的数量

y　　　　　　　：未与官能团X缩合的上述官能团Y的数量

z　　　　　　　：通过官能团X与上述官能团Y的缩合反应而进行化学交联的数量，

MA　　　　　　：多元化合物A的重均分子量

MB　　　　　　：多元化合物B的重均分子量时，需要的是，

MA≥MB时，（y+z）/（x+z）的值为1.2～4.0、

MA＜MB时，（x+z）/（y+z）的值为1.2～4.0，

它们的值更优选为1.3～3.0，进一步优选为1.4～2.5。根据现有的技术常识（日本特开2007-145826号公报），若使官能团X与官能团Y为等摩尔量，则理论上不会残留未反应的官能团，键合的量达到最大、即交联密度达到最大。然而，本发明中，重要的是，将多元化合物A和多元化合物B之中的重均分子量的更小者以相对于更大者在适合范围内的方式进行过量添加。

特定结构在多元化合物A和多元化合物B中所占的重量比率等可以利用以下条件由质子核磁共振法（以下，“¹H-NMR”）的测定结果来算出。例如，羟基羧酸为乳酸时，作为次甲基的α位的氢原子（化学位移值：约5.2ppm）具有特征性。另外，羟基羧酸为6-羟基己酸时，作为亚甲基的α位的氢原子（化学位移值：约2.3ppm）具有特征性。进而，羟基羧酸为乙醇酸时，作为亚甲基的α位的氢原子（化学位移值：约4.8ppm）具有特征性。另一方面，关于PEG，亚乙基的4个氢原子（化学位移值：约3.5ppm）具有特征性。基于这些特征性氢原子的化学位移处出现的信号的积分值，可以算出各重量比率。

[测定条件]

装置　　　：JNM-EX270

　　　　　（JEOL LTD.,制、270MHz）

溶剂　　　：氘代氯仿

　　　　　（含有内标TMS 0.05体积%）

测定温度　：20℃。

由本发明的生物降解性材料制得含乙腈膜时，其复合弹性模量（the complex elastic modulus）优选为40～400kPa。复合弹性模量可以利用以下条件由粘弹性测定装置（以下，“流变仪”）的测定结果来算出。更具体而言，分别将特定量的多元化合物A和多元化合物B（均为0.3g/mL乙腈溶液）以及催化剂（0.1g/mL乙腈溶液）和缩合剂的原液迅速混合，将所得混合溶液在装置台上滴加500μL，将混合溶液夹持在夹具与装置台之间，自混合起105s后进行动态粘弹性试验。

[测定条件]

试验名　　：动态粘弹性试验

装置　　　：MCR301（Anton Parr Ltd.制）

夹具　　　：CP40-1（直径39.958mm、角度1°）

间隙　　　：0.081mm

　　　　　（用于夹持试样的夹具与装置板的距离）

应变　　　：0.1%（恒定）

角频率　　：10rad/s（恒定）

测定温度　：25℃

测定时间　：18000s。

含乙腈膜是指多元化合物A和多元化合物B在含有乙腈的情况下化学交联而成的膜，是进行流变仪测定后得到的膜。

复合弹性模量是表示生物降解性材料的柔软性的指标，是指利用下式1算出的、包含粘弹性体即被测定试样的弹性性质和粘性性质中的全部的弹性模量值、E^＊（kPa）。即，在本发明被用于血管栓塞材料的情况下，复合弹性模量的值过小时，生物降解性材料的形状无法保持、无法获得目标栓塞效果，另一方面，复合弹性模量的值过大时，穿过导管等时的阻抗会增加。另外，在本发明被用于抗粘连材料、创伤覆盖材料、止血材料或抗尿失禁材料等的情况下，复合弹性模量的值过小时，生物降解性材料的形状无法保持、无法获得目标脏器、其周边组织的抗粘连效果，另一方面，复合弹性模量的值过大时，会对脏器、其周边组织的振动运动产生过度的负荷。即，本发明的生物降解性材料在恒应变为0.1%、恒角频率为10rad/s下的含乙腈膜形式的复合弹性模量优选为40～400kPa，更优选为100～300kPa。　

E^＊ = E’+iE’’ ・・・式1

E’　　：储能模量（kPa）

E’’　　：损耗模量（kPa）

i　　　　：虚数单位（imaginary unit）。

此处，储能模量是指以恒应变和恒角频率对粘弹性体施加微小变形时测得的复合弹性模量之中，位相与所施加的应变相同的成分（复合弹性模量的实数部分），是表示被测定试样的弹性性质的指标。本发明的生物降解性材料在恒应变为0.1%、恒角频率为10rad/s下的含乙腈膜的储能模量优选为40～400kPa，更优选为100～300kPa。另一方面，损耗模量是指位相与所施加的应变仅差π/2的成分（复合弹性模量的虚数部分），是表示被测定试样的粘性性质的指标。

