CN101254264B - 一种治疗痛经的药物组合物及制备方法和质量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗痛经的药物组合物及制备方法和质量控制方法。原料药组成为丹参、赤芍、香附、玫瑰花、蒲黄、延胡索(醋制)、五灵脂、桂枝、桃仁、木香，制备方法为取上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床接受的剂型，包括但不限于浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。本发明采用高效液相色谱法对芍药苷进行含量测定。本发明药物组合物用于治痛经，具备很好的疗效。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物及制备方法和质量控制方法，特别涉及一种治疗痛经的药物组合物及制备方法和质量控制方法。
背景技术
痛经是指妇女在经期及其前后，出现小腹或腰部疼痛，甚至痛及腰骶。每随月经周期而发，严重者可伴恶心呕吐、冷汗淋漓、手足厥冷，甚至昏厥，给工作及生活带来严重影响。目前临床常将其分为原发性和继发性两种，原发性痛经多指生殖器官无明显病变者，故又称功能性痛经，多见于青春期少女、未婚及已婚未育者。原因多为精神紧张、感觉过敏；体质较弱也易产生痛经，提高体质后能缓解症状；由于子宫位置不良、盲目细小造成经血储留也是痛经的常见原因，此种痛经在正常分娩后疼痛多可缓解或消失。继发性痛经则多因生殖器官有器质性病变所致，其中子宫内膜异位症最为多见。本病属妇科临床的常见病，据有关调查表明，痛经的发病率为33.19％。
目前，目前治疗痛经多采用止痛等西药治疗，长期每月服药，不仅易使机体产生抗药性及成瘾性，而且还会使肝、肾、胃等器官产生病变，副作用十分明显。
发明内容
本发明目的在于提供一种药物组合物；本发明另一目的在于提供一种治疗痛经的药物组合物；本发明的第三个目的在于提供该药物组合物的制备方法；本发明的第四个目的在于提供该药物组合物的质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
本发明药物组合物的原料药组成为：丹参600-900重量份、赤芍400-600重量份、香附(醋制)400-600重量份、玫瑰花400-600重量份、蒲黄200-400重量份、延胡索(醋制)400-600重量份、五灵脂(制)200-400重量份、桂枝200-400重量份、桃仁200-400重量份、木香400-800重量份。
本发明药物组合物的原料药组成还可以为：丹参600-900重量份、赤芍400-600重量份、香附(醋制)400-600重量份、玫瑰花400-600重量份、蒲黄200-400重量份、延胡索(醋制)400-600重量份、五灵脂(制)200-400重量份、桂枝200-400重量份、红花200-400重量份、乌药400-800重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参601-730重量份、赤芍520-599重量份、香附(醋制)401-480重量份、玫瑰花520-599重量份、蒲黄201-280重量份、延胡索(醋制)520-599重量份、五灵脂(制)201-280重量份、桂枝320-399重量份、红花201-280重量份、乌药620-799重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参670重量份、赤芍560重量份、香附(醋制)440重量份、玫瑰花560重量份、蒲黄240重量份、延胡索(醋制)560重量份、五灵脂(制)240重量份、桂枝360重量份、红花240重量份、乌药660重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参720重量份、赤芍530重量份、香附(醋制)470重量份、玫瑰花530重量份、蒲黄270重量份、延胡索(醋制)530重量份、五灵脂(制)270重量份、桂枝330重量份、红花270重量份、乌药630重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参780-899重量份、赤芍401-480重量份、香附(醋制)520-599重量份、玫瑰花401-480重量份、蒲黄320-399重量份、延胡索(醋制)401-480重量份、五灵脂(制)320-399重量份、桂枝201-280重量份、红花320-399重量份、乌药401-580重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参840重量份、赤芍440重量份、香附(醋制)560重量份、玫瑰花440重量份、蒲黄360重量份、延 胡索(醋制)460重量份、五灵脂(制)360重量份、桂枝240重量份、红花360重量份、乌药490重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参790重量份、赤芍470重量份、香附(醋制)530重量份、玫瑰花470重量份、蒲黄330重量份、延胡索(醋制)470重量份、五灵脂(制)330重量份、桂枝270重量份、红花330重量份、乌药570重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参740-760重量份、赤芍490-510重量份、香附(醋制)490-510重量份、玫瑰花490-510重量份、蒲黄290-310重量份、延胡索(醋制)490-510重量份、五灵脂(制)290-310重量份、桂枝290-310重量份、红花290-310重量份、乌药590-610重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：丹参750重量份、赤芍500重量份、香附(醋制)500重量份、玫瑰花500重量份、蒲黄300重量份、延胡索(醋制)500重量份、五灵脂(制)300重量份、桂枝300重量份、红花300重量份、乌药600重量份。
取上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床接受的剂型，包括但不限于浓缩丸剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、片剂、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。
本发明药物组合物制备方法为：以上十味，加水煎煮1-3次，每次加4-10倍量水煎煮1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80-85°C相对密度1.05-1.13，加入乙醇使含醇量为40％-60％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至80-85°C相对密度1.15-1.2的清膏；加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的制剂。
本发明药物组合物制备方法优选为：以上十味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80-85°C相对密度1.08-1.10，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至80-85°C相对密度1.16-1.18的清膏；加入适量蔗糖及糊精，经常规方法，制成临床接受的口服固体制剂。
本发明药物组合物质量控制方法包括如下鉴别方法和/或含量测定中的一 种或几种：
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；10-20:75-95比例的乙腈—水为流动相；检测波长为230nm，理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2600；
对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品1-10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得，每1ml中含芍药苷50ug；
供试品溶液的制备：取本发明药物组合物制剂装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约0.3g，置具塞锥型瓶中，精密加入60％甲醇25ml，密塞，称定重量，功率250W，频率40KHZ的超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，上清液用0.45um微孔滤膜滤过，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品液与供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；
相当于生药含量0.5-1.5％的本发明药物组合物制剂含赤芍以芍药苷C23H28O11计，不得少于8.0mg；
