CN103239392A - 一种奥硝唑注射制剂及制备方法 - Google Patents

一种奥硝唑注射制剂及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥硝唑注射制剂及制备方法。本发明奥硝唑注射剂制备方法包括如下步骤：称取配方量奥硝唑、药用辅料和苹果酸，加入注射用水，搅拌，溶解，加入活性炭吸附，过滤、灌封、高温灭菌即得。本发明安全可靠，稳定性高，长时间放置不会产生析晶问题。该制备方法工艺简单，制备出的奥硝唑注射制剂满足药用注射剂的质量要求。

Description

一种奥硝唑注射制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种奥硝唑注射制剂及制备方法。
背景技术
奥硝唑(Ornidazole)是硝基咪唑类衍生物，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)，化学结构式如下式(I)，分子式：C7H10ClN3O3，分子量：219.63。
Figure BDA0000134772860000011
奥硝唑一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后研发出的疗效高、疗程短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。人体药动学表明，奥硝唑的生物半衰期很长，具有很好的临床使用价值。国内也陆续上市了片剂、注射制剂产品，同时，专利申请号为200410092247.7，公开号为CN1768142A，发明名称为奥硝唑的静脉给药制剂及制备方法的中国专利文献也公开了一种奥硝唑的静脉给药制剂及制备方法。但是不管是已经上市的奥硝唑注射制剂产品还是专利文献公开的奥硝唑注射制剂配方中均采用盐酸、柠檬酸、甲磺酸、乳酸或酒石酸为助溶剂，结果在研究中和产品的实际使用过程中发现，用这些酸作为助溶剂的产品的稳定性不好，比如在制备过程中的灭菌工艺后有关物质超标或者注射制剂在放置过程中析晶的问题，严重影响着产品质量，存在着很大的临床用药安全隐患。因此，市场上急需一种稳定性好的奥硝唑注射制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥硝唑注射制剂；本发明另一目的在于提供该奥硝唑注射制剂的制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明奥硝唑注射制剂原料组成为：
Figure BDA0000134772860000021
本发明制备成输液制剂时，奥硝唑注射制剂原料组成为：
Figure BDA0000134772860000022
本发明同时提供一种奥硝唑注射制剂的制备方法(设配制体积为1000ml)，其包括如下步骤：
a.称取配方量奥硝唑、甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钠或葡萄糖和苹果酸，加入35℃-55℃注射用水至1000ml，搅拌，溶解；
b.加入0.01％-0.02％(W/V)活性炭搅拌吸附15-20分钟，过滤；
c.灌封；
d.120℃～125℃高温灭菌6～15分钟，即得。
本发明奥硝唑注射制剂的制备方法优选如下步骤：
a.称取配方量奥硝唑、甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钠、葡萄糖和苹果酸，加入45℃注射用水至1000ml，搅拌，溶解；
b.加入0.015％(W/V)活性炭搅拌吸附20分钟，过滤；
c.灌封；
d.121℃高温灭菌12分钟，即得。
上述苹果酸优选本发明苹果酸优选L-苹果酸。
本发明奥硝唑注射制剂以苹果酸作为助溶剂，不但药效和市场的产品一样，且安全可靠，同时能保持良好的稳定性，该注射制剂在高温灭菌后有关物质符合注射制剂的质量标准，长时间放置也不会产生析晶问题。该制备方法工艺简单，制备出的奥硝唑注射制剂满足药用注射剂的质量要求。
下述实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1不同助溶剂的对比实验
1、不同助溶剂的析晶效果对比：在同样的条件下溶解相同的奥硝唑，浓度相同。见表一。
表一
 条件   苹果酸   盐酸   柠檬酸   乳酸   甲磺酸   酒石酸   磷酸   市售品
 室温(小时)   未析晶   0.5   1   10   6   15   3   未析晶
 冷冻(3℃)(小时)   未析晶   0.5   3   12   24   5   24   72
备注：冷冻是配制样品灭菌后放入冰箱中保存。
2、在相同的条件下，配置相同浓度的奥硝唑注射液，采取121℃、12分钟灭菌处理，分析有关物质情况，见下表二。
表二
Figure BDA0000134772860000031
结论：通过对比发现，无论是析晶，还是在高温灭菌后的有关物质总量、单个最大杂质含量和杂质个数，苹果酸都好于公布的其他助溶剂和市售品，取得了意想不到的效果。
实验例2：
按照实施例1制得的样品与市售样品(商品名：普司立。批号：20110303，规格：5ml:0.25g)同时进行加速考察，60℃5天、10天，分别测定其有关物质，结果本发明得到的样品符合标准规定。见表三。
表三
Figure BDA0000134772860000041
标准规定：总杂质≤1％，单个最大杂质≤0.5％。
＊按照实施例1制备方法制得。
下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。
实施例1：
Figure BDA0000134772860000042
具体制备方法：按配方量称取奥硝唑5.0g、甘油20g和苹果酸4.5g，在47℃加热溶解，加注射用水至100ml，搅拌使充分溶解；加入0.02％(W/V)活性炭，搅拌吸附15分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于安瓿中；121℃，灭菌12分钟即得。
实施例2
Figure BDA0000134772860000043
具体制备方法：按处方称取奥硝唑5.0g、丙二醇30g和苹果酸3.0g，在52℃加热溶解，加注射用水至100ml，搅拌使充分溶解；加入0.01％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于安瓿中；121℃，灭菌8分钟即得。
实施例3
Figure BDA0000134772860000051
具体制备方法：按处方称取奥硝唑5.0g、丙二醇40g和苹果酸2.5g，在35℃加热溶解，加注射用水至200ml，加入0.02％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于安瓿中；121℃，灭菌15分钟即得.
实施例4
Figure BDA0000134772860000052
具体制备方法：按处方称取奥硝唑5.0g、聚乙二醇10g和苹果酸3.5g，在45℃加热溶解，加注射用水至100ml，加入0.02％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于安瓿中；115℃，灭菌32分钟即得。
实施例5
Figure BDA0000134772860000053
具体制备方法：按处方称取奥硝唑2.0g、氯化钠9g和苹果酸0.05g，加50℃加热溶解，加注射用水至1000ml，加入0.02％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于250ml输液瓶中；121℃，灭菌10分钟即得。
实施例6
Figure BDA0000134772860000054
Figure BDA0000134772860000061
具体制备方法：按处方称取奥硝唑1.0g、氯化钠9g和苹果酸0.002g，加45℃注射用水至1000ml，搅拌使充分溶解；加入0.01％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于250ml输液瓶中；115℃，灭菌30分钟即得。
实施例7
Figure BDA0000134772860000062
具体制备方法：按处方称取奥硝唑2.0g、葡萄糖50g和苹果酸0.15g，加50℃注射用水至1000ml，搅拌使充分溶解；加入0.02％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于250ml输液瓶中；121℃，灭菌8分钟即得。
实施例8
Figure BDA0000134772860000063
具体制备方法：按处方称取奥硝唑1.0g、葡萄糖50g和苹果酸0.08g，加52℃注射用水至1000ml，搅拌使充分溶解；加入0.01％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于250ml输液瓶中；121℃，灭菌10分钟即得。
实施例9
Figure BDA0000134772860000064
Figure BDA0000134772860000071
具体制备方法：按处方称取奥硝唑5.0g、氯化钠9g和苹果酸0.10g，加50℃注射用水至1000ml，搅拌使充分溶解；加入0.01％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于100ml输液瓶中；121℃，灭菌8分钟即得。
实施例10
Figure BDA0000134772860000072
具体制备方法：按处方称奥硝唑2.5g、葡萄糖50g和苹果酸0.15g，加45℃注射用水至1000ml，搅拌使充分溶解；加入0.02％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于100ml输液瓶中；121℃，灭菌8分钟即得。
实施例11：
Figure BDA0000134772860000073
具体制备方法：按配方量称取奥硝唑5.0g、甘油20g和苹果酸4.5g，在47℃加热溶解，加注射用水至100ml，搅拌使充分溶解；加入0.02％(W/V)活性炭，搅拌吸附15分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于安瓿中；121℃，灭菌12分钟即得。
实施例2
Figure BDA0000134772860000074
Figure BDA0000134772860000081
具体制备方法：按处方称取奥硝唑5.0g、丙二醇30g和苹果酸3.0g，在52℃加热溶解，加注射用水至100ml，搅拌使充分溶解；加入0.01％(W/V)活性炭，搅拌吸附20分钟，钛棒脱碳，滤膜过滤；灌封于安瓿中；121℃，灭菌8分钟即得。
实施例12
Figure BDA0000134772860000082
常规方法制成注射针剂。
实施例13
Figure BDA0000134772860000083
常规方法制成注射针剂。
实施例14
Figure BDA0000134772860000084
常规方法制成注射针剂。
实施例15
Figure BDA0000134772860000085
常规方法制成注射针剂。

