CN103242420B - 一种木栓烷内酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物,该化合物的分子结构如下式(Ⅰ)所示。本发明所述的化合物由蔓茎堇菜经乙醇回流提取、有机溶剂萃取和柱色谱分离纯化得到。本发明所述的化合物具有抗HBV活性,可用于制备预防和治疗乙型肝炎的药物。
Description
技术领域
本发明涉及含氧杂环化合物,具体涉及3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物。
背景技术
裂环木栓烷类化合物在自然界分布极少,1968年从红厚壳属植物Calophyllum apetalum的叶子中分离得到了第一个3,4位断裂并成内酯的裂环木栓烷类化合物apetalactone(Govindachari TR,Prakash D,Viswanathan N.Apetalactone,a New Triterpene Lactone fromCalophyllum Species.J Chem Soc(C),1968,1323-1324)。随后从同属植物Calophyllumtomentosum、Calophyllum moonii中也分离得到了该化合物(Dharmaratne HRW,Sotheeswaran S,Balasubramaniam S.Triterpenes and Neoflavonoids of Calophyllum Lankaensis and CalophyllumThwaitesii.Phytochemistry,1984,23(11):2601-2603;Bandara BMR,Dharmaratne HRW,Sotheeswaran S,Balasubramaniam S.Phytochemistry,1986,25(2):425-428)。1975年另一个裂环木栓烷类化合物lithocarpic lactone从Lithocarpus zitchioides和Lithocarpus irwinii的叶子中分离得到(Hui WH,Li MM,Lee YC.Structure of Lithocarpic Lactone,a New Triterpenoid from TwoLithocarpus Species of Hong Kong.J Chem Soc(Perkin I),1975:617-619)。2009年从Itoaorientalis的树皮和细枝中分离得到了又一个新的裂环木栓烷类化合物Itoaic acid,并发现该化合物对COX-2具有较好的抑制活性(Chai XY,Xu ZR,Bai CC,Zhou FR,Tu PF.A NewSeco-friedelolactone Acid from the Bark and Twigs of Itoa orientalis.Fitoterapia,2009,80:408-410)。最近有研究小组对Calophyllum flavoramulu进行了活性指导下的分离,从中也分离出apetalactone,并对其抑制AGEs的活性进行了评价(Ferchichi L,Derbre S,MahmoodK,Toure K,Guilet D,Litaudon M,Awang K,Hadi AHA,Ray AML,Richomme P.BioguidedFractionation and Isolation of Natural Inhibitors of Advanced Glycation End-products(AGEs)fromCalophyllum flavoramulu.Phytochemistry,2012,78:98-106)。综上所述,目前有关裂环木栓烷类化合物生物活性的报道极少,仅有关于该类化合物抑制COX-2及AGEs活性的研究报道。
蔓茎堇菜(Viola diffusa Ging)为堇菜科(Violaceae)堇菜属(Viola)一年生或多年生草本植物,又名七星莲、匍伏堇等,分布于长江以南各省、区及陕西、甘肃,福建各地常见。多生于田野路边,旷地或山坡路旁,也见于疏林地湿润处。全草入药,有清热解毒,散瘀消肿,去腐生肌,清肺止咳之效,鲜品捣烂外敷或干品研粉调湿外敷(《福建植物志》(第四卷)。福州:福建科学技术出版社,1990年)。微苦,凉;具有清热解毒之功效。主治肝炎、胸膜炎、结合膜炎、毒蛇咬伤、疔、痈。(《福建药物志》(第二卷.修订本)。福州:福建科学技术出版社,1994年)。
