CN103230458A - 前列癃闭通片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种前列癃闭通片的制备方法，该方法在前列癃闭通胶囊制备方法的基础上增加了醇沉工艺，醇沉参数是：浸膏相对密度为1.12～1.24，乙醇的重量百分含量为30～50％，静置时间为12～24小时。采用本发明的制备方法，可以减少干膏的提取量，而干膏量的减少没有对药物疗效产生不利影响，说明本发明的醇沉工艺在除去杂质的同时保留了药物中的有效成分，而杂质的减少使本品的服用剂量由每次4粒减少到每次3片，从而使患者服用更加方便，同时，辅料和包材用量的减少使本品的生产成本降低，从而降低了患者的医疗费用。
Description
技术领域
本发明涉及中药的制备方法，具体是前列癃闭通片的制备方法。
背景技术
前列癃闭通胶囊收载于国家中成药标准汇编，标准号为WS-10251(ZD-0251)-2002，该药由黄芪、土鳖虫、冬葵果等十一味中药材制成，具有益气温阳，活血利水的功效，用于肾虚血瘀所致癃闭，症见尿频，排尿延缓、费力，尿后余沥，腰膝酸软；前列腺增生见上述证候者。申请号为200510031665.x的中国发明专利申请公开了前列癃闭通片及其制备方法，国家中成药标准和发明专利公开说明书中的制备方法都是将黄芪、土鳖虫、冬葵果等十一味药材加水煎煮提取，没有对提取液进行精制的步骤，造成本品的服用剂量较大(胶囊剂为每粒0.43g，每次4粒)，生产成本较高。
发明内容
本发明的目的是对前列癃闭通胶囊的制备方法进行改进，克服现有技术中本品的服用剂量大，生产成本高等缺陷。
为了实现上述目的，本发明在原剂型制法的基础上，进行了以下改进：
对水提煎煮工艺后增加了醇沉精制的步骤，除去了浸膏中的部分无效物质，富集了有效物质，从而减少了服用剂量。醇沉法是中药提取分离中的一种常用方法，主要用于除去中药提取物中的多糖、鞣质、蛋白质等成份，但是，由于中药的作用机理和成分非常复杂，有效和无效成分之间并没有明显的界限，本领域技术人员也不可能通过常规的技术手段分析出中药中究竟哪些是有效成分，哪些是无效成分，例如多糖、鞣质、蛋白质在某些中药中是无效成分，但是在另一些中药中可能是能直接发挥药效作用的目标提取成份，因此，醇沉精制方法一定要根据具体的品种谨慎采用，否则将会降低药物的疗效。
影响醇沉效果的参数主要是乙醇浓度、醇沉时间、浸膏的相对密度等。如果醇沉参数选择不当，也会部分除去提取物中的其它有效成份如黄酮类、甙类等，从而降低药物疗效。这些参数的获得不仅需要长期的生产实践经验，还需要查阅大量文献，选择合适的评价指标，综合应用单因素试验法、多因素、多水平正交试验法，利用高效液相色谱法等先进的检测分析方法，对研究数据进行正确合理的数理学统计分析，还需要利用药效学、毒理学试验方法及临床试验对结果进行验证，因此不是通过有限次数的试验得到的。本发明确定的醇沉参数不仅能最大程度地去除无效成份，还能最大程度的保留有效成份，因此疗效最好。
综上所述，本发明的醇沉工艺不是简单的方法转用，它具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第三款规定的创造性。
本发明确定的醇沉参数是：浸膏相对密度(相对于水的密度)为1.12～1.24(50～60℃测)，乙醇的重量百分含量为30～50％，静置时间为12～24小时。
本发明优选的醇沉参数是：浸膏相对密度为1.18(50～60℃测)，乙醇的重量百分含量为40％，静置时间为12小时。
在确定醇沉工艺的基础上，本发明的前列癃闭通片的制备方法是：
黄芪300份、土鳖虫100份、冬葵果100份、桃仁120份、桂枝100份、淫羊藿150份、柴胡60份、茯苓300份、虎杖150份、枳壳100份、川牛膝150份，
以上十一味，第一次按重量加8倍量水煎煮3小时，第二、三次各按重量加6倍量水煎煮，每次2小时，滤过，合并三次煎液，浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.12～1.24，然后加入乙醇，使乙醇的重量百分含量达30～50％，静置12～24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.30～1.35，备用，将淀粉10～30g、微晶纤维素60～100g作为底料置一步制粒机底部，喷入稠膏制粒，将制好的颗粒按重量加0.3～1％的硬脂酸镁，混匀，压制成600～1000片，包薄膜衣，即得。
优选的制备方法是：