鉴别方法：A、取相当于生药含量1-10‰的制剂内容物，加0.1％醋酸的60-80％乙醇溶液20ml，置水浴上加热4-6分钟，滤过，滤液挥散乙醇后，加稀盐酸1ml，搅拌，加水6ml使溶解，滤过，滤液滴加碘化铋钾试液，即发生红棕色沉淀；
B、取相当于生药含量1-10‰的制剂内容物，加水10ml，加0.5-2.5倍量的乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液置水浴上加热挥尽乙醇，放冷，滤过，取滤液1ml加草酸试液2～3滴，产生黄棕色沉淀；
C、取相当于生药含量1-10‰的制剂内容物，研细，加水40-60ml溶解，滤过，滤液用水饱和的乙酸乙酯萃取两次，每次10-20ml，合并萃取液，挥干，残渣加乙酸乙酯0.5-1.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6-10:3-7:0.6-1.0比例的苯-乙酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.5-1.5:0.5-1.5比例的2％三氯化铁-1％铁氰化钾溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色斑点；
D、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加乙醇10-30ml，回流提取20-40分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇0.5-1.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取蒲黄对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以1-5:1-5:0.5-1.5比例的甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，365nm紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
E、取相当于生药含量2％的制剂内容物，加70-90％乙醇40-60ml，回流提取20-40分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加氨试液使成碱性，加乙醚提取二次，每次20ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以4-8:2-6:0.1-0.3比例的正己烷—醋酸乙酯—浓氨溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
F、取相当于生药含量1％的制剂内容物，加乙醇30-50ml，浸泡0.5-1.5小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1-3ml使溶解，置于已处理好的200目，2g，内径10～15mm的氧化铝柱上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含lmg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以20-60:3-7:5-15:0.1-0.3比例的氯仿—醋酸乙酯—甲醇—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明药物组合物质量控制方法优选如下鉴别方法和/或含量测定中的一种或几种：
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；15:85比例的乙腈—水为流动相；检测波长为230nm，理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2600；
对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得，每1ml中含芍药苷50ug；
供试品溶液的制备：取本发明药物组合物制剂装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约0.3g，置具塞锥型瓶中，精密加入60％甲醇25ml，密塞，称定重量，功率250W，频率40KHZ的超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，上清液用0.45um微孔滤膜滤过，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品液与供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；
相当于生药含量1％的本发明药物组合物制剂含赤芍以芍药苷C23H28O11计，不得少于8.0mg；
鉴别方法：A、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加0.1％醋酸的70％乙醇溶液20ml，置水浴上加热5分钟，滤过，滤液挥散乙醇后，加稀盐酸1ml，搅拌，加水6ml使溶解，滤过，滤液滴加碘化铋钾试液，即发生红棕色沉淀；
B、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加水10ml，加1.5倍量的乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液置水浴上加热挥尽乙醇，放冷，滤过，取滤液1ml加草酸试液2～3滴，产生黄棕色沉淀；
C、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，研细，加水50ml溶解，滤过，滤液用水饱和的乙酸乙酯萃取两次，每次15ml，合并萃取液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8:5:0.8比例的苯-乙酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1:1比例的2％三氯化铁-1％铁氰化钾溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色斑点；
D、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加乙醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取蒲黄对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3:3:1比例的甲苯- 甲酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，365nm紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
E、取相当于生药含量2％的制剂内容物，加80％乙醇50ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加氨试液使成碱性，加乙醚提取二次，每次20ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6:4:0.2比例的正己烷—醋酸乙酯—浓氨溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
F、取相当于生药含量1％的制剂内容物，加乙醇40ml，浸泡1小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，置于已处理好的200目，2g，内径10～15mm的氧化铝柱上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40:5:10:0.2比例的氯仿—醋酸乙酯—甲醇—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明药物组合物丹参活血化瘀止痛为君药；赤芍清热凉血、散瘀止痛，香附、玫瑰花、元胡行气散瘀止痛，五灵脂、桃仁活血散瘀止痛，共为臣药；木香辛温散寒，蒲黄、桂枝温经止血，共为佐药。全方配伍活血化瘀，理气止痛，治疗痛经有着很好的功效，尤其适宜治疗气滞血瘀所致痛经。本发明药物组合物经实验研究证实：有显著的抑制冰醋酸所引起的扭体反应效果；显著提高PGF2a类似物所至的子宫痉挛性收缩的拮抗和阻断作用；使子宫平滑肌收缩幅度下降，张力下降，频率降低，其张力可逐渐恢复；对氯前列烯醇及缩宫素所致子宫平滑肌有明显抑制作用。
本发明组合物相比现有制剂痛经宝颗粒具备很好的药效，并且本发明所述的范围在可以实现本发明药效的同时，经过筛选，意外的发现，在组合物的某些范围内，具备更为突出的药效。