有关该植物的化学研究报道很少,据《中国植物志》记载该植物所含化学成分主要为黄酮、糖类及粘液质(《中国植物志》。北京:科学出版社,1991年)。目前从蔓茎堇菜中分离并鉴定出的化合物有桐甾醇(clersterol)、棕榈酸(palmitic acid)等(彭源贵,赵振平,王小树.蔓茎堇菜(地百草)升高白细胞的有效成分.中草药,1990,9:426)。作者胡丹和丁绪亮于1987年在《中药通报》第12卷第06期报导了在堇菜(Viola verecunda)中分离出一种3-木栓酮,并进行了结构鉴定。随后,何兰等报道木栓酮具有抗炎活性及抑制真菌生长的作用(何兰等.木栓酮化学结构修饰及其抗炎活性.应用化学,1996,13(5):67)。
发明内容
本发明要解决的技术问题提供一种3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物,该化合物具有抗乙型肝炎病毒的作用。
本发明要解决上述问题的技术方案是:
一种3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物,其分子结构如式Ⅰ所示:
本发明所述的3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物的分子式为C30H46O6,HR-ESI-MS m/z525.4389[M+Na]+,化学名为2β,30β-二羟基-3,4-裂木栓烷-27-内酯,英文名为2β,30β-dihydroxy-3,4-seco-friedelolactone-27-lactone。
本发明所述的3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物可以通过化学合成的方法。本领域的技术人员可以通过本领域的知识确定合成步骤和工艺条件。本发明所述的3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物还可以从蔓茎堇菜(Viola diffusa Ging)中分离得到,具体分离方法由下步骤组成:
(1)取蔓茎堇菜,依次用12、10和8倍(即乙醇的体积为蔓茎堇菜重量的倍数。如果所述的体积单位是L,所述的重量单位便是kg;若所述的体积单位是ml,所述的重量单位则是g)浓度为95%的乙醇回流提取蔓茎堇菜全草2h,合并乙醇提取液,回收乙醇并减压浓缩至无醇味,得总浸膏;
(2)将总浸膏溶解于水中,然后,依次用石油醚、醋酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,取正丁醇萃取液,减压浓缩,除去溶剂,得正丁醇萃取物;
(3)将正丁醇萃取物溶解在水中,过D-101型大孔树脂柱,依次用水、浓度为10%的乙醇、浓度为30%的乙醇、浓度为60%的乙醇、浓度为90%的乙醇和浓度为95%的乙醇洗脱;收集浓度为90%的乙醇洗脱液过200~300目的硅胶柱,以石油醚-醋酸乙酯为溶剂按石油醚︰醋酸乙酯为30︰1~0︰1的梯度进行洗脱;收集石油醚︰醋酸乙酯为5︰1的洗脱液过硅胶H柱,以氯仿︰甲醇为40︰1的洗脱剂洗脱,收集洗脱液,浓缩后得到白色簇状结晶即可。
上述分离方法中所述的乙醇的浓度均为体积浓度。
上述分离方法中所述的蔓茎堇菜是堇菜科(Violaceae)堇菜属(Viola)多年生草本植物。
本发明所述的3,4-裂环木栓烷型三萜化合物,具有抗乙型肝炎病毒的作用,可用于制备预防和治疗乙型肝炎的药物。所述的药物是由(Ⅰ)式所示3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物和药学上可以接受的辅料组成的常用的剂型,如,注射剂、片剂或胶囊剂等。所述制剂中(I)式所示的化合物的重量百分含量为10%~50%。
下面通过实验来证明(Ⅰ)式所示3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物所具有的技术效果。采用乙型肝炎病毒基因转染的人肝癌细胞HepG2.2.15,研究化合物对HepG2.2.15细胞培养液上清中HBV表面抗原(HBsAg)、HBV核心抗原(HBeAg)分泌量的影响,考察本发明所述化合物的抗HBV作用,具体实验方法如下所述。
(1)含药培养液的配制
将下述实施例1所得到的化合物2β,30β-二羟基-3,4-裂木栓烷-27-内酯分别用DMSO溶解后配制成100mmol/L的母液,再以DMEM高糖培养液(即完全培养基,该培养基中含10%胎牛血清、150μg/mL G418、青霉素100μg/mL、100μg/mL链霉素及0.3g/L谷氨酰胺)稀释,分别配制成100,50,25,12.5,6.25,3.125μmol/L共6个浓度梯度的含药培养液。
(2)实验方法