动态粘弹性试验中，能够相对地评价生物降解性材料进行凝胶化所需的时间、即凝胶化时间。凝胶化时间是指储能模量与损耗模量达到相同值的时间（s）、即损耗角正切tanδ=1的时间。恒应变为0.1%、恒角频率为10rad/s下的含乙腈膜形式的凝胶化时间优选为100～1000s，更优选为200～800s。此处，损耗角正切是表示生物降解性材料的柔软性、且表示变形后的含乙腈膜意图恢复至变形前的原本形状的能力的指标，是通过下式2算出的值tanδ。Tanδ表示吸收含乙腈膜变形时所施加的能量的能力、以及、将其转换成热的能力，是无量纲的值。　

tanδ = E’’/E’ ・・・式2。

由本发明的生物降解性材料制得生物降解性膜时，其饱和含水状态下的50%压缩载荷成为表示生物降解性材料的柔软性的指标。此处，生物降解性膜是将多元化合物A和多元化合物B溶于溶剂，边去除其溶剂边使其进行化学交联反应从而得到的膜。

饱和含水状态是指将约20mg的生物降解性膜浸渍（使用旋转器使作为容器的试验管以0.5次/秒的速度进行旋转，振荡内容物）在37℃、10mL的磷酸缓冲生理盐水中时，生物降解性膜的含水率达到恒定的状态。此处，含水率恒定是指每隔1分钟测定1次在37℃的磷酸缓冲生理盐水中浸渍的生物降解性膜的重量，其经时变化的比例达到10%以内的状态。经时变化的比例是通过下式3算出的值、Rw（%）。　

Rw =｛W（t）-W（t-1）｝/W（t）×100 ・・・式3

W（t）　　：在水中浸渍的生物降解性膜的t分钟后的重量（g）

W（t-1）　：在水中浸渍的生物降解性膜的（t-1）分钟后的重量（g）。

含水率是指通过下式4算出的值、Wr（%）。此处，干燥状态的生物降解性膜是指从在25℃的脱离子水中浸渍3小时起以25℃真空干燥12小时后的生物降解性膜，饱和含水状态的生物降解性膜是指含水率达到恒定后进行离心分离（25℃、1000g×5分钟）而去除磷酸缓冲生理盐水的生物降解性膜。通过水浸入生物降解性膜内部而使含水率变高，生物降解性材料的化学交联密度越高，则水在生物降解性膜内部的浸入越受到抑制。即，关于本发明的生物降解性材料，由于含水率与化学交联密度之间存在相关关系，因此可以将饱和含水状态下的含水率作为测定化学交联程度的指标。　

Wr = （W-W0）/W×100 ・・・式4

W　　：饱和含水状态的生物降解性膜的重量

W0　　：干燥状态的生物降解性膜的重量

　　　　（以约20mg作为大致基准）。

50%压缩载荷是表示生物降解性材料的柔软性的指标，是指将1张生物降解性膜压缩至膜的原厚度的50%为止所需的载荷。50%压缩载荷过小时，生物降解性材料的形状无法保持，另一方面，50%压缩载荷过大时，会产生穿过导管等时的阻抗会增加等问题，因此，本发明的生物降解性材料的生物降解性膜形式的饱和含水状态下的50%压缩载荷优选为10～100mN，更优选为20～80mN。

生物降解性膜的饱和含水状态下的50%压缩载荷可以使用微小强度评价试验机利用以下条件来测定。具体而言，对上述各生物降解性膜施加载荷（位移），测定压缩至膜的原厚度的50%为止所需的载荷。

[测定条件]

试验名　　　　：压缩试验

装置　　　　　：Micro Auto Model MST-I

　　　　　　　（株式会社岛津制作所制）

测定方法　　　：十字头移动法（crosshead movement method）

测定环境　　　：室温大气中

试验片形状　　：5mm×5mm

试验片厚度　　：1mm

试验片前处理　：使其浸渍在蒸馏水中，制成饱和含水状态

试验速度　　　：0.1mm/min

上部加压因子　：直径0.7mm。

恢复率是表示例如穿过内径小的导管后等，意图由压缩得以释放的生物降解性材料恢复至压缩前的原本形状的能力、即原本形状的恢复率的指标。恢复率过小时，例如生物降解性材料会流向应栓塞血管的目标部位的更下游，生物降解性膜的饱和含水状态下的压缩率为50%时的恢复率优选为70%以上，更优选为75%以上。

生物降解性膜的饱和含水状态下的压缩率为50%时的恢复率是指与压缩试验同样地使用微小强度评价试验机，利用以下条件进行测定，并通过下式5～7算出的值Rr（%）。具体而言，关于生物降解性膜，赋予载荷（位移）直至通过上述压缩试验得到的50%压缩载荷（即最大试验力，压缩率为50%）为止，其后卸载荷直至达到最小试验力。

[测定条件]

