CN103120790B - 治疗慢性肝炎和早期肝硬化的中药颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，原料按质量份数由以下物质组成：黄芪14～18、党参15～18、白术14～18、天花粉15～18、知母22～26、三棱15～17、莪术15～18、鸡内金14～17、白芍20～25、茯苓22～26、当归22～25、丹参47～49、水蛭9～11。本发明颗粒剂可以保护肝细胞、减轻肝细胞变性、坏死及免疫损伤；促进胶原纤维的降解；调节机体免疫功能，减少肝细胞炎症及坏死。临床使用人群广泛、应用时间长、临床疗效好、无不良反应。

Description

治疗慢性肝炎和早期肝硬化的中药颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，尤其是一种治疗慢性肝炎和早期肝硬化的中药。

背景技术

慢性肝炎指病程在半年以上由多种原因引起的肝脏慢性炎症性疾病。多是从急性病毒性肝炎转变而来，由于机体自身免疫功能紊乱，长期应用损害肝脏药物及机体对药物过敏，酗酒以及某种酶的缺乏，代谢紊乱等均可导致本病的发生。中医临床表现为气虚血瘀、胁部胀痛，不适、食少、乏力等。慢性肝炎的发病率急剧上升，统计表明，约20%的慢性肝炎患者转变为肝硬化，约5～10% 的患者进一步发展为肝癌。

早期肝硬化系指临床上无任何特异性症状或体征，肝功能检查无明显异常，但在肝脏组织学上已有明显的病理变化。因为肝脏具有很强的代偿功能，所以肝硬化早期的患者常无明显的症状和体征，或症状轻微不被注意，但在肝脏组织学上已有明显的病理变化，中医临床表现如下：食欲减退、体重减轻、疲倦乏力、脸消瘦、面黝黑、腹泻、腹胀、腹痛、肝区疼痛、不规则出血、蜘蛛痣和肝掌等。早期肝硬化患者，盲目过多地用药反而会增加肝脏对药物代谢的负荷，同时未知的或已知的药物副作用均可加重对机体的损害，故对早期肝硬化患者不宜过多长期盲目用药，因此早期肝硬化科学规范的治疗至关重要。

慢性肝炎及早期肝硬化在临床治疗上方法很多，虽然部分西药及化药在一定程度上都能发挥一定的治疗作用，但毒副作用明显，大量长期应用可导致白细胞减少。例如常用西药拉米夫定只能缓解乙肝病毒，并不能真正的清除乙肝病毒，不能从根本上治疗乙肝，长期服用又易产生耐药，停药就会导致乙肝病情的反复发作，不仅不能治疗乙肝，还会加重对肝脏的损伤，增加病情的严重化，并且使用拉米夫定治疗乙肝一般患者使用半年以上会出现乙肝病毒变异，随着时间的推移乙肝病毒变异率升高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗慢性肝炎和早期肝硬化的中药颗粒剂及其制备方法，本发明颗粒剂可以保护肝细胞、减轻肝细胞变性、坏死及免疫损伤；促进胶原纤维的降解；调节机体免疫功能，减少肝细胞炎症及坏死。临床使用人群广泛、应用时间长、临床疗效好、无不良反应。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，包括中药原料和辅料，中药原料按质量份数由以下物质组成：

黄芪14～18、党参15～18、白术14～18、天花粉15～18、知母22～26、三棱15～17、莪术15～18、鸡内金14～17、白芍20～25、茯苓22～26、当归22～25、丹参47～49、水蛭9～11。

治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，优选的中药原料按质量份数由以下物质组成：

黄芪16、党参16、白术17、天花粉15、知母24、三棱16、莪术15、鸡内金17、白芍24、茯苓25、当归24、丹参48、水蛭9.6。

制备方法包括以下步骤：

(1)按照配方称取所述药材，回流提取2次，第一次加8～10倍量水，煎煮1～2小时，第二次加6～8倍量水，煎煮1～2小时，合并两次煎煮液；

（2）置真空浓缩器内浓缩至40℃时的相对密度为1.08～1.12；

（3）在步骤（2）得到的浓缩液中，加入辅料喷雾干燥制粒。

优选的步骤（1）中第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1小时。

优选的步骤（2）中真空浓缩时温度在60℃以下，真空度为0.08MPa。

步骤（3）中所述辅料为药学意义上的赋形剂，如糊精。

本发明所选用的药材来源如下：

黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus（Fisch）Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao的干燥根。

党参为桔梗科植物党参Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.的干燥根。

白术为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥块茎。

天花粉为葫芦科植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim.或双边栝楼Trichosanthes rosthornii Harms的干燥根。