①细胞毒性实验
MTT法:用0.25%胰蛋白酶和2‰EDTA1:1混合消化单层培养细胞,停止消化后,加入PBS液,用弯头吸管反复吹打分散细胞,于1000rpm离心3min。弃去上清,加入5mLDMEM高糖培养液重悬,吹打分散细胞后配成单个细胞悬液,以3×105个/mL接种于96孔培养板中,每孔体积100μL。将培养板放入37℃、5%CO2的培养箱中培养24h,待细胞完全贴壁后,加入不同浓度的含药培养液(实验组)、正常培养液(空白对照组)、1‰DMSO溶液(DMSO对照组),实验组、空白对照组及DMSO对照组每组设4个复孔,药物对照组(无细胞,仅加入不同浓度的含药培养液)设1个复孔,各组同时培养3d。吸去上清液,每孔加5g/L MTT20μL,37℃孵育4h,吸弃上清液,每孔加DMSO150μL,将培养板置于震荡器上震荡10min,使结晶物充分溶解。在酶标仪上测各孔OD值,测定波长570nm,记录结果,计算细胞存活率和半数毒性浓度(TC50)。
细胞存活率(%)=(OD实验组/OD空白对照组)×100%
半数毒性浓度(TC50)=Anti log[logB+(50-B)的抑制百分率/(A-B)的抑制百分率×C](A≧抑制50%药物浓度,B≦抑制50%药物浓度,C=log稀释倍数),参照Reed-Muench法。
②对HBeAg、HBsAg的抑制实验
酶联免疫法:取细胞上清液,采用酶联免疫法,用乙肝表面抗原及e抗原检测试剂盒按说明书操作,在酶标仪上以630nm作为参考波长、490nm为检测波长测定各孔OD值。计算抗原抑制率和药物对抗原的半数抑制浓度(IC50)。
药物对抗原的抑制率(%)=(1-OD实验组/OD空白对照组)×100%
药物对抗原的半数抑制浓度(IC50)=Anti log[logB+(50-B)的抑制百分率/(A-B)的抑制百分率×C](A≧抑制50%药物浓度,B≦抑制50%药物浓度,C=log稀释倍数),参照Reed-Muench法。
③统计学分析
实验数据以(均数±标准差)表示,统计分析采用SPSS13.0统计软件。同一化合物在不同浓度组间的OD值,经方差齐性检验后进行单因素方差分析(One-way ANOVA):方差齐时采用LSD法检验;方差不齐时采用Dunnett’s T3法。显著性水准取α=0.05,以P<0.05时,判断组间差异具有统计学意义。
④计算治疗指数
对HBeAg或HBsAg的分泌有明显抑制作用,且抑制率与药物浓度呈典型量效关系的化合物,其体外抗HBV作用治疗指数(TI)评价。
治疗指数(TI)=TC50/IC50,其中TI≧2为有效低毒;1<TI<2为低效有毒;TI≦1为毒性。TI数值越大化合物越安全。
(3)实验结果与讨论
将实验数据经上述统计学处理后结果如下表1~3所示。
表1 细胞毒性实验结果
*:与空白对照组比较时P<0.05
表2 对HBeAg、HBsAg的抑制实验结果
*:与空白对照组比较时P<0.05
表3 TC50、IC50和TI值
上述实验结果表明本发明所述的2β,30β-二羟基-3,4-裂木栓烷-27-内酯具有抗HBV活性,对HBeAg、HBsAg的TI均大于2,可用于制备乙型肝炎的治疗和预防药物。
附图说明
图1本发明所述化合物的1H-NMR图(500MHz)。
图2本发明所述化合物的13C-NMR图(150MHz)。
图3本发明所述化合物的DEPT图。
图4本发明所述化合物的HSQC NMR图。
图5本发明所述化合物的HMBC NMR图。
图6本发明所述化合物的NOE NMR图。
具体实施方式
下述实验用蔓茎堇菜(Viola diffusa Ging)全草采自福建省永春县。
例1:
一、化合物的制备
(1)取干燥的蔓茎堇菜全草10kg,依次用120L,100L和80L浓度为95%的乙醇回流提取蔓茎堇菜全草2h,合并乙醇提取液,回收乙醇并减压浓缩至无醇味,得总浸膏;
(2)将总浸膏溶解于水中,然后,依次用1.4L石油醚、3L醋酸乙酯和3L水饱和的正丁醇萃取3次,取正丁醇萃取液,减压浓缩除去溶剂,得正丁醇萃取物168g;
(3)取正丁醇萃取物84g溶解在600ml水中,过D-101型大孔树脂柱,依次用水、浓度为10%的乙醇、浓度为30%的乙醇、浓度为60%的乙醇、浓度为90%的乙醇和浓度为95%的乙醇洗脱;收集浓度为90%的乙醇洗脱液过200~300目的硅胶柱,以石油醚-醋酸乙酯为溶剂按石油醚︰醋酸乙酯为30︰1~0︰1的梯度进行洗脱;收集石油醚︰醋酸乙酯为5︰1的洗脱液过硅胶H柱,以氯仿︰甲醇为40︰1的洗脱剂洗脱,收集洗脱液,浓缩后得到白色簇状结晶6mg。
二、化合物的鉴定