试验名　　　　　：载荷·卸载荷试验

装置　　　　　　：Micro Auto Model MST-I（株式会社岛津制作所制）

测定方法　　　　：十字头移动法

测定环境　　　　：室温大气中

试验片形状　　　：5mm×5mm

试验片厚度　　　：1mm

试验片前处理　　：使其浸渍在蒸馏水中，制成饱和含水状态

试验速度　　　　：0.1mm/min

上部加压因子　　：直径0.7mm

最大试验力　　　：压缩试验中得到的各膜的50%压缩载荷

最小试验力　　　：0.0001N

卸载荷后的终点　：0.001N

载荷速度　　　　：

载荷保持时间　　：

L1 = L1_b-L1_a ・・・式5

L1_a　：负载最小试验力时的粒径位移（μm）

L1_b　：负载最大试验力时的粒径位移（μm）

L2 = L2_b-L1_a ・・・式6

L2_b　：负载最大试验力后卸载荷至最小试验力为止时的粒径位移（μm）

Rr = ｛（L1-L2）/L1｝×100 ・・・式7。

压缩率是指压缩生物降解性膜时的膜厚度相对于膜的原厚度的比例，是通过下式8算出的值、Cr（%）。本发明中，由于是施加载荷（位移）至50%压缩载荷为止时的恢复率，因此Cr=50（%）。　

Cr = （L1/d）×100 ・・・式8。

d　：生物降解性膜的平均厚度（mm）。

本发明的生物降解性材料适合用作血管栓塞材料。另外，还适合用作抗粘连材料、创伤覆盖材料、止血材料或抗尿失禁材料等。

将本发明的生物降解性材料用作血管栓塞材料时，可以将生物降解性颗粒直接使用，也可以使其分散于适当的造影剂或分散介质来使用。此处，作为造影剂，可列举出例如碘帕醇注射液、碘克沙酸注射液或碘海醇注射液等水溶性造影剂或者碘化罂粟油等油性造影剂，优选为水溶性造影剂。另外，作为分散介质，可列举出例如包含聚氧山梨糖醇脂肪酸酯等分散剂、对羟基苯甲酸甲酯等保持剂或者氯化钠等等渗剂的注射用水溶液或者芝麻油或玉米油等植物油。进而，上述血管栓塞材料中也可以添加防腐剂、稳定剂、增溶剂、赋形剂或抗癌剂等药效成分。

另外，本发明的生物降解性材料的制造方法的特征在于，其具备如下的化学交联工序：使具有3个以上选自羟基、巯基以及氨基中的官能团X的多元化合物A与具有3个以上选自羧基、异氰酸酯基以及硫代异氰酸酯基中的官能团Y的多元化合物B溶于溶剂中并进行化学交联反应，以使在将上述官能团X的总数记作NA、将上述官能团Y的总数记作NB、将上述多元化合物A的重均分子量记作MA、将上述多元化合物B的重均分子量记作MB的情况下，

MA≥MB时，NB/NA的值为1.2～4.0，

MA＜MB时，NA/NB的值为1.2～4.0，

从而得到生物降解性材料。

作为多元化合物A，可列举出例如在多元醇的全部羟基上键合PEG或PPG而成的支链聚合物a1与羟基羧酸a2的嵌段共聚物。作为支链聚合物a1，可列举出例如4支链型PEG（PTE系列；日油株式会社制）或8支链型PEG（HGEO系列；日油株式会社制）。

作为支链聚合物a1与羟基羧酸a2的嵌段共聚物即多元化合物A的制造方法，羟基羧酸a2为乳酸、6-羟基己酸或乙醇酸等时，优选为缩聚法。另一方面，羟基羧酸a2为丙交酯、ε-己内酯或乙交酯等环状化合物时，优选为开环聚合法。

作为缩聚法的反应溶剂，可以使用对于4支链型PEG、8支链型PEG等支链聚合物a1和羟基羧酸a2的良溶剂，可列举出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃或者它们的混合溶剂。反应温度优选设定在所使用的良溶剂会回流的程度。反应压力即使是减压状态也可，由于操作容易，因此优选为常压。为了适当地控制所得多元化合物A的分子量，因此反应时间优选为2～48小时，更优选为4～24小时。

缩聚法中的支链聚合物a1和羟基羧酸a2的总浓度还会因要使用的a1和a2的种类等而异，优选为10～100重量%、更优选为50～100重量%。另外，反应溶剂中的催化剂浓度过多时，在反应后变得难以去除，另一方面，过少时，反应难以进行，因此优选为0.01～0.5重量%、更优选为0.1～0.3重量%。

作为开环聚合法的反应溶剂，也可以使用与缩聚法相同的良溶剂，为了提高反应性，优选不使用反应溶剂且将反应温度设定为90℃～150℃，更优选设定为100℃～130℃。反应压力即使是减压状态也可，由于操作容易，因此优选为常压。为了适当地控制所得多元化合物A的分子量，反应时间优选为2～48小时、更优选为4～24小时。