本发明所提供的中药组合物的质量控制方法，是通过大量具体创造性试验筛选后得到，鉴别方法中通过对样品处理方法的筛选，展开剂的选择，使得鉴别专属性很好，而且方法经济适用、结果快速，并且对不同的薄层板都能应用。含量测定方法中通过对样品、供试品处理方法的筛选，展开剂的选择，使得含量测定方法可以很有效的对产品进行质量控制，并且用该方法测定的产品相比其他方法测定的产品在药效上表现的更为稳定。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
药物组对正常子宫平滑肌收缩影响的药效学试验
药物组I(丹参670g、赤芍560g、香附(醋制)440g、玫瑰花560g、蒲黄240g、延胡索(醋制)560g、五灵脂(制)240g、桂枝360g、红花240g、乌药660g)
药物组II(丹参720g、赤芍530g、香附(醋制)470g、玫瑰花530g、蒲黄270g、延胡索(醋制)530g、五灵脂(制)270g、桂枝330g、红花270g、乌药630g)
药物组III(丹参750g、赤芍500g、香附(醋制)500g、玫瑰花500g、蒲黄300g、延胡索(醋制)500g、五灵脂(制)300g、桂枝300g、桃仁300g、木香600g)
药物组IV(丹参750g、赤芍500g、香附(醋制)500g、玫瑰花500g、蒲黄300g、延胡索(醋制)500g、五灵脂(制)300g、桂枝300g、红花300g、乌药600g)，
对照组：市售的痛经宝颗粒
选健康未孕雌性大鼠60只，分成6组，实验前0.2mg/100g皮下注射乙烯雌酚，每天1次，注射3天后，用乙醚吸入麻醉迅速剖取子宫，剪取子宫2cm，将其置于盛有30ml，洛氏液的小槽内，连于传感器上，水浴保持(36±0.5)℃， 由通气钩向槽内通入氧气，用MS-302多媒体化生物信号记录分析系统记录正常收缩曲线，然后加入不同药物组药物，观察给药前后子宫收缩的频率、幅度和子宫活动力(频率和幅度的乘积，进行对比，结果见表1：
表1各组药物对正常子宫平滑肌收缩的影响(X±SD)
注：*与对照组相比P<0.05；△与药物组IV相比P<0.05
结果表明：药物组III、药物组IV与对照组比较，对正常子宫平滑肌收缩的影响均有着显著差异(P<0.05)，解痉作用优于对照组；药物组I、药物组II与药物组IV有着显著差异(P<0.05)，药物组I、药物组II较药物组IV对正常子宫平滑肌收缩的影响更为显著。
实验例2冰醋酸所致小鼠扭体反应实验
取体重18～22g的健康小鼠50只，随机分3组，甲组皮下注射生理盐水0.1ml/10g；乙组灌服痛经宝颗粒0.15ml/10g；丙组灌服本发明药物组合物颗粒剂0.15ml/10g(1ml含原生药5g)；皮下15min及灌服20min后腹腔注射0.7％冰醋酸0.1ml/10g。观察记录小鼠20min内扭体次数，结果见表2：
表2对小鼠扭体反应的抑制作用
| 组别 | 剂量(ml/10g) | 扭体反应数 |
| 甲 | 0.1 | 46.5±12.3 |
| 乙 | 0.15 | 7.4±3.1 |
| 丙 | 0.15 | 4.1±4.3 |
注：空白甲组与乙、丙组相比P<0.01，乙组与丙组相比P<0.05。
结果表明：本发明药物组合物颗粒剂与痛经宝颗粒比较有显著的抑制冰醋酸所引起的扭体反应效果。
实验例3对大鼠在体子宫的影响
取健康未孕雌性大鼠20只，分成两组，实验前按0.2mg/100g皮下注射乙烯雌酚，每天1次，注射3天后，以戊巴比妥钠腹腔麻醉，仰卧于实验台上剖腹，找出一侧子宫角，将宫角的阴道端和卵巢端分别缝合于特制固定罩底部两端支点上，在宫角中缝一细线，通过滑轮把牵引线连接在传感器上，然后将腹壁围绕固定罩底部四周缝合，闭合腹腔通过MS-302多媒体化生物信号记录分析系统记录实验过程。
取上述大鼠向腹腔注入洛氏营养液10ml，描记正常收缩曲线，甲组腹腔注入本发明发明药物组合物胶囊剂0.5ml，2min后腹腔注入PGF2a类似物0.05mg/0.5ml，描记10min；乙组腹腔注入原痛经灵0.5ml，2min后腹腔注入PGF2a类似物0.05mg/0.5ml，描记10min，记录结果，见表3：
表3对大鼠在体子宫的影响
| 组别 | 子宫(支) | 未拮抗 | 拮抗 | 未阻断 | 阻断 |
| 甲 | 10 | 2 | 8 | 0 | 10 |
| 乙 | 10 | 4 | 6 | 2 | 8 |
结果表明：本发明药物组合物胶囊剂对PGF2a类似物所至的子宫痉挛性收缩的拮抗和阻断作用较痛经宝颗粒有显著性提高。
实验例4在PGF2a类似物或缩宫素作用下药物对离体子宫平滑肌的影响实验
选健康未孕雌性大鼠40只，分成5组，实验前0.2mg/100g皮下注射乙烯雌酚，每天1次，注射3天后，用乙醚吸入麻醉迅速剖取子宫，剪取子宫2cm，将其置于盛有30ml，洛氏液的小槽内，连于传感器上，水浴保持(36±0.5)℃，由通气钩向槽内通入氧气，用MS-302多媒体化生物信号记录分析系统记录正常收缩曲线，然后加入氯前列烯醇(PGF2a类似物)5ug/0.5ml或缩宫素注射液 0.5ug/5ml，使子宫平滑肌强烈收缩，稳定后加入本发明药物组合物颗粒剂0.6ml和痛经宝颗粒0.6ml，观察记录给药后10min子宫平滑肌收缩张力、频率，结果见表4、5：
表4在PGF2a类似物或缩宫素作用下药物对离体子宫平滑肌张力的影响
注：PGF2a+痛经宝与PGF2a+本发明颗粒剂组相比P<0.01，痛经宝与本发明颗粒剂组相比P<0.05
表5在PGF2a类似物或缩宫素作用下药物对离体子宫平滑肌频率的影响
注：PGF2a+痛经宝与PGF2a+本发明颗粒剂组相比P<0.01，痛经宝与本发明颗粒剂组相比P<0.05
上述结果表明：在PGF2a类似物或缩宫素对大鼠子宫平滑肌收缩力上升不明显，但可以使张力增强，频率加快，给药后可使子宫平滑肌收缩幅度下降，张力下降，频率降低，其张力可逐渐恢复。本发明药物组合物颗粒剂与痛经宝颗 粒比较有显著性差异，本发明药物组合物颗粒剂对氯前列烯醇及缩宫素所致大鼠离体子宫平滑肌有明显抑制作用。
实验例5质量控制方法实验
1、本发明药物制剂中对丹参中原儿茶醛的薄层鉴别
(1)上述鉴别方法C中展开剂配比的优选：
吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-甲酸溶液配比为(6:3:0.7)、(7:4:0.8)、(8:5:0.8)、(6:6:0.7)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁-1％铁氰化钾(1:1)溶液，热风吹至斑点清晰。观察薄层板上供试品主斑点展开的效果，结果见表6：
表6鉴别方法C中展开剂配比优选实验结果表
| 展开剂配比 | 6:3:0.7 | 7:4:0.8 | 8:5:0.8 | 6:6:0.9 |
| 主斑点展开效果 | 分离不好，干扰大 | 分离不好，有干扰 | 分离效果好，无干扰 | 分离不好，干扰大 |
从表6可以看出展开剂配比为8:5:0.8时，在薄层板上展开效果好，适合试验要求。
(2)上述鉴别方法C中样品溶液点样量的优选：
吸取供试品溶液0.5μl、1.0μl、1.5μl、2μl点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-甲酸溶液配比为(8:5:0.8)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁-1％铁氰化钾(1:1)溶液，热风吹至斑点清晰，观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见表7：
表7鉴别方法C中样品溶液点样量优选实验结果表
| 点样量 | 0.5μl | 1μl | 1.5μl | 2μl |
| 效果 | 供试品在相应对照品位置无斑点 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色很浅 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色效果好 |
从表7可以看出供试品点样量在2μl时，在薄层板上显色效果好，适合试验要求。
(3)阴性对照试验
取缺丹参的阴性样品，照上述鉴别方法C中供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，展开后在对照品溶液对应位置上没有出现相应斑点，说明所选取的鉴别实验专属性强。
2、本发明药物制剂中对蒲黄的薄层鉴别
(1)上述鉴别方法D中展开剂的优选：
①吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，点于硅胶G薄层板上，分别以甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液(3:3:1)和甲苯-醋酸乙酯-甲酸溶液(5:2:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，紫外灯下观察(365nm)。观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见表8：
表8展开剂优选实验结果表
| 展开剂配比 | 甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液(3:3:1) | 甲苯-醋酸乙酯-甲酸溶液(5:2:1) |
