CN103232514B - 醋酸可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸可的松的制备方法，包括如下步骤：由原料11-羟基-16,17-环氧-4-烯-3,20-二酮制得17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。再由17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与溴、醋酸钾等原料发生取代、置换反应制得醋酸可的松，具体为：（a）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，使17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与四氢吡咯发生反应，制得中间体化合物A；（b）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，在催化剂甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，使中间化合物A与溴素发生取代反应，生成物再与醋酸钾发生置换反应制得醋酸可的松。本发明的新工艺可大大降低醋酸可的松的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体地说是醋酸可的松的制备方法。
背景技术
现有技术中，醋酸可的松的制备分为三步：
1、由原料11-羟基-16,17-环氧-4-烯-3,20-二酮氧化成16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮；
2、16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮与氢溴酸反应开环，再脱溴得到17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；
3、17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与碘、醋酸钾等原料发生取代、置换反应得到醋酸可的松21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。
上述传统生产工艺的第三步所使用的原料碘的价格一直居高不下，相应地，醋酸可的松生产成本难于下降。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种醋酸可的松的制备方法，以降低生产成本，提高产品竞争力。
本发明是这样实现的：
一种醋酸可的松的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①由原料11-羟基-16,17-环氧-4-烯-3,20-二酮氧化成16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮；
②16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮与氢溴酸反应开环，再脱溴得到17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；
③17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与溴、醋酸钾等原料发生取代、置换反应制得醋酸可的松21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；
所述第③步包括以下步骤：
（a）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，使17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与四氢吡咯发生反应，制得中间体化合物A；
（b）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，在催化剂甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，使中间化合物A与溴素发生取代反应，生成物再与醋酸钾发生置换反应制得21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。
本发明的醋酸可的松的制备方法中，第①步及第②步和现有技术相同，本发明的改进点在于第③步，其包括如下两步：
17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮中间体化合物A21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮
在（a）步中，首先在氮气或其它惰性气体环境下，以甲醇或乙醇等其它醇类为溶剂，将17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与四氢吡咯按摩尔比优选为1:1～2的比例在温度优选为50-60℃下发生反应，转化为与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮等摩尔的17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的3位羰基四氢吡咯保护物（中间体化合物A）。
在（b）步中，本发明选择由甲基磺酸与原甲酸三乙酯按摩尔比优选为10～40∶1作为催化剂，实现了中间化合物A与溴素取代反应，所述溴素与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮摩尔比为1～3:1。然后，生成物再与醋酸钾发生置换反应制得21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。在所述取代反应中，所述原甲酸三乙酯与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的摩尔比优选为0.03～0.10∶1，反应温度优选为室温。所述置换反应的反应条件与现有技术基本相同。
本发明的制备方法成功实现了用溴素代替碘取代21位氢，由此可大大降低醋酸可的松的生产成本，从而提高醋酸可的松的竞争力。同时，本发明的采用溴素代替碘的新工艺，在密闭环境下进行，也改善了生产操作环境。
具体实施方式
实施例1
在氮气流保护下，将115.2Kg17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮加入到270L的甲醇中，搅拌下加热升温到55℃，再加入27.95L的四氢吡咯，加料完毕，在55℃下保持1小时，得到中间体化合物A（即17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的3位羰基四氢吡咯保护物），冷却到0℃，过滤，抽干再用150L冷甲醇洗涤，再过滤，抽干，滤饼直接用于下一步反应。
在氮气流保护下，将上步滤饼加入到1770L的甲醇中，搅拌下加入到24.5L甲基磺酸，加热升温到透明溶液，然后再冷却到室温，再加入1.04L原甲酸三乙酯，滴加由17.15L溴素和217.8L甲醇配成的溶液，滴加时间2小时，滴加完毕，再搅拌15分钟，加入由49.02Kg碳酸钾和217L水配成的溶液，加料完毕，再在室温搅拌1小时，细流加入醋酸中和反应液到PH＝7，再加入185.2Kg醋酸钾，加热升温到50℃，保持1小时，微真空下蒸馏出甲醇，冷却到室温，过滤，用水洗涤，抽干压实，滤饼在50℃下真空烘干到恒重，得到120.9Kg21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮，产品含量93.8%。
实施例2