作为上述催化剂，可列举出金属催化剂。作为金属催化剂，可列举出例如锡、钛、铅、锌、钴、铁、锂或稀土类等金属的金属醇盐、金属卤化物、有机羧酸盐、碳酸盐、硫酸盐或氧化物，从聚合反应性的观点出发，优选为锡化合物。作为锡化合物，可列举出例如锡粉末、氯化锡（II）、氯化锡（IV）、溴化锡（II）、溴化锡（IV）、乙氧基锡（II）、叔丁氧基锡（IV）、异丙氧基锡（IV）、乙酸锡（II）、乙酸锡（IV）、辛酸锡（II）、月桂酸锡（II）、肉豆蔻酸锡（II）、棕榈酸锡（II）、硬脂酸锡（II）、油酸锡（II）、亚油酸锡（II）、乙酰丙酮锡（II）、草酸锡（II）、乳酸锡（II）、酒石酸锡（II）、焦磷酸锡（II）、对苯酚磺酸锡（II）、双（甲磺酸）锡（II）、硫酸锡（II）、氧化锡（II）、氧化锡（IV）、硫化锡（II）、硫化锡（IV）、二甲基氧化锡（IV）、氧化甲基苯基锡（IV）、二丁基氧化锡（IV）、二辛基氧化锡（IV）、二苯基氧化锡（IV）、三丁基氧化锡、三乙基氢氧化锡（IV）、三苯基氢氧化锡（IV）、三丁基氢化锡、单丁基氧化锡（IV）、四甲基锡（IV）、四乙基锡（IV）、四丁基锡（IV）、二丁基二苯基锡（IV）、四苯基锡（IV）、乙酸三丁基锡（IV）、乙酸三异丁基锡（IV）、乙酸三苯基锡（IV）、二乙酸二丁基锡、二辛酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡（IV）、马来酸二丁基锡（IV）、二丁基锡双（乙酰丙酮）、氯化三丁基锡（IV）、二氯化二丁基锡、三氯化单丁基锡、二氯化二辛基锡、氯化三苯基锡（IV）、硫化三丁基锡、硫酸三丁基锡、甲磺酸锡（II）、乙磺酸锡（II）、三氟甲磺酸锡（II）、六氯锡（IV）酸铵、二丁基硫化锡、二苯基硫化锡、硫酸三乙基锡或酞菁锡（II），作为缩聚法中的催化剂，优选为氧化锡（II），作为开环聚合法中的催化剂，优选为辛酸锡（II）。

作为多元化合物B，可列举出例如支链聚合物b1与多元羧酸b2键合而得的支链化合物，所述支链聚合物b1是在多元醇的全部羟基上键合PEG或PPG而成的。作为支链聚合物b1，可列举出例如4支链型PEG或8支链型PEG。

作为支链聚合物b1与多元羧酸b2键合而成的多元化合物B的制造方法，优选为使用了脱水缩合剂的缩合反应，也可以使亚硫酰氯、草酰氯等亲电子性卤化剂与多元羧酸a2反应，转化为酰卤化物、酸酐或酯化物等衍生物后，供给于缩合反应。

作为上述脱水缩合剂，可列举出例如N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（以下，“EDC”）、1,3-双（2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基）碳二亚胺、N-｛3-（二甲基氨基）丙基-｝-N’-乙基碳二亚胺、N-｛3-（二甲基氨基）丙基-｝-N’-乙基碳二亚胺碘化物、N-叔丁基-N’-乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-（2-吗啉基乙基）碳二亚胺内消旋对甲苯磺酸酯、N,N’-二叔丁基碳二亚胺或者N,N’-二对三碳二亚胺等碳二亚胺系化合物，EDC由于容易处理反应副产物因此优选。

上述脱水缩合剂可以与脱水缩合促进剂一并使用。作为脱水缩合促进剂，可列举出例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶（以下，“DMAP”）、三乙基胺、异丙基胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酸酰亚胺。

作为支链聚合物b1与多元羧酸b2的缩合反应的反应溶剂，可以使用对于b1和b2的良溶剂，可列举出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃或者它们的混合溶剂。反应温度优选设定在所使用的良溶剂会回流的程度。反应压力即使是减压状态也可，由于操作容易，因此优选为常压。为了适当地控制所得多元化合物B的分子量，反应时间优选为2～48小时，更优选为4～24小时。

上述缩合反应中的支链聚合物b1和多元羧酸b2的总浓度还会因要使用的b1和b2的种类等而异，优选为10～100重量%、更优选为20～80重量%。另外，反应溶剂中的催化剂浓度过多时，在反应后变得难以去除，另一方面，过少时，反应难以进行，因此优选为0.01～0.5重量%、更优选为0.1～0.3重量%。