| 主斑点显色效果 | 显色效果好，无干扰 | 显色效果不好，有干扰 |
②分别以甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液配比为(2:2:1)、(2:3:1)、(3:3:1)、(5:5:1)展开剂，观察薄层板上供试品主斑点展开的效果，结果见表9：
表9展开剂优选实验结果表
| 展开剂配比 | 2:2:1 | 2:3:1 | 3:3:1 | 5:5:1 |
| 主斑点展开效果 | 分离不好，干扰大 | 分离不好，有干扰 | 分离效果好，无干扰 | 分离不好，干扰大 |
从以上①和②试验结果可以看出，选择甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液(3:3:1)为展开剂，主斑点展开效果及显色效果与对照品斑点相同，符合试验要求。
(3)上述鉴别方法D中样品溶液点样量的优选：
吸取供试品溶液0.5μl、1.0μl、1.5μl、2μl点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液(3:3:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，紫外灯下观察(365nm)。，观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见表10：
表10鉴别方法D中样品溶液点样量优选实验结果表
| 点样量 | 0.5μl | 1μl | 1.5μl | 2μl |
| 效果 | 供试品在相应对照品位置无斑点 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色很浅 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色效果好 |
从表10可以看出供试品点样量在2μl时，在薄层板上显色效果好，适合试验要求。
(4)阴性对照试验
取缺蒲黄的阴性样品，照上述鉴别方法C中供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，展开后在对照品溶液对应位置上没有出现相应斑点，说明所选取的鉴别实验专属性强。
3、本发明药物制剂中对延胡索的薄层鉴别
(1)上述鉴别方法E中展开剂配比的优选：
分别以正己烷—醋酸乙酯—浓氨溶液(4:4:0.2)、(5:4:0.2)、(6:4:0.2)、(7:4:0.1)展开剂，观察薄层板上供试品主斑点展开的效果，结果见表11：
表11鉴别方法E中展开剂配比优选实验结果
| 展开剂配比 | 4:4:0.2 | 5:4:0.2 | 6:4:0.2 | 7:4:0.1 |
| 主斑点展开效果 | 分离不好，干扰大 | 分离不好，有干扰 | 分离效果好，无干扰 | 分离不好，干扰大 |
从表11可以看出，以正己烷—醋酸乙酯—浓氨溶液配比为6:4:0.2时，展开效果，分离效果均较好。
(2)上述鉴别方法E中样品溶液点样量的优选：
取供试品溶液0.5μl、1.0μl、1.5μl、2μl，分别点样于硅胶G板上，以正己烷-氯仿-甲醇(6:4:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，于紫外光灯(365nm)下检视，观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见下表：
表12鉴别方法E中样品溶液点样量优选实验结果
| 点样量 | 1.5μl | 3μl | 4μl | 5μl |
| 效果 | 供试品在相应对照品位置无斑点 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色很浅 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色效果好 |
从表12可以看出供试品点样量在5μl时，在薄层板上显色效果好，适合试验要求。
(3)阴性对照试验
取缺延胡索的阴性样品，照上述鉴别方法E中供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，展开后在对照品溶液对应位置上没有出现相应斑点，说明所选取的鉴别实验专属性强。
4、本发明药物制剂中对赤芍的薄层鉴别
(1)供试品溶夜不同提取方法的选择
方法一：取本发明药物制剂10g，加乙醇40ml，浸泡1小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，置于已处理好的氧化铝柱(200目，2g，内径10～15mm)上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。
方法二：取本发明药物制剂10g，加乙醇40ml，加热回流提取1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加以水饱和的正丁醇提取二次，每次25ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水溶液洗涤二次，每次10ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿—醋酸乙酯—甲醇—甲酸(40:5:10:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰。比较薄层板上供试品斑点的显色效果，结果见表13：
表13供试品溶夜不同提取方法的选择实验结果
| 提取方法 | 方法一 | 方法二 |
| 供试品斑点的显色效果 | 显色效果好，无干扰 | 显色效果差，有干扰 |
从表13可以看出，选择方法一薄层板上供试品主斑点显色效果好，无干扰。
(2)不同展开剂配比的比较
取供试品溶夜4μl，分别点于以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，分别以氯仿-甲醇-醋酸乙酯-浓氨试液(40:5:10:0.2)、(40:5:10:0.2)、(40:5:10:0.2)、(40:5:10:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰，比较薄层板上供试品斑点的展开效果，结果见表14：
表14不同展开剂配比比较的实验结果
| 展开剂配比 | 30:5:10:0.2 | 40:10:10:0.2 | 40:5:10:0.2 | 40:5:15:0.1 |
| 主斑点展开效果 | 分离不好，干扰大 | 分离不好，有干扰 | 分离效果好，无干扰 | 分离不好，有扰大 |
从表14可以看出，以氯仿-甲醇-醋酸乙酯-浓氨试液(40:5:10:0.2)为展开剂，主斑点展开效果好。
(3)上述鉴别方法一中样品溶液点样量的优选：
取供试品溶液1μl、2μl、3μl、4μl，分别点样于硅胶G板上，以氯仿-甲醇-醋酸乙酯-浓氨试液(40:5:10:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰，观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见表15：
表15鉴别方法一中样品溶液点样量的优选实验结果表
| 点样量 | 1μl | 2μl | 3μl | 4μl |
| 效果 | 供试品在相应对照品位置无斑点 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色很浅 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色效果好 |
从表15可以看出供试品点样量在4μl时，在薄层板上显色效果好，适合试验要求。
(4)阴性对照试验
取缺赤芍的阴性样品，照上述鉴别方法E中供试品溶液制备方法制备阴性对照溶液，展开后在对照品溶液对应位置上没有出现相应斑点，说明所选取的 鉴别实验专属性强。
5、含量测定方法筛选实验
采用高效液相色普法测定本发明药物中的芍药苷的含量，以完善本发明的质量检测方法：
(1)流动相试剂的优选：
分别以乙腈:水(15:85)为流动相，甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(40:65)为流动相，进行供试品溶夜的含量测定，通过比较高效液相色普图中，各峰的分离效果，来确定优选的流动相，结果见表16：
表16流动相试剂的优选实验结果
| 流动相试剂选择 | 乙腈:水(15:85) | 甲醇-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(40:65) |
| 色谱图中各峰分离效果 | 与杂质峰分离效果好，无干扰。 | 与杂质峰分离效果差，干扰大。 |
从表16可以看出，流动相选择乙腈:水(15:85)更能有效分离各峰，含量测定更准确。
(2)流动相配比的优选：
分别以乙腈:水配比为(14:80)、(15:85)、(15:90)、(16:85)为流动相，进行供试品溶夜的含量测定，通过比较高效液相色普图中，各峰的分离效果，来确定优选的流动相，结果见表17：