所得到的白色簇状结晶,易溶于氯仿,难溶于甲醇。HR-ESI-MS m/z525.4389[M+Na]+,确定其分子式为C30H46O6,不饱和度为8。经检测,其1H-NMR、13C-NMR数据如下:
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ/ppm:4.29(1H,dd,J=12.0,2.0Hz,H-2),4.17(1H,q,J=6.5Hz,H-4),4.34(1H,br s,H-15),1.22(3H,d,J=6.5Hz,CH3-23),0.88(3H,s,CH3-24),0.83(3H,s,CH3-25),0.99(3H,s,CH3-26),1.13(3H,s,CH3-28),0.98(3H,s,CH3-29),3.24(2H,br s,H-30)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ/ppm:29.4(C-l),69.1(C-2),176.9(C-3),84.5(C-4),40.0(C-5),36.9(C-6),19.7(C-7),47.7(C-8),37.3(C-9),59.3(C-10),35.2(C-11),22.5(C-12),50.5(C-13),48.3(C-14),80.5(C-15),40.0(C-16),30.8(C-17),43.9(C-18),28.4(C-19),33.2(C-20),28.0(C-21),34.4(C-22),16.2(C-23),13.2(C-24),16.3(C-25),13.6(C-26),179.9(C-27),29.1(C-28),25.1(C-29),74.3(C-30)。
参见图1~6,1H-NMR中显示有6个甲基,包括5个角甲基单峰[δH:0.88(3H,s,CH3-24),0.83(3H,s,CH3-25),0.99(3H,s,CH3-26),1.13(3H,s,CH3-28),0.98(3H,s,CH3-29)]和一个甲基双峰δH1.22(3H,d,J=6.5Hz,CH3-23);并在δH:3.2~4.5区域有5个连氧质子:其中3个为次甲基[δH:4.34(1H,br s,H-15),4.17(1H,q,J=6.5Hz,H-4),4.29(1H,dd,J=12.0,2.0Hz,H-2)],一个为亚甲基δH3.24(2H,br s,H-30)。由13C-NMR和DEPT谱确定分子中含有6个甲基、10个亚甲基(一个与氧相连δC74.3)和6个次甲基,其中3个与氧相连(δC:84.5,80.5,69.1)、8个季碳,其中2个羰基碳(δC:179.9,176.9),由上述特征初步推测此结构为三萜类化合物。
在HMBC谱中含氧质子δH4.17(1H,q,J=6.5Hz,H-4)与δC16.2相关,由HSQC可知,这是甲基双峰δH1.22(3H,d,J=6.5Hz)上的碳,由该含氧质子和甲基质子的耦合常数及裂分可推出含氧次甲基与CH3相连,在HMBC中羰基δC176.9与H-1、H-2及H-4有相关信号,此外,还有H-10与C-1,C-2;H-4与C-10;H-24到C-4、C-5、C-10等远程相关信号,由以上核磁数据及远程相关可推断,该新化合物为一个3,4-裂环五环三萜。查阅文献[Patra A,Chaudhuri S K,Acharyya A K.Applications of Two-Dimensional NMR in Spectral Assignments ofSome Friedelanes and Secofriendelanes.Magnetic Resonance in Chemistry,1990,28:85-92]发现,新化合物与2α-hydroxyfriedelolactone的碳谱相比,多了两个含氧碳信号(分别为亚甲基δC74.3和次甲基δC80.5),少一个甲基信号,同时新化合物的C-13、C-14、C-15、C-16分别向低场移动(+11.3,+9.9,+48.2,+4.1ppm),而C-8则向高场移动(-5.0ppm),结合HSQC,确定新化合物的C-15为含氧次甲基;与2α-hydroxyfriedelolactone的碳谱相比,新化合物的C-20、C30分别向低场移动(+5.1,+39.4ppm),而C-19、C-21、C-29则分别向高场移动(-6.8,-4.7,-6.6ppm),结合HSQC,确定新化合物的C-30为含氧亚甲基;此外,与2α-hydroxyfriedelolactone相比,新化合物多了一个羰基信号δ179.9,而少了一个甲基信号δ18.5,且比2α-hydroxyfriedelolactone多一个不饱和度,推测新化合物的两个羰基碳都形成内酯,从HMBC谱可以看出,含氧质子δH4.34(1H,br s,H-15)与δC179.9(C-27)相关,结合HSQC,确定δC179.9(C-27)与δC180.5(C-15)形成了一个新的内酯环。