Claims (7)

1.一种奥硝唑注射制剂，其特征在于该奥硝唑注射制剂原料组成为：
Figure FDA0000134772850000011
2.如权利要求1所述的奥硝唑注射制剂，制备成输液制剂时，其特征在于该奥硝唑注射制剂原料组成为：
Figure FDA0000134772850000012
3.如权利要求1或2所述的奥硝唑注射制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
a.称取配方量奥硝唑、甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钠、葡萄糖和苹果酸，加入35℃-55℃注射用水至1000ml，搅拌，溶解；
b.加入0.01％-0.02％(W/V)活性炭搅拌吸附15-20分钟，过滤；
c.灌封；
d.120℃～125℃高温灭菌6～15分钟，即得。
4.如权利要求3所述的奥硝唑注射制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
a.称取配方量奥硝唑、甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钠、葡萄糖和苹果酸，加入45℃注射用水至1000ml，搅拌，溶解；
b.加入0.015％(W/V)活性炭搅拌吸附20分钟，过滤；
c.灌封；
d.121℃高温灭菌12分钟，即得。
5.如权利要求1或2所述的奥硝唑注射制剂，其特征在于其中的苹果酸为L-苹果酸。
6.如权利要求3所述的奥硝唑注射制剂的制备方法，其特征在于其中的苹果酸为L-苹果酸。
7.如权利要求4所述的奥硝唑注射制剂的制备方法，其特征在于其中的苹果酸为L-苹果酸。
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