表17流动相配比的优选实验结果
| 流动相配比 | 14:80 | 15:85 | 15:90 | 16:85 |
| 色谱图中各峰分离效果 | 有干扰 | 分离效果好 | 有干扰 | 有干扰 |
从表17可以看出，流动相配比选择15:85为好。
(3)含量测定方法的方法学考察
对本发明药物所采用的含量检测方法，从线性关系、稳定性、精密度、重现性、回收率等方面进行了相关方法学考察，具体结果如下：
①稳定性试验
对照品溶液，分别于配制后0、2、4、6、12、24小时，依法测定，结果表明，其在24小时内基本稳定，结果见表18：
表18稳定性实验数据表
②线性关系考察
取对照品溶液(0.0485mg/ml)摇匀，分别精密吸取2、4、6、8、10、12μl注入高效液相色谱仪，测定峰面积，结果见下表，并绘制标准曲线，表明芍药苷在0.097ug-0.582ug间呈线性关系，其回归方程为：
Area＝1.18223764*Amt-10.135919(r＝0.99958)见表19：
表19线性关系考察数据表
③精密度试验
精密吸取同一制法制备的本发明药物制剂的供试品溶液10μl，重复进样5次，求得相对标准偏差<2％，结果见表20；
表20精密度试验数据表
④重现性试验
对同一制法制备的本发明药物制剂进行5次测定，求得相对标准偏差<2％，结果见表21：
表21重现性试验数据表
⑤回收率试验
精密称取同一制法制备的本发明药物制剂的样品0.5g再分别精密称取芍药苷对照品1.0mg，按正文供试品溶液的制备方法操作，测定其含量，并计算其回收率，测定结果见表22：
表22回收率试验数据表
由以上方法学考查结果可以看出，本发明药物所采用的含量测定方法其线性关系、稳定性、精密度、重现性等均良好，能够有效控制本发明药物质量。
从以上质量检测方法的研究结果可以看出，本发明药物制剂所采用的质量检测方法科学、合理、具有独创性，能够有效控制本发明药物制剂质量。
下述实施例均能够实现上述实验例所述的效果
实施例1
丹参670g、赤芍560g、香附(醋制)440g、玫瑰花560g、蒲黄240g、延胡索(醋制)560g、五灵脂(制)240g、桂枝360g、红花240g、乌药660g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成丸剂。
实施例2
丹参720g、赤芍530g、香附(醋制)470g、玫瑰花530g、蒲黄270g、延胡索(醋制)530g、五灵脂(制)270g、桂枝330g、红花270g、乌药630g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成片剂。
实施例3
丹参840g、赤芍440g、香附(醋制)560g、玫瑰花440g、蒲黄360g、延胡索(醋制)460g、五灵脂(制)360g、桂枝240g、红花360g、乌药490g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成颗粒剂。
实施例4
丹参790g、赤芍470g、香附(醋制)530g、玫瑰花470g、蒲黄330g、延胡索(醋制)470g、五灵脂(制)330g、桂枝270g、红花330g、乌药570g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成滴丸。
实施例5
丹参750g、赤芍500g、香附(醋制)500g、玫瑰花500g、蒲黄300g、延胡索(醋制)500g、五灵脂(制)300g、桂枝300g、红花300g、乌药600g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成口服液。
实施例6
丹参750g、赤芍500g、香附(醋制)500g、玫瑰花500g、蒲黄300g、延胡索(醋制)500g、五灵脂(制)300g、桂枝300g、红花300g、乌药600g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成胶囊剂。
实施例7
丹参670g、赤芍560g、香附(醋制)440g、玫瑰花560g、蒲黄240g、延胡索(醋制)560g、五灵脂(制)240g、桂枝360g、红花240g、乌药660g
以上十味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10(80-85°C)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至相对密度1.16(80-85°C)的清膏，低温干燥，粉碎，与适量分散介质混合均匀，加适量助悬剂，经常规方法，制成临床接受的软胶囊。
实施例8
丹参720g、赤芍530g、香附(醋制)470g、玫瑰花530g、蒲黄270g、延胡索(醋制)530g、五灵脂(制)270g、桂枝330g、红花270g、乌药630g
以上十味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.08(80-85°C)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至相对密度1.18(80-85°C)的清膏，干燥；加入适量辅料，经常规方法，制成临床接受的浓缩水丸。
实施例9
丹参840g、赤芍440g、香附(醋制)560g、玫瑰花440g、蒲黄360g、延胡索(醋制)460g、五灵脂(制)360g、桂枝240g、红花360g、乌药490g
以上十味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.09(80-85°C)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.17(80-85°C)的清膏，干燥，粉碎；加入适量辅料，经常规方法，制成临床接受的片剂。
实施例10
丹参790g、赤芍470g、香附(醋制)530g、玫瑰花470g、蒲黄330g、延胡索(醋制)470g、五灵脂(制)330g、桂枝270g、红花330g、乌药570g
以上十味，加水煎煮2次，每次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.12(80-85°C)，加入乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至相对密度1.16(80-85°C)的清膏；加入常规辅 料，经常规方法，制成临床接受的散剂。
实施例11
丹参750g、赤芍500g、香附(醋制)500g、玫瑰花500g、蒲黄300g、延胡索(醋制)500g、五灵脂(制)300g、桂枝300g、红花300g、乌药600g
以上十味，加水煎煮2次，每次加8倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.06(80-85°C)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至相对密度1.19(80-85°C)的清膏；加入常规辅料适量，应用沸腾制粒技术，制成临床接受的颗粒剂。
实施例12
丹参750g、赤芍500g、香附(醋制)500g、玫瑰花500g、蒲黄300g、延胡索(醋制)500g、五灵脂(制)300g、桂枝300g、红花300g、乌药600g
以上十味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.09(80-85°C)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至相对密度1.16-1.18(80-85°C)的清膏；加入适量蔗糖及糊精，经常规方法，制成临床接受的颗粒剂。
实施例13本发明制剂的质量控制方法
取实施例2内容物进行鉴别：
鉴别：A、取本发明药物组合物片剂5g，加0.1％醋酸的70％乙醇溶液20ml，置水浴上加热5分钟，滤过，滤液挥散乙醇后，加稀盐酸1ml，搅拌，加水6ml使溶解，滤过，滤液滴加碘化铋钾试液，即发生红棕色沉淀；
B、取本发明药物组合物片剂5g，加水10ml，加1.5倍量的乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液置水浴上加热挥尽乙醇，放冷，滤过，取滤液1ml加草酸试液2～3滴，产生黄棕色沉淀；
C、取本发明药物组合物片剂5g，研细，加水50ml溶解，滤过，滤液用水饱和的乙酸乙酯萃取两次，每次15ml，合并萃取液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8:5:0.8比例的苯-乙酸乙酯- 甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1:1比例的2％三氯化铁-1％铁氰化钾溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色斑点；