作为上述催化剂，可列举出例如吡啶、DMAP、三乙基胺或异丙基胺，由于容易去除，因此更优选为吡啶。

所得多元化合物A和多元化合物B可以在不对其进行精制的条件下供于化学交联工序，也可以进行用于去除未反应物、溶剂以及催化剂的精制。作为这种精制方法，可列举出例如分别沉淀法。

分别沉淀法是指如下方法：通过将所得多元化合物A或多元化合物B溶于良溶剂，将其溶液滴加至处于搅拌状态的不良溶剂中，从而以沉淀物的形式得到经精制的上述多元化合物A或多元化合物B。此处，良溶剂是指会溶解上述多元化合物A或多元化合物B的有机溶剂，不良溶剂是指不会溶解上述多元化合物A或多元化合物B的有机溶剂。

作为上述分别沉淀法中使用的良溶剂，可列举出例如二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃或者它们的混合溶剂。要使用的良溶剂的量还会因所得多元化合物A或多元化合物B的组成等而异，已溶解的上述多元化合物A或多元化合物B的浓度优选达到10～80重量%、更优选达到20～70重量%。另外，作为上述分别沉淀法中使用的不良溶剂，可列举出例如甲醇或乙醇等醇系有机溶剂；二甲基醚、乙基甲基醚或二乙基醚等醚系有机溶剂；戊烷、己烷、庚烷或辛烷等烃系有机溶剂或者它们的混合溶剂。要使用的不良溶剂的量当然也会因所得多元化合物A或多元化合物B的组成等而异，相对于良溶剂优选为50～1000重量%、更优选为100～500重量%。更具体而言，将多元化合物A或多元化合物B溶于二氯甲烷，并滴加至处于搅拌状态的二乙基醚的方法从管理分子量分布的方面出发也是优选的。进而，为了提高精制物的纯度，优选用不良溶剂洗涤所得精制物，更优选洗涤2～5次。

使多元化合物A和多元化合物B溶于溶剂并进行化学交联反应，从而得到生物降解性材料的化学交联工序中使用了水、醇等质子性溶剂时，其质子性溶剂自身有时会参与化学交联工序，有时会大幅降低所得生物降解性材料的化学交联密度，故不优选。作为化学交联工序中使用的溶剂，优选介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂。

作为介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂，例如优选为N,N-二甲基甲酰胺（以下，“DMF”）、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜（以下，“DMSO”），由于容易通过减压来进行蒸馏去除，因此更优选为乙腈。

化学交联工序中，可以使用脱水缩合剂。作为化学交联工序中使用的脱水缩合剂，可列举出例如N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、EDC、N-｛3-（二甲基氨基）丙基-｝-N’-乙基碳二亚胺、N-｛3-（二甲基氨基）丙基-｝-N’-乙基碳二亚胺碘化物、N-叔丁基-N’-乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-（2-吗啉基乙基）碳二亚胺内消旋对甲苯磺酸酯、N,N’-二叔丁基碳二亚胺或者N,N’-二对三碳二亚胺等碳二亚胺系化合物，由于容易处理反应副产物，因此优选为EDC。

上述脱水缩合剂可以与脱水缩合促进剂一并使用。作为脱水缩合促进剂，可列举出例如吡啶、DMAP、三乙基胺、异丙基胺、1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酸酰亚胺等，从反应性的高低和反应后的去除容易度出发，优选为DMAP。

作为由本发明的生物降解性材料制得生物降解性膜的方法，可列举出例如将溶于介电常数为35～50的非质子性极性有机溶剂而得的多元化合物A和多元化合物B投入至不良溶剂中，边去除非质子性极性有机溶剂边进行化学交联反应的方法。

作为用于获得生物降解性膜的不良溶剂，优选为合成油或天然油等油类，更优选为天然油。

作为合成油，可列举出例如有机硅油。另外，作为天然油，可列举出例如棉籽油、玉米油、椰子油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、松节油、杏仁油、鳄梨油、佛手油（bergamot oil）、蓖麻油、香柏油（cedar oil）、叶绿素油、丁香油、巴豆油、桉树油、茴香油、杂醇油、葡萄籽油、荷荷芭油、夏威夷果油、薰衣草精油、柠檬油、亚麻子油、澳洲坚果油、白芒花籽油、橙油、牛至油、桃仁油或玫瑰果油，由于生物学安全性高且能够稳定地获取，因此优选为棉籽油、玉米油、橄榄油、菜籽油、红花油、芝麻油、大豆油或葵花籽油。

实施例

以下，列举出实施例和比较例来详细说明本发明，但本发明不限定于这些。

（实施例1）

将支链聚合物a1即10.0g的8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO5000；日油株式会社制）与羟基羧酸a2即22.0g的丙交酯（PURASORB L；PURAC BIOMATERIALS制）取至茄型瓶中。将它们在氩气气氛下以120℃进行熔融混合，添加作为催化剂的0.94mL辛酸锡（II）甲苯溶液（将辛酸锡（II）（Sigma-Aldrich Co.,制）溶解在甲苯（和光纯药工业株式会社制）中，调整至0.16g/mL的浓度），在常压下进行20小时的共聚反应，从而得到未精制多元化合物A1。