以上十一味，第一次按重量加8倍量水煎煮3小时，第二、三次各按重量加6倍量水煎煮，每次2小时，滤过，合并三次煎液，浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.18，然后加入乙醇，使乙醇的重量百分含量达40％，静置12小时，取上清液回收乙醇并浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.33，备用，将淀粉20g、微晶纤维素80g作为底料置一步制粒机底部，喷入稠膏制粒，将制好的颗粒按重量加0.5％的硬脂酸镁，混匀，压制成750片，包薄膜衣，即得。
采用本发明的制备方法，可以减少干膏的提取量，与没有醇沉的工艺相比，十膏可减少30.65％，而淫羊藿苷的提取总量只减少了5.88％，药效试验表明：干膏量的减少并没有对药物疗效产生不利影响，说明本发明的醇沉工艺在除去杂质的同时保留了药物中的有效成分。而杂质的减少使本品的服用剂量由每次4粒(每粒装0.43g)减少到每次3片(每片重0.3g)，从而使患者服用更加方便，同时，辅料和包材用量的减少使本品的生产成本降低，从而降低了患者的医疗费用。
具体实施方式
实施例1
取9倍处方量的药材，即黄芪2700g、土鳖虫900g、冬葵果900g、桃仁1080g、桂枝900g、淫羊藿1450g、柴胡540g、茯苓2700g、虎杖1450g、枳壳900g、川牛膝1450g，以上十一味，第一次按重量加8倍量水煎煮3小时，第二、三次各按重量加6倍量水煎煮，每次2小时，滤过，合并三次煎液，将煎液平均分成9份，取三份浓缩至相对密度1.12(50～60℃测)，取三份浓缩至相对密度1.18(50～60℃测)，取三份浓缩至相对密度1.24(50～60℃测)，按表1的因素水平和表2的正交试验安排加入95％的乙醇醇沉，将上清液浓缩，60℃减压干燥成含水量为5％的干膏，称重后测淫羊藿苷的含量，结果如下：
表1 预试验基础上确定的醇沉正交试验因素水平表
其中，淫羊藿苷的总量测定方法是：
照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水(30∶70)为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备：精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：将干膏研细，取0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇20ml，密塞，称定重量，超声处理1小时，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定。将测得的淫羊藿苷含量乘以干膏量即为淫羊藿苷的总量。
表2 醇沉精制正交试验表
正交试验结果的方差分析，以干膏得量和淫羊藿苷含量为指标的方差分析结果分别见表3、4。
表3 以干膏量为指标的方差分析表
| 方差来源 | 偏差平方和 | 自由度 | F | 显著性(P) |
| A | 458.682 | 2 | 28.033 | ＜0.05 |
| B | 66.349 | 2 | 4.055 | |
| C | 17.696 | 2 | 1.082 | |
| D(误差项) | 16.36 | 2 |
注：F0.05(2，2)＝19.0，F0.01(2，2)＝99.0
表4 以淫羊藿苷含量为指标的方差分析表
| 方差来源 | 偏差平方和 | 自由度 | F比 | 显著性(P) |
| A | 3388.222 | 2 | 62.488 | ＜0.05 |
| B | 816.222 | 2 | 15.053 | |
| C | 48.222 | 2 | 0.889 | |
| D(误差项) | 54.22 | 2 |
注：F0.05(2，2)＝19.0，F0.01(2，2)＝99.0
乙醇浓度和浸膏密度越高，干膏量越少；静置时间越长，干膏量越少，为了尽可能除去“杂质”，减少干膏量，应该选择A3B3C3。从表2中可以发现，随着乙醇浓度和浸膏密度的增加、静置时间的延长，淫羊藿苷总量也有减少的趋势，特别是当乙醇高于40％、浸膏密度高于1.18时，淫羊藿苷总量下降幅度增加，而静置时间的延长对淫羊藿苷总量下降的影响不是特别大。为了在除杂的同时尽可能保留淫羊藿苷，我们选择A2B2C1。即浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.18，然后加入乙醇，使乙醇的重量百分含量达40％，静置12小时。
工艺验证：