D、取本发明药物组合物片剂5g，加乙醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取蒲黄对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3:3:1比例的甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，365nm紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
E、取本发明药物组合物片剂20g，加80％乙醇50ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加氨试液使成碱性，加乙醚提取二次，每次20ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6:4:0.2比例的正己烷—醋酸乙酯—浓氨溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
F、取本发明药物组合物片剂10g，加乙醇40ml，浸泡1小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，置于已处理好的200目，2g，内径10～15mm的氧化铝柱上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40:5:10:0.2比例的氯仿—醋酸乙酯—甲醇—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例14本发明制剂的质量控制方法
取实施例7内容物进行含量测定：
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；15:85比例的乙腈—水为流动相；检测波长为230nm，理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2600；
对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得，每1ml中含芍药苷50ug；
供试品溶液的制备：取本发明药物组合物软胶囊剂装量差异下内容物适量，精密称取约3.0g，置具塞锥型瓶中，精密加入60％甲醇25ml，密塞，称定重量，功率250W，频率40KHZ的超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，上清液用0.45um微孔滤膜滤过，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品液与供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明药物组合物软胶囊剂每单位制剂含赤芍以芍药苷C23H28O11计，不得少于8.0mg。
实施例15本发明制剂的质量控制方法
取实施例12内容物进行鉴别和含量测定：
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；15:85比例的乙腈—水为流动相；检测波长为230nm，理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2600；
对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得，每1ml中含芍药苷50ug；
供试品溶液的制备：取本发明药物组合物颗粒剂装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约0.3g，置具塞锥型瓶中，精密加入60％甲醇25ml，密塞，称定重量，功率250W，频率40KHZ的超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，上清液用0.45um微孔滤膜滤过，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品液与供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明药物组合物颗粒剂每单位制剂含赤芍以芍药苷C23H28O11计，不得少于8.0mg；
鉴别：A、取本发明药物组合物颗粒剂5g，加0.1％醋酸的70％乙醇溶液20ml，置水浴上加热5分钟，滤过，滤液挥散乙醇后，加稀盐酸1ml，搅拌，加水6ml使溶解，滤过，滤液滴加碘化铋钾试液，即发生红棕色沉淀；
B、取本发明药物组合物颗粒剂5g，加水10ml，加1.5倍量的乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液置水浴上加热挥尽乙醇，放冷，滤过，取滤液1ml加草酸试液2～3滴，产生黄棕色沉淀；
C、取本发明药物组合物颗粒剂5g，研细，加水50ml溶解，滤过，滤液用水饱和的乙酸乙酯萃取两次，每次15ml，合并萃取液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8:5:0.8比例的苯-乙酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1:1比例的2％三氯化铁-1％铁氰化钾溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色斑点；
D、取本发明药物组合物颗粒剂5g，加乙醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取蒲黄对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3:3:1比例的甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，365nm紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
E、取本发明药物组合物颗粒剂20g，加80％乙醇50ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加氨试液使成碱性，加乙醚提取二次，每次20ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6:4:0.2比例的正己 烷—醋酸乙酯—浓氨溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
F、取本发明药物组合物颗粒剂10g，加乙醇40ml，浸泡1小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，置于已处理好的200目，2g，内径10～15mm的氧化铝柱上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40:5:10:0.2比例的氯仿—醋酸乙酯—甲醇—甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例16
【处方】丹参750g 赤芍500g 香附(醋制)500g
玫瑰花500g 蒲黄300g 延胡索(醋制)500g
五灵脂(制)300g 桂枝300g 红花300g
乌药600g
【制法】以上十味，加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.08-1.10(80-85°C)，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至相对密度1.16-1.18(80-85°C)的清膏，加入适量蔗糖及糊精，干燥，制粒，制成1000g，即得。
【鉴别】(1)取本品5g，加0.1％醋酸的70％乙醇溶液20ml，置水浴上加热5分钟，滤过，滤液挥散乙醇后，加稀盐酸1ml，搅拌，加水6ml使溶解，滤过，滤液滴加碘化铋钾试液，即发生红棕色沉淀。
(2)取本品5g，加水10ml，加1.5倍量的乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液置水浴上加热挥尽乙醇，放冷，滤过，取滤液1ml加草酸试液2～3滴，产生黄棕色沉淀。
(3)取本品5g，研细，加水50ml溶解，滤过，滤液用水饱和的乙酸乙酯萃取两次，每次15ml，合并萃取液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照 品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-甲酸溶液(8:5:0.8)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁-1％铁氰化钾(1:1)溶液，热风吹至斑点清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色斑点。