将所得未精制多元化合物A1滴加至100mL二乙基醚中，采取沉淀物和与二乙基醚分离的液体成分后，将它们进一步用50mL二乙基醚洗涤3次，得到精制多元化合物A1。通过GPC法测得的精制多元化合物A1的重均分子量为15400。

将支链聚合物b1即10.0g的8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO5000；日油株式会社制）与多元羧酸b2的3.2g丁二酸酐（和光纯药工业株式会社制）取至茄型瓶中。向其中添加作为催化剂的1mL脱水吡啶（和光纯药工业株式会社制）和作为溶剂的40mL脱水氯仿溶液（和光纯药工业株式会社制），加热至80℃，在常压下反应24小时，从而得到未精制多元化合物B1。

将所得多元化合物B1滴加至100mL二乙基醚中，采取沉淀物和与二乙基醚分离的液体成分后，将它们用50mL二乙基醚洗涤3次，得到精制多元化合物B1。通过GPC法测得的精制多元化合物B1的重均分子量为5800。

将所得精制多元化合物A1和精制多元化合物B1进行减压干燥，以它们的浓度分别达到0.3g/mL的方式溶于脱水乙腈（和光纯药工业株式会社制），从而得到溶液1和2。将0.689mL溶液1、0.311mL溶液2、作为催化剂的0.016mL的DMAP/乙腈溶液（0.1g/mL）以及作为缩合剂的原液EDC0.027mL流入至由厚度1mm的玻璃板组成的铸模，在加热至55℃的棉籽油中浸渍而去除乙腈，从而得到生物降解性膜1。

关于所得生物降解性膜1，通过压缩试验利用压缩载荷和载荷·卸载荷试验来测定恢复率。将结果示于表1。

另外，通过将浓度与上述生物降解性膜1相同的溶液1、2、3、DMAP/乙腈溶液以及原液EDC以相同的容量比进行混合，从而得到含乙腈膜1。

针对所得含乙腈膜1进行动态粘弹性试验，测定复合弹性模量和凝胶化时间。将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜1的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜1的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例2）

分别将溶液1的用量变更为0.570mL、将溶液2的用量变更为0.430mL、将DMAP溶液的用量变更为0.022mL、将EDC的用量变更为0.038mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜2和含乙腈膜2。

针对这些生物降解性膜2和含乙腈膜2，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜2的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜2的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例3）

分别将溶液1的用量变更为0.399mL、将溶液2的用量变更为0.601mL、将DMAP溶液的用量变更为0.030mL、将EDC的用量变更为0.053mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜3和含乙腈膜3。

针对这些生物降解性膜3和含乙腈膜3，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜3的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜3的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例4）

除了将多元化合物A1变更为8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO5000；日油株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液3。通过GPC法测得的8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO5000；日油株式会社制）的重均分子量为5000。

另外，分别将0.689mL溶液1变更为0.418mL溶液3、将溶液2的用量变更为0.582mL、将DMAP溶液的用量变更为0.029mL、将EDC的用量变更为0.051mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜4和含乙腈膜4。

针对这些生物降解性膜4和含乙腈膜4，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜4的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜4的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例5）

分别将22.0g丙交酯变更为30.0g的乙交酯（PURASORB G；PURAC BIOMATERIALS制）、将辛酸锡溶液变更为1.28mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到多元化合物A2。通过GPC法测得的多元化合物A2的重均分子量为14100。

除了将多元化合物A1变更为多元化合物A2之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液4。

分别将0.689mL溶液1变更为0.670mL溶液4、将溶液2变更为0.330mL、将DMAP溶液变更为0.017mL、将EDC变更为0.029mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜5和含乙腈膜5。

针对这些生物降解性膜5和含乙腈膜5，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜5的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜5的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例6）

除了将10.0g支链聚合物a1变更为4支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） PTE10000；日油株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物A3。通过GPC法测得的精制多元化合物A3的重均分子量为20500。除了将10.0g支链聚合物b1变更为4支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） PTE10000；日油株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物B2。通过GPC法测得的精制多元化合物B2的重均分子量为10800。

除了将精制多元化合物A1变更为精制多元化合物A3之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液5。除了将精制多元化合物B1变更为精制多元化合物B2之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液6。

分别将0.689mL溶液1变更为0.487mL溶液5、将0.311mL溶液2变更为0.513mL溶液6、将DMAP溶液变更为0.014mL、将EDC变更为0.024mL之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜6和含乙腈膜6。

针对这些生物降解性膜6和含乙腈膜6，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜6的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜6的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例7）