知母为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根茎。

三棱为黑三棱科植物黑三棱Sparganium stoloniferum Buch.-Ham.的干燥块茎。

莪术为姜科植物广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F. Liang的干燥根茎。

鸡内金为雉科动物家鸡Gallus gallus domesticus Brisson的干燥沙囊内壁。

白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。

茯苓为孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。

当归为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和块茎。

水蛭为水蛭科动物蚂蟥Whitmania pigra Whitman或水蛭Hirudo nipponica Whitman的干燥全体。

本发明组方方解如下：

党参：具有补中益气，健脾益肺等功效。

黄芪：具有补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌等功效。

白术：补脾益气，燥湿利水。

茯苓：健脾补中，利水渗湿。

当归：活血止痛，养血调经。

白芍：平抑肝阳、养血敛阴、柔肝止痛。

丹参：活血祛瘀，凉血。

水蛭：破血、逐瘀、通经。

天花粉：清热生津，消肿排脓。

知母：清热泻火，生津润燥。

君药：丹参，活血祛瘀消症；臣药：当归，补血活血、调经止痛；水蛭，逐瘀消症；三棱、莪术；破血祛瘀，行气止痛。当归兼有养血之功。黄芪益气，气行则血行加强活血之力。佐使药：党参，补中益气；白术，补中益气、燥湿利水、固表止汗。茯苓，利水渗湿、健脾补中、宁心安神。白芍，平抑肝阳、养血敛阴、柔肝止痛。

本发明的质量控制方法，该方法包括如下鉴别方法：

（1）取本品10g，研细，加甲醇25ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml，微热使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20 ml，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次20ml，再用水洗涤2次，每次20ml，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2010年版一部附录ⅥΒ）试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇—水（13：6：1）10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

（2）取本品10g，研细，加水30ml使溶解，滤过，滤液用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液，加水20ml洗涤，取正丁醇液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2010年版一部附录ⅥΒ）试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—乙酸乙酯—甲醇—浓氨试液（8：1：4：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

（3）取本品10g，加水20ml使溶解，滤过，滤液加稀盐酸调节pH值至2，用乙酸乙脂30ml振摇提取，提取液置水浴上蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹参对照药材2g，加水，煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至20ml，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典2010年版一部附录ⅥΒ）试验，吸取上述供试品溶液10μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—丙酮—甲酸（25：10：4）为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏后，放置10分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明治疗慢性肝炎和早期肝硬化的中药颗粒剂可以保护肝细胞、减轻肝细胞变性、坏死及免疫损伤；促进胶原纤维的降解；调节机体免疫功能，减少肝细胞炎症及坏死。临床使用人群广泛、应用时间长、临床疗效好、无不良反应。

具体实施方式

实施例1

治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，原料按质量份数由以下物质组成：

黄芪160g、党参160g、白术170g、天花粉150g、知母240g、三棱160g、莪术150g、鸡内金170g、白芍240g、茯苓250g、当归240g、丹参480g、水蛭96g。

制备方法包括以下步骤：

(1)按照配方称取所述药材，置多功能回流提取罐中，回流提取2次，第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1小时，合并两次煎煮液；

（2）置真空浓缩器内浓缩至相对密度为1.08～1.25，真空浓缩时温度在60℃以下，真空度为0.08MPa；

（3）在步骤（2）得到的浓缩液中，加入糊晶至喷雾干燥制粒机中进行制粒干燥（含水率小于6%），已充分干燥的颗粒置于摇摆整粒机中进行筛分，分别用一号筛和五号筛过筛，收集能通过一号筛和不能通过五号筛的颗粒于不锈钢容器中（测定粒度小于15%），包装，即得。

实施例2

治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，原料按质量份数由以下物质组成：

黄芪140g、党参180g、白术14g、天花粉180g、知母260g、三棱150g、莪术170g、鸡内金140g、白芍200g、茯苓260g、当归250g、丹参470g、水蛭90g。

制备方法包括以下步骤：

(1)按照配方称取所述药材，置多功能回流提取罐中，回流提取2次，第一次加8倍量水，煎煮1小时，第二次加7倍量水，煎煮1.5小时，合并两次煎煮液；

（2）置真空浓缩器内浓缩至相对密度为1.08～1.25，真空浓缩时温度在60℃以下，真空度为0.08MPa；

（3）在步骤（2）得到的浓缩液中，加入糊晶至喷雾干燥制粒机中进行制粒干燥（含水率小于6%），已充分干燥的颗粒置于摇摆整粒机中进行筛分，分别用一号筛和五号筛过筛，收集能通过一号筛和不能通过五号筛的颗粒于不锈钢容器中（测定粒度小于15%），包装，即得。

实施例3

治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，原料按质量份数由以下物质组成：

黄芪180g、党参150g、白术180g、天花粉160g、知母220g、三棱170g、莪术190g、鸡内金150g、白芍250g、茯苓220g、当归220g、丹参490g、水蛭110g。