(4)取本品5g，加乙醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取蒲黄对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液(3:3:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，紫外灯下观察(365nm)。供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(5)取本品20g，加80％乙醇50ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加氨试液使成碱性，加乙醚提取二次，每次20ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷—醋酸乙酯—浓氨溶液(6:4:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(6)取本品10g，加乙醇40ml，浸泡1小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，置于已处理好的氧化铝柱(200目，2g，内径10～15mm)上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述二种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿—醋酸乙酯—甲醇—甲酸(40:5:10:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2000年版附录VI D)测定色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈—水(15:85)为流动相；检测波长为230nm，理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2600。
对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，即得(每1ml中含芍药苷50ug)。
供试品溶液的制备：取本品装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约0.3g，置具塞锥型瓶中，精密加入60％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率40KHZ)30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，上清液用微孔滤膜(0.45um)滤过，即得。
测定方法：分别精密吸取对照品液与供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每袋含赤芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于8.0mg。
实施例17
丹参670g、赤芍560g、香附(醋制)440g、玫瑰花560g、蒲黄240g、延胡索(醋制)560g、五灵脂(制)240g、桂枝360g、桃仁240g、木香660g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成丸剂。
实施例18
丹参720g、赤芍530g、香附(醋制)470g、玫瑰花530g、蒲黄270g、延胡索(醋制)530g、五灵脂(制)270g、桂枝330g、桃仁270g、木香630g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成片剂。
实施例19
丹参750g、赤芍500g、香附(醋制)500g、玫瑰花500g、蒲黄300g、延胡索(醋制)500g、五灵脂(制)300g、桂枝300g、桃仁300g、木香600g
本药物组合物加入常规辅料，通过常规工艺制成颗粒剂。
Claims (11)
1.一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：丹参600-900重量份、赤芍400-600重量份、醋制香附400-600重量份、玫瑰花400-600重量份、蒲黄200-400重量份、醋制延胡索400-600重量份、制五灵脂200-400重量份、桂枝200-400重量份、桃仁200-400重量份、木香400-800重量份。
2.一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：丹参600-900重量份、赤芍400-600重量份、醋制香附400-600重量份、玫瑰花400-600重量份、蒲黄200-400重量份、醋制延胡索400-600重量份、制五灵脂200-400重量份、桂枝200-400重量份、红花200-400重量份、乌药400-800重量份。
3.如权利要求2所述的一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：丹参601-730重量份、赤芍520-599重量份、醋制香附401-480重量份、玫瑰花520-599重量份、蒲黄201-280重量份、醋制延胡索520-599重量份、制五灵脂201-280重量份、桂枝320-399重量份、红花201-280重量份、乌药620-799重量份。
4.如权利要求3所述的一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：丹参670重量份、赤芍560重量份、醋制香附440重量份、玫瑰花560重量份、蒲黄240重量份、醋制延胡索560重量份、制五灵脂240重量份、桂枝360重量份、红花240重量份、乌药660重量份。
5.如权利要求3所述的一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：丹参720重量份、赤芍530重量份、醋制香附470重量份、玫瑰花530重量份、蒲黄270重量份、醋制延胡索530重量份、制五灵脂270重量份、桂枝330重量份、红花270重量份、乌药630重量份。
6.如权利要求2所述的一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：丹参740-760重量份、赤芍490-510重量份、醋制香附490-510重量份、玫瑰花490-510重量份、蒲黄290-310重量份、醋制延胡索490-510重量份、制五灵脂290-310重量份、桂枝290-310重量份、红花290-310重量份、乌药590-610重量份。
7.如权利要求6所述的一种治疗痛经的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：丹参750重量份、赤芍500重量份、醋制香附500重量份、玫瑰花500重量份、蒲黄300重量份、醋制延胡索500重量份、制五灵脂300重量份、桂枝300重量份、红花300重量份、乌药600重量份。
8.如权利要求2-7任一所述的一种治疗痛经的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：以上十味，加水煎煮1-3次，每次加4-10倍量水煎煮1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80-85℃相对密度1.05-1.13，加入乙醇使含醇量为40％-60％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至80-85℃相对密度1.15-1.2的清膏；加入常规辅料，经常规方法，制成临床接受的制剂。
9.如权利要求8所述的一种治疗痛经的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：以上十味，加水煎煮2次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至80-85C相对密度1.08-1.10，加入乙醇使含醇量为50％，搅匀，静置，取上清液收乙醇，浓缩至80-85℃相对密度1.16-1.18的清膏；加入适量蔗糖及糊精，经常规方法，制成临床接受的口服固体制剂。
10.如权利要求2-7任一所述的一种治疗痛经的药物组合物的检测方法，
其特征在于该方法包括如下鉴别方法和/或含量测定中的一种或几种：
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；10-20∶75-95比例的乙腈-水为流动相；检测波长为230nm，理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2600；
对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品1-10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得，每1ml中含芍药苷50ug；