与化合物2α-hydroxyfriedelolactone相比,新化合物的C-1向低场移动(+4.2ppm),而C-2向高场移动(-3.4ppm),推断新化合物C-2构型与2α-hydroxyfriedelolactone相反。从NOESY中观察到H-2与H-4及H-10有明显的NOESY效应,提示三者位于同一侧面,证实C-2-OH为β构型。此外,H-28和H-26、H-25、H-30皆有明显的NOESY效应,确定25,26,28-CH3及30-CH2OH为β构型。根据文献[Baas W J.Naturally occurring seco-ring-A-triterpenoidsand their possible biological significance.Phytochemistry1985,24(9):1875-89]及其生源关系,确定C-27内酯位于C-13α位。由此鉴定本发明制备的3,4-裂环木栓烷型三萜的结构式为(I)式所示,其名称为2β,30β-二羟基-3,4-裂木栓烷-27-内酯,英文名为2β,30β-dihydroxy-3,4-seco-friedelolactone-27-lactone。
例2:(注射剂)
取采用上述实施例1所述方法得到的化合物1000mg,加1000ml的注射用水,用碳酸钠调pH值至7~7.5,搅拌使溶解,除菌滤过,灌封,经100℃15分钟流通蒸汽灭菌,制成每支2mg/2ml的注射液供注射使用。
例3:(胶囊剂)
取采用上述实施例1所述方法得到的化合物5000mg与4000mg微晶纤维素、500mg羧甲基淀粉钠、400mg十二烷基硫酸钠等辅料充分混合,采用辊压法进行干法制粒,再与适量硬脂酸镁混匀,填充入3#空心胶囊,制成规格为100mg/粒的胶囊剂供口服使用。
例4:(片剂)
取采用上述实施例1所述方法得到的化合物5000mg与4000mg淀粉、200mg交联PVP、300mg羧甲基淀粉钠混合均匀,用5%PVP的75%乙醇溶液作为粘合剂,制软材,以18目筛制粒,60℃干燥后1h,20目整粒后加入适量滑石粉,混匀,压片,制成规格为100mg/片的片剂供口服使用。
Claims (5)
1.一种3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物,其分子结构如下式(Ⅰ)所示:
2.权利要求1所述的3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物的制备方法,该方法由下步骤组成:
(1)取蔓茎堇菜,依次用12、10和8倍浓度为95%的乙醇回流提取2h,合并乙醇提取液,回收乙醇并减压浓缩至无醇味,得总浸膏;
(2)将总浸膏溶解于水中,然后,依次用石油醚、醋酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,取正丁醇萃取液,减压浓缩,除去溶剂,得正丁醇萃取物;
(3)将正丁醇萃取物溶解在水中,过D-101型大孔树脂柱,依次用水、浓度为10%的乙醇、浓度为30%的乙醇、浓度为60%的乙醇、浓度为90%的乙醇和浓度为95%的乙醇洗脱;收集浓度为90%的乙醇洗脱液过200~300目的硅胶柱,以石油醚-醋酸乙酯为溶剂按石油醚︰醋酸乙酯为30︰1~0︰1的梯度进行洗脱;收集石油醚︰醋酸乙酯为5︰1的洗脱液过硅胶H柱,以氯仿︰甲醇为40︰1的洗脱剂洗脱,收集洗脱液,浓缩后得到白色簇状结晶即可。
3.权利要求1所述的3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物在制备预防和治疗乙型肝炎的药物中的应用。
4.一种预防和治疗乙型肝炎的药物,该药物由权利要求1所述的3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物和药学上可以接受的辅料组成,其中所述的3,4-裂环木栓烷型三萜类化合物的重量百分含量为10%~50%。
5.根据权利要求4所述的预防和治疗乙型肝炎的药物,其特征在于,所述的药物是注射剂、口服片剂或胶囊剂。
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN103242420A (zh) | 2013-08-14 |
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