除了将10.0g支链聚合物a1变更为8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO10000；日油株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物A4。通过GPC法测得的精制多元化合物A4的重均分子量为18600。将10.0g支链聚合物b1变更为8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO10000；日油株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物B3。通过GPC法测得的精制多元化合物B3的重均分子量为10800。

除了将精制多元化合物A1变更为精制多元化合物A4之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液7。除了将精制多元化合物B1变更为精制多元化合物B3之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液8。

分别将0.589mL溶液1变更为0.589mL溶液7、将0.311mL溶液2变更为0.411mL溶液8、将DMAP溶液变更为0.011mL、将EDC变更为0.019mL之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜7和含乙腈膜7。

针对这些生物降解性膜7和含乙腈膜7，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜7的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜7的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例8）

分别将0.689mL溶液1变更为0.463mL溶液7、将0.311mL溶液2变更为0.537mL溶液8、将DMAP溶液变更为0.015mL、将EDC变更为0.025mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜8和含乙腈膜8。

针对这些生物降解性膜8以及含乙腈膜8，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜8的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜8的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例9）

分别将0.689mL溶液1变更为0.301mL溶液7、将0.311mL溶液2变更为0.699mL溶液8、将DMAP溶液变更为0.019mL、将EDC变更为0.033mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜9和含乙腈膜9。

针对这些生物降解性膜9和含乙腈膜9，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜9的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜9的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例10）

分别将22.0g的丙交酯变更为20.0g的ε-己内酯（和光纯药工业株式会社制）、将辛酸锡溶液变更为0.94mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物A5。通过GPC法测得的精制多元化合物A5的重均分子量为13600。

除了将精制多元化合物A1变更为精制多元化合物A5之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液9。

分别将0.689mL溶液1的用量变更为0.295mL、将溶液2的用量变更为0.444mL、将DMAP溶液的用量变更为0.022mL、将EDC的用量变更为0.039mL，进一步添加0.261mL溶液9，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜10和含乙腈膜10。

针对这些生物降解性膜10和含乙腈膜10，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜10的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜10的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例11）

除了将10.0g支链聚合物a1变更为8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO20000；日油株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物A6。通过GPC法测得的精制多元化合物A6的重均分子量为26600。除了将10.0g水溶性聚合物b1变更为8支链型PEG（SUNBRIGHT（注册商标） HGEO20000；日油株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物B4。通过GPC法测得的精制多元化合物B4的重均分子量为20800。

除了将精制多元化合物A1变更为精制多元化合物A6之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液10。除了将精制多元化合物B1变更为精制多元化合物B4之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液11。

分别将0.689mL溶液1变更为0.390mL溶液10、将0.311mL溶液2变更为0.610mL溶液11、将DMAP溶液变更为0.009mL、将EDC变更为0.015mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜11和含乙腈膜11。

针对这些生物降解性膜11和含乙腈膜11，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜11的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜11的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（实施例12）

除了将多元羧酸b2变更为马来酸酐（和光纯药工业株式会社制）之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到精制多元化合物B5。通过GPC法测得的精制多元化合物B5的重均分子量为5800。除了将精制多元化合物B1变更为精制多元化合物B5之外，与实施例1进行同样的操作，从而得到溶液12。

分别将溶液1变更为0.570mL、将0.311mL溶液2变更为0.430mL溶液12、将DMAP溶液变更为0.022mL、将EDC变更为0.038mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜12和含乙腈膜12。

针对这些生物降解性膜12和含乙腈膜12，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜12的压缩载荷大、恢复率也高。另外，含乙腈膜12的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（比较例1）

分别将0.689mL溶液1变更为0.633mL溶液7、将0.311mL溶液2变更为0.367mL溶液8、将DMAP溶液变更为0.010mL、将EDC变更为0.017mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜13和含乙腈膜13。

针对这些生物降解性膜13和含乙腈膜13，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜13的压缩载荷小、恢复率也低。另外，含乙腈膜13的凝胶化时间虽快，但复合弹性模量小。

（比较例2）

分别将0.689mL溶液1变更为0.256mL溶液7、将0.311mL溶液2变更为0.744mL溶液8、将DMAP溶液变更为0.020mL、将EDC变更为0.035mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜14和含乙腈膜14。

针对这些生物降解性膜14和含乙腈膜14，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜14的压缩载荷大、恢复率低。另外，含乙腈膜14的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（比较例3）

分别将0.689mL溶液1变更为0.561mL溶液10、将0.311mL溶液2变更为0.439mL溶液11、将DMAP溶液变更为0.006mL、将EDC变更为0.011mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜15和含乙腈膜15。

针对这些生物降解性膜15和含乙腈膜15，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜15的压缩载荷大、恢复率低。另外，含乙腈膜15的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（比较例4）

分别将0.689mL溶液1变更为0.204mL溶液10、将0.311mL溶液2变更为0.796mL溶液11、将DMAP溶液变更为0.011mL、将EDC变更为0.020mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜16和含乙腈膜16。