供试品溶液的制备：取药物组合物制剂装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约0.3g，置具塞锥型瓶中，精密加入60％甲醇25ml，密塞，称定重量，功率250W，频率40KHZ的超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，上清液用0.45um微孔滤膜滤过，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品液与供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；
相当于生药含量0.5-1.5％的药物组合物制剂含赤芍以芍药苷C23H28O11计，不得少于8.0mg；
鉴别方法：A、取相当于生药含量1-10‰的制剂内容物，加0.1％醋酸的60-80％乙醇溶液20ml，置水浴上加热4-6分钟，滤过，滤液挥散乙醇后，加稀盐酸1ml，搅拌，加水6ml使溶解，滤过，滤液滴加碘化铋钾试液，即发生红棕色沉淀；
B、取相当于生药含量1-10‰的制剂内容物，加水10ml，加0.5-2.5倍量的乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液置水浴上加热挥尽乙醇，放冷，滤过，取滤液1ml加草酸试液2～3滴，产生黄棕色沉淀；
C、取相当于生药含量1-10‰的制剂内容物，研细，加水40-60ml溶解，滤过，滤液用水饱和的乙酸乙酯萃取两次，每次10-20ml，合并萃取液，挥干，残渣加乙酸乙酯0.5-1.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6-10∶3-7∶0.6-1.0比例的苯-乙酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.5-1.5∶0.5-1.5比例的2％三氯化铁-1％铁氰化钾溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色斑点；
D、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加乙醇10-30ml，回流提取20-40分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇0.5-1.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取蒲黄对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以1-5∶1-5∶0.5-1.5比例的甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，365nm紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
E、取相当于生药含量2％的制剂内容物，加70-90％乙醇40-60ml，回流提取20-40分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加氨试液使成碱性，加乙醚提取二次，每次20ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以4-8∶2-6∶0.1-0.3比例的正己烷-醋酸乙酯-浓氨溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
F、取相当于生药含量1％的制剂内容物，加乙醇30-50ml，浸泡0.5-1.5小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1-3ml使溶解，置于已处理好的200目，2g，内径10～15mm的氧化铝柱上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以20-60∶3-7∶5-15∶0.1-0.3比例的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
11.如权利要求10所述的一种治疗痛经的药物组合物的检测方法，其特征在于该方法包括如下鉴别方法和/或含量测定中的一种或几种：
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；15∶85比例的乙腈-水为流动相；检测波长为230nm，理论塔板数按芍药苷峰计算应不低于2600；
对照品溶液的制备：精密称取芍药苷对照品5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得，每1ml中含芍药苷50ug；
供试品溶液的制备：取药物组合物制剂装量差异下颗粒适量，研细，精密称取约0.3g，置具塞锥型瓶中，精密加入60％甲醇25ml，密塞，称定重量，功率250W，频率40KHZ的超声处理30分钟，取出，放冷，密塞，再称定重量，用60％甲醇补足减失的重量，摇匀，上清液用0.45um微孔滤膜滤过，即得；
测定方法：分别精密吸取对照品液与供试品液各10μl注入液相色谱仪，测定，即得；
相当于生药含量1％的药物组合物制剂含赤芍以芍药苷C23H28O11计，不得少于8.0mg；
鉴别方法：A、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加0.1％醋酸的70％乙醇溶液20ml，置水浴上加热5分钟，滤过，滤液挥散乙醇后，加稀盐酸1ml，搅拌，加水6ml使溶解，滤过，滤液滴加碘化铋钾试液，即发生红棕色沉淀；
B、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加水10ml，加1.5倍量的乙醇，搅拌，静置，滤过，滤液置水浴上加热挥尽乙醇，放冷，滤过，取滤液1ml加草酸试液2～3滴，产生黄棕色沉淀；
C、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，研细，加水50ml溶解，滤过，滤液用水饱和的乙酸乙酯萃取两次，每次15ml，合并萃取液，挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取原儿茶醛对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以8∶5∶0.8比例的苯-乙酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1∶1比例的2％三氯化铁-1％铁氰化钾溶液，热风吹至斑点清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的蓝色斑点；
D、取相当于生药含量5‰的制剂内容物，加乙醇20ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取蒲黄对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液2μl、对照品药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3∶3∶1比例的甲苯-甲酸乙酯-甲酸溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，365nm紫外灯下观察；供试品色谱中，在与对照品药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
E、取相当于生药含量2％的制剂内容物，加80％乙醇50ml，回流提取30分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，加氨试液使成碱性，加乙醚提取二次，每次20ml，合并乙醚提取液，蒸干，残渣加乙醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取延胡索乙素对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液2μl，分别点于同一羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6∶4∶0.2比例的正己烷-醋酸乙酯-浓氨溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
F、取相当于生药含量1％的制剂内容物，加乙醇40ml，浸泡1小时，时时振摇，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，置于已处理好的200目，2g，内径10～15mm的氧化铝柱上，以甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40∶5∶10∶0.2比例的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，热风吹至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
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