取2倍处方量得药材，即黄芪600g、土鳖虫200g、冬葵果200g、桃仁240g、桂枝200g、淫羊藿300g、柴胡120g、茯苓600g、虎杖300g、枳壳200g、川牛膝300g，以上十一味，第一次按重量加8倍量水煎煮3小时，第二、三次各按重量加6倍量水煎煮，每次2小时，滤过，合并三次煎液，将煎液平均分成2份，第一份浓缩后，直接在60℃减压干燥成含水量为5％的干膏，第二份浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.18，然后加入乙醇，使乙醇的重量百分含量达40％，静置12小时，然后再取上清液浓缩，60℃减压干燥成含水量为5％的干膏，比较两者的干膏量和淫羊藿苷总量，结果见表5。
表5 原工艺和醇沉工艺的提取效果对比
| 干膏量(g) | 淫羊藿苷总量(mg) | |
| 水提工艺 | 166.7 | 306 |
| 水提+醇沉工艺 | 115.6 | 288 |
| 降低幅度 | 30.65％ | 5.88％ |
结果表明，采用本发明的醇沉工艺后，干膏量大幅减少(30.65％)，淫羊藿苷总量减少幅度不大(5.88％)。
为进一步验证干膏量和淫羊藿苷总量的减少没有对前列癃闭通片的药效产生明显影响，我们继续进行了以下的试验：
该研究通过大鼠前列腺增生模型，观察本发明对大鼠前列腺微血管密度以及碱性成纤维生长因子(bFGF)的影响。
1试验材料
1.1实验动物：选用成熟雄性SD大鼠60只，7～8周龄，体重230～270g(由湖北中医药研究院动物实验中心提供)。
1.2药品与试剂制备：将工艺验证中得到的水提工艺干膏166.7g加水稀释至1000ml，水提+醇沉工艺干膏115.6g加水稀释至1000ml；丙酸睾丸酮注射液(天津金耀氨基酸有限公司，批号：1201041)，与橄榄油兑匀，制成浓度为5mg/mL油性溶液；鼠抗人CD34免疫组化单克隆抗体(福州迈新生物技术公司，编号：MAB-0037)；所有分子生物学试剂均购于TaKa-Ra公司。
2实验方法
2.1分组与造模：将所有的大鼠随机分为：正常对照组(A)、增生空白组(B)、水提对照组(c)、实验组(D)，每组15只。后3组参照文献利用皮下注射丙酸睾丸酮进行造模21日。
2.2给药：21日后，正常对照组不施加任何给药措施；增生空白组大鼠给予生理盐水2mL灌胃，每天一次；水提对照组给予水提工艺干膏溶液1g/(kg·d)，2ml/d灌胃；实验组给予水提+醇沉工艺干膏溶液1g/(kg·d)，2ml/d。均连续灌胃30日，给药期间每周称体重1次以调整剂量，末次给药24h后，断颈处死大鼠，称重并摘除前列腺。
2.3检测指标：(1)前列腺重量、体积及指数的测定：用电子天平称大鼠前列腺重量，并计算前列腺指数(前列腺指数＝前列腺湿重/体重×100％)，用水取代法测量前列腺体积，并记录数据；(2)微血管密度(MVD)检测：参照Mae-da等的方法进行；(3)前列腺组织结构的观察：常规病理切片HE染色，镜下观察前列腺间质和腺体成分、腺上皮形态，间质情况等；(4)前列腺组织bFGF表达：抽提组织总RNA，以B-actin对照，按照试剂盒说明操作，检测各标本bFGF基因mRNA的表达情况。
2.4统计方法：使用SPSS18.0统计软件处理数据，参数采用人工计算统计。
3结果
4组大鼠体重、前列腺重量、体积、指数、MVD计数以及bFGF表达参数比较：分别见表6、表7。
表6 各组大鼠体重、前列腺重量、体积比较
| 组别 | n | 体重(g) | 前列腺重量(g) | 前列腺体积(ml) |
| A | 15 | 298.00±19.81 | 0.78±0.25 | 0.81±0.17 |
| B | 15 | 316.54±21.33 | 1.67±0.221) | 1.62±0.312) |
| C | 15 | 304.66±23.59 | 1.15±0.273) | 0.96±0.333) |
| D | 15 | 311.28±22.74 | 1.13±0.253) | 0.93±0.293) |
表7 各组大鼠前列腺指数、MVD计数、bFGF表达参数比较
| 组别 | n | 前列腺指数(％) | MVD计数(个/200倍) | bFGF表达(pg/ml) |
| A | 15 | 0.37±0.11 | 12.56±5.14 | 10.33±1.66 |
| B | 15 | 0.58±0.092) | 44.23±11.222) | 35.55±8.982) |
| C | 15 | 0.41±0.134) | 20.17±7.584) | 21.67±5.544) |