制备方法包括以下步骤：

(1)按照配方称取所述药材，置多功能回流提取罐中，回流提取2次，第一次加9倍量水，煎煮2小时，第二次加6倍量水，煎煮2小时，合并两次煎煮液；

（2）置真空浓缩器内浓缩至相对密度为1.08～1.25，真空浓缩时温度在60℃以下，真空度为0.08MPa；

（3）在步骤（2）得到的浓缩液中，加入糊晶至喷雾干燥制粒机中进行制粒干燥（含水率小于6%），已充分干燥的颗粒置于摇摆整粒机中进行筛分，分别用一号筛和五号筛过筛，收集能通过一号筛和不能通过五号筛的颗粒于不锈钢容器中（测定粒度小于15%），包装，即得。

实施例4～8

原料组成见下表1

表1

制备方法同实施例1。

本发明颗粒治疗肝纤维化的机制主要有：⑴保护肝细胞、减轻肝细胞变性、坏死及免疫损伤；⑵影响合成胶原酶的细胞，促进胶原纤维的降解；⑶调节机体免疫功能，减少肝细胞炎症及坏死。本发明颗粒剂临床使用人群广泛、应用时间长、临床疗效好、无不良反应，是值得推广应用安全有效的中药制剂。

以下是本发明治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂的临床试验结果：

患者一般资料

220例慢性肝炎患者中，轻型21例，中型82例，重型17例，随机分组为治疗组和对照组各60例，对照组不服用本发明颗粒剂；肝硬化100例，随机分组为治疗组和对照组各50例，对照组不服用本发明颗粒剂。其中男性患者138例（62.73%），女性患者82例（37.27%），男女比例1.68：1；年龄18-64岁，平均42.15岁。

患者一般资料分析

软肝化坚颗粒临床应用的患者中，慢性乙型肝炎患者120例中轻型患者21例，占总治疗患者的17.5%；中型82例占总治疗患者的68.33%，重型17例占总治疗患者的14.17%；肝硬化患者100例，临床主要表现为不同程度的乏力，腹部饱胀及肝区疼痛，恶心，黄疸，肝肿大等。服用本发明颗粒剂一次1袋。一日3次，开水冲服，服用3个月，每袋装量为15g。

临床疗效情况分析

疗效判定标准：依据全国病毒性肝炎会议中修订的病毒性肝炎的诊断标准，临床分度采用化验血项的检查方法。显效：主要症状消失，肝功能检测正常，肝纤四项化验指标正常；有效：症状明显减轻，肝功能恢复正常，肝纤四项数值下降50%以上。无效：未达到有效标准。

表2～3为软肝化坚颗粒对慢性肝炎组肝纤维化指标的影响对比数据

表2治疗前各参数值

注：治疗后各组p<0.01

PCⅢ：Ⅲ型前胶原；

CⅣ：Ⅳ型胶原；

HA：透明质酸；

LN：层粘蛋白。

表4～5为软肝化坚颗粒对肝硬化组肝纤维化指标的影响对比数据

表4治疗前各参数值

注：治疗后各组p<0.05

临床应用结果显示，本发明能明显降低慢性肝炎和肝硬化患者的肝纤维化指标，统计学处理具有显著性的差异。表明本发明临床使用效果显著。

Claims (5)

1.一种治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，包括中药原料和辅料，其特征在于，中药原料按质量份数由以下物质组成：

黄芪14～18、党参15～18、白术14～18、天花粉15～18、知母22～26、三棱15～17、莪术15～18、鸡内金14～17、白芍20～25、茯苓22～26、当归22～25、丹参47～49、水蛭9～11；

制备方法，包括以下步骤：

（1）按照配方称取所述药材，回流提取2次，第一次加8～10倍量水，煎煮1～2小时，第二次加6～8倍量水，煎煮1～2小时，合并两次煎煮液；

（2）置真空浓缩器内浓缩至40℃时的相对密度为1.08～1.12；真空浓缩时温度在60℃以下，真空度为0.08MPa；

（3）在步骤（2）得到的浓缩液中，加入辅料喷雾干燥制粒，辅料与浓缩液的质量比为1:1。

2.如权利要求1所述的治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，其特征在于，中药原料按质量份数由以下物质组成：

黄芪16、党参16、白术17、天花粉15、知母24、三棱16、莪术15、鸡内金17、白芍24、茯苓25、当归24、丹参48、水蛭9.6。

3.如权利要求1所述的治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，其特征在于：步骤（1）中第一次加10倍量水，煎煮1.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1小时。

4.如权利要求1所述的治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，其特征在于：步骤（3）中所述辅料为药学意义上的赋形剂。

5.如权利要求4所述的治疗慢性肝炎及早期肝硬化的颗粒剂，其特征在于：所述辅料为糊精。