在氮气流保护下，将115.2Kg17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮加入到270L的甲醇中，搅拌下加热升温到55℃，再加入48L的四氢吡咯，加料完毕，在55℃下保持1小时，得到中间体化合物A（即17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的3位羰基四氢吡咯保护物），冷却到0℃，过滤，抽干再用150L冷甲醇洗涤，再过滤，抽干，滤饼直接用于下一步反应。
在氮气流保护下，将上步滤饼加入到1770L的甲醇中，搅拌下加入到24.5L甲基磺酸，加热升温到透明溶液，然后再冷却到室温，再加入2L原甲酸三乙酯，滴加由49.35L溴素和217.8L甲醇配成的溶液，滴加时间2小时，滴加完毕，再搅拌15分钟，加入由49.02Kg碳酸钾和217L水配成的溶液，加料完毕，再在室温搅拌1小时，细流加入醋酸中和反应液到PH＝7，再加入185.2Kg醋酸钾，加热升温到50℃，保持1小时，微真空下蒸馏出甲醇，冷却到室温，过滤，用水洗涤，抽干压实，滤饼在50℃下真空烘干到恒重，得到123.9Kg21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮，产品含量93.9%。
实施例3
在氮气流保护下，将115.2Kg17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮加入到270L的甲醇中，搅拌下加热升温到55℃，再加入55.9L的四氢吡咯，加料完毕，在55℃下保持1小时，得到中间体化合物A（即17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的3位羰基四氢吡咯保护物），冷却到0℃，过滤，抽干再用150L冷甲醇洗涤，再过滤，抽干，滤饼直接用于下一步反应。
在氮气流保护下，将上步滤饼加入到1770L的甲醇中，搅拌下加入到24.5L甲基磺酸，加热升温到透明溶液，然后再冷却到室温，再加入3.46L原甲酸三乙酯，滴加由51.46L溴素和217.8L甲醇配成的溶液，滴加时间2小时，滴加完毕，再搅拌15分钟，加入由49.02Kg碳酸钾和217L水配成的溶液，加料完毕，再在室温搅拌1小时，细流加入醋酸中和反应液到PH＝7，再加入185.2Kg醋酸钾，加热升温到50℃，保持1小时，微真空下蒸馏出甲醇，冷却到室温，过滤，用水洗涤，抽干压实，滤饼在50℃下真空烘干到恒重，得到121.9Kg21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮，产品含量93.8%。
Claims (7)
1.一种醋酸可的松的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
①由原料11-羟基-16,17-环氧-4-烯-3,20-二酮氧化成16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮；
②16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮与氢溴酸反应开环，再脱溴得到17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；
③17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与溴、醋酸钾等原料发生取代、置换反应制得醋酸可的松；
所述第③步包括以下步骤：
（a）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，使17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与四氢吡咯发生反应，制得中间体化合物A；
（b）在惰性气体保护下，以醇类为溶剂，在催化剂甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，使中间化合物A与溴素发生取代反应，生成物再与醋酸钾发生置换反应制得21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；
其中，所述（a）步反应温度为50-60℃。
2.根据权利要求1所述的醋酸可的松的合成方法，其特征在于所述（b）步中，取代反应的反应温度为室温。
3.根据权利要求1所述的醋酸可的松的合成方法，其特征在于所述17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与四氢吡咯的摩尔比为1:1～1:2。
4.根据权利要求1所述的醋酸可的松的合成方法，其特征在于所述原甲酸三乙酯与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮的摩尔比为0.03～0.10∶1。
5.根据权利要求4所述的醋酸可的松的合成方法，其特征在于，所述甲基磺酸与原甲酸三乙酯摩尔比为10～40:1。
6.根据权利要求5所述的醋酸可的松的合成方法，其特征在于，所述甲基磺酸与原甲酸三乙酯摩尔比为11.3～37.5:1。
7.根据权利要求1所述的醋酸可的松的合成方法，其特征在于所述溴素与17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮摩尔比为1～3:1。
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| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20130807 Assignee: BAODING JIUFU BIOCHEMICAL CO., LTD. Assignor: Zhao Yunxian Contract record no.: 2014990000190 Denomination of invention: Preparation method of cortisone acetate Granted publication date: 20140402 License type: Exclusive License Record date: 20140408 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150914 Address after: 071000, Mancheng County, Mancheng County, Hebei City, Baoding Province Patentee after: BAODING JIUFU BIOCHEMICAL CO., LTD. Address before: 071000, Mancheng County, Mancheng County, Hebei City, Baoding Province Patentee before: Zhao Yunxian |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: BAODING JIUFU BIOCHEMICAL CO., LTD. Assignor: Zhao Yunxian Contract record no.: 2014990000190 Date of cancellation: 20150827 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 071000 Yu Jia Zhuang Xiang Pang Cun, Mancheng County, Baoding City, Hebei Province Patentee after: Hebei Yuanda Jiufu Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 071000 Yu Jia Zhuang Xiang Pang Cun, Mancheng County, Baoding City, Hebei Province Patentee before: BAODING JIUFU BIOCHEMICAL Co.,Ltd. |