| D | 15 | 0.42±0.104) | 18.36±6.224) | 20.59±7.113) |
注：与正常组(A组)比较，1)t＝7.4268，P＜0.01；2)t′＝8.0632、8.7546、9.1371、10.6587、P＜0.01；与增生空白组(B组)比较，3)t＝-5.6511、-5.2738、-6.3219、-5.4533、-5.5619，P＜0.01；t′＝-5.8811、-5.9376、-3.1688、-5.7855，P＜0.01。
由上述试验结果可知，各组大鼠体重无显著性差异(P＞0.05)，组间具有可比性。B组大鼠前列腺重量、体积、前列腺指数、MVD计数以及bFGF表达参数均明显高于A组，表明造模成功；与B组比较，C组和D组的前列腺的重量、体积、前列腺指数、MVD计数以及bFGF表达参数均明显降低(P＜0.01)，而且C组与D组之间没有明显差异。
上述试验表明：鞣质、蛋白质等物质此时可以确定为本品中的“杂质”，采用本发明的醇沉工艺除去这些杂质后不会对药物疗效产生不利影响，同时，本发明的醇沉工艺也没有对药物中的有效成分产生明显影响，该工艺可行。
由于采用本发明的最佳醇沉工艺可以使提取得到的干膏减少30.65％，干膏量的减少可以使制剂成型的难度减低，制剂时所需要的辅料就可以减少，本品一步制粒时所用的辅料是淀粉10～30g、微晶纤维素60～100g，优选为淀粉20g、微晶纤维素80g，一个处方量得药材制成的颗粒总量约为215g，将其压制成750片，每片重0.29g，包薄膜衣后每片重0.3g，每次的服用剂量从每次4粒(每粒装0.43g)减少到每次3片(每片重0.3g)，由此可见本品的服用剂量较原品种大幅减少，使患者服用更加方便，同时，辅料和包材用量的减少使生产成本降低，有利于降低患者的医疗费用。
实施例2
前列癃闭通片的制备方法，该方法是：
黄芪300g、土鳖虫100g、冬葵果100g、桃仁120g、桂枝100g、淫羊藿150g、柴胡60g、茯苓300g、虎杖150g、枳壳100g、川牛膝150g。
以上十一味，第一次按重量加8倍量水煎煮3小时，第二、三次各按重量加6倍量水煎煮，每次2小时，滤过，合并三次煎液，浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.18，然后加入乙醇，使乙醇的重量百分含量达40％，静置12小时，取上清液回收乙醇并浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.33，备用，将淀粉20g、微晶纤维素80g作为底料置一步制粒机底部，喷入稠膏制粒，将制好的颗粒按重量加0.5％的硬脂酸镁，混匀，压制成750片，包薄膜衣，即得。
Claims (2)
1.前列癃闭通片的制备方法，该方法所用的原料是：
黄芪300份、土鳖虫100份、冬葵果100份、桃仁120份、桂枝100份、淫羊藿150份、柴胡60份、茯苓300份、虎杖150份、枳壳100份、川牛膝150份，
该方法的步骤是：以上十一味，第一次按重量加8倍量水煎煮3小时，第二、三次各按重量加6倍量水煎煮，每次2小时，滤过，合并三次煎液，浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.12～1.24，然后加入乙醇，使乙醇的重量百分含量达30～50％，静置12～24小时，取上清液回收乙醇并浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.30～1.35，备用，将淀粉10～30g、微晶纤维素60～100g作为底料置一步制粒机底部，喷入稠膏制粒，将制好的颗粒按重量加0.3～1％的硬脂酸镁，混匀，压制成600～1000片，包薄膜衣，即得。
2.根据权利要求1所述的前列癃闭通片的制备方法，该方法的步骤是：以上十一味，第一次按重量加8倍量水煎煮3小时，第二、三次各按重量加6倍量水煎煮，每次2小时，滤过，合并三次煎液，浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.18，然后加入乙醇，使乙醇的重量百分含量达40％，静置12小时，取上清液回收乙醇并浓缩至50～60℃时稠膏相对密度为1.33，备用，将淀粉20g、微晶纤维素80g作为底料置一步制粒机底部，喷入稠膏制粒，将制好的颗粒按重量加0.5％的硬脂酸镁，混匀，压制成750片，包薄膜衣，即得。
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