针对这些生物降解性膜16和含乙腈膜16，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜16的压缩载荷大、恢复率低。另外，含乙腈膜16的复合弹性模量大、凝胶化时间也快。

（比较例5）

分别将0.689mL溶液1变更为0.655mL溶液5、将0.311mL溶液2变更为0.345mL溶液6、将DMAP溶液变更为0.009mL、将EDC变更为0.016mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜17和含乙腈膜17。

针对这些生物降解性膜17和含乙腈膜17，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜17的恢复率高、压缩载荷小。另外，含乙腈膜17的凝胶化时间虽快，但复合弹性模量小。

（比较例6）

分别将0.689mL溶液1变更为0.275mL溶液5、将0.311mL溶液2变更为0.725mL溶液6、将DMAP溶液变更为0.020mL、将EDC变更为0.034mL，除此以外，与实施例1进行同样的操作，从而得到生物降解性膜18和含乙腈膜18。

针对这些生物降解性膜18和含乙腈膜18，与实施例1进行同样的评价，并将结果示于表1。

如表1所示那样，生物降解性膜18的恢复率高、压缩载荷小。另外，含乙腈膜18的凝胶化时间虽快，但复合弹性模量小。

【表1】

※　MA≥MB时，（y+z）/（x+z）的值，

　　MA＜MB时，（x+z）/（y+z）的值。

产业上的可利用性

本发明的生物降解性材料在医疗领域中可以用于防止血管的栓塞或粘连、覆盖创伤、止血或防止尿失禁的用途等。

Claims

1.生物降解性材料，其是具有3个以上选自羟基、巯基以及氨基中的官能团X的多元化合物A与具有3个以上选自羧基、异氰酸酯基以及硫代异氰酸酯基中的官能团Y的多元化合物B通过所述官能团X与所述官能团Y的缩合反应进行化学交联而成的，

在将未与所述官能团Y缩合的所述官能团X的数量记作x、将未与所述官能团X缩合的所述官能团Y的数量记作y、将所述化学交联的数量记作z、将所述多元化合物A的重均分子量记作MA、将所述多元化合物B的重均分子量记作MB的情况下，

MA≥MB时，（y+z）/（x+z）的值为1.2~4.0，

MA＜MB时，（x+z）/（y+z）的值为1.2~4.0。

2.根据权利要求1所述的生物降解性材料，其中，所述多元化合物A为以下的a）~e）中的任一种：

b）所述水溶性聚合物的单体与选自醋酸乙烯酯和乙烯基己内酰胺中的疏水性聚合物的单体的共聚物；

c）所述水溶性聚合物的单体与羟基羧酸的共聚物；

e）所述支链聚合物与羟基羧酸的共聚物。

3.根据权利要求1或2所述的生物降解性材料，其中，所述多元化合物B为以下的f）~i）中的任一项：

g）在所述水溶性聚合物的单体与羟基羧酸的共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物；

i）在所述支链聚合物与羟基羧酸的共聚物的羟基上键合多元羧酸而成的化合物。

4.根据权利要求2或3所述的生物降解性材料，其中，所述支链聚合物的支化度为3~16。

5.根据权利要求2~4中任一项所述的生物降解性材料，其中，所述多元醇选自甘油、聚甘油以及季戊四醇。

6.根据权利要求2~5中任一项所述的生物降解性材料，其中，所述羟基羧酸选自乙醇酸、乳酸、甘油酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、羟基戊酸、3-羟基己酸、以及6-羟基己酸。

7.根据权利要求3~6中任一项所述的生物降解性材料，其中，所述多元羧酸选自草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸、以及富马酸。

8.血管栓塞材料，其由权利要求1~7中任一项所述的生物降解性材料组成。

9.抗粘连材料，其由权利要求1~7中任一项所述的生物降解性材料组成。

10.创伤覆盖材料，其由权利要求1~7中任一项所述的生物降解性材料组成。

11.止血材料，其由权利要求1~7中任一项所述的生物降解性材料组成。

12.抗尿失禁材料，其由权利要求1~7中任一项所述的生物降解性材料组成。

13.生物降解性材料的制造方法，其具备如下化学交联工序：

使具有3个以上选自羟基、巯基以及氨基中的官能团X的多元化合物A与具有3个以上选自羧基、异氰酸酯基以及硫代异氰酸酯基中的官能团Y的多元化合物B溶解于溶剂中，并进行化学交联反应，以使在将所述官能团X的总数记作NA、将所述官能团Y的总数记作NB、将所述多元化合物A的重均分子量记作MA、将所述多元化合物B的重均分子量记作MB的情况下，

MA≥MB时，NB/NA的值为1.2~4.0，

MA＜MB时，NA/NB的值为1.2~4.0，

从而得到生物降解性材料。