CN103215031B - 一种铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针及其制法和用途 - Google Patents
一种铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针及其制法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针，它们有如下的结构式：（Ⅰ）（Ⅱ）（Ⅲ）其中，聚乙烯吡咯烷酮部分的聚合度n可在15-150之间调控。上述铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针对氧分子灵敏度高，选择性好，其发射波长位于红光到近红外光波段，并具有良好的水溶性和生物相容性，可较好地应用于生物体内缺氧成像。本发明公开了其制法。
Description
技术领域
本发明涉及用于生物光学成像的缺氧探针，具体涉及一种红光到近红外光发射的，具有良好水溶性和生物相容性的缺氧探针及其制法和用途。
背景技术
氧对生命活动至关重要，氧的需求和供给失衡，会导致缺氧，在生命活动中，缺氧往往与众多疾病相关联，例如，缺氧是实体肿瘤的重要特征之一，在肿瘤组织中，血管网络混乱无序，营养和氧供给远远不足，使得肿瘤组织的氧分压明显低于正常组织。此外，在肿瘤的治疗中，缺氧的微环境还是导致化疗和放疗效率低下的一个主要原因。对生命体缺氧情况的成像，是诊断恶性肿瘤的重要手段，也给肿瘤治疗提供了一项重要的预后指标。
目前，已有多种测量氧分压的方法，如电子顺磁共振，氧电极法。其中电子顺磁共振仅能用于体外样品氧分压的测量，无法应用于生命体中，而氧电极法由于其侵入性，也在应用中受到很大的限制。正电子发射断层扫描（PET）作为一种成熟的缺氧成像技术，已广泛投入临床使用，但这项技术需要使用放射性元素标记，操作复杂，价格昂贵，且成像分辨率低，背景噪音很高，因此，新的用于生物体内的缺氧成像技术亟待发展。
光学成像技术无侵入性，价格低廉，操作简单，无需使用放射性元素，成像灵敏度高，且可以对生物体缺氧情况进行长时间的观测。在这一领域，已经报导了很多对氧敏感的光学探针，但这些氧探针绝大多数都是有机小分子，难溶于水，生物相容性差，它们的发射波长也大多位于可见光波段，难以应用于活体中成像，而即便将这些有机小分子探针通过脂质体包裹等方法，用于活体缺氧成像，也会在短时间内被代谢掉，难以起到有效的诊断和辅助治疗作用。本发明中，我们在传统有机小分子氧探针机构基础上，引入了生物相容性的聚乙烯吡咯烷酮结构，合成的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针不仅对氧灵敏度高，选择性好，发射波长为红光到近红外光，还具有易溶于水，生物相容性好，在活体体内能够长循环的特点，克服了现有缺氧探针在生物应用方面的不足，可以直接应用于生物体内的缺氧成像。
发明内容
本发明的目的在于提供一种红光到近红外光发射，具有良好水溶性和生物相容性的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针及其制备方法和用途。
本发明的技术方案如下：
一种铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针，它们有如下的结构式：
（Ⅰ）
（Ⅱ）
（III)
上述铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针，其结构中聚乙烯吡咯烷酮部分的聚合度n可在15-150之间调控。
一种制备上述铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针的方法，它包括如下步骤：
步骤1.在0℃下，将无水乙醚和过量氢化钠加入到反应瓶中，搅拌，依次加入无水乙醇，γ-丁内酯，再将对甲氧基苯乙酮溶于无水乙醚，缓慢滴加到反应体系中，无水乙醇与无水乙醚体积比为1:1000，对甲氧基苯乙酮与γ-丁内酯的摩尔比为1:1.5，滴加完毕后，将反应体系转移到室温下，反应96小时，缓慢滴加乙醇，反应完毕后，加入氯化铵的水溶液，分液，取乙醚层，饱和食盐水洗三次后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到3,6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮；
步骤2.在0℃下，将步骤1得到的3,6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮，吡啶，无水四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌，缓慢滴加2-溴丙酰溴的无水四氢呋喃溶液，3，6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮、吡啶和2-溴丙酰溴的摩尔比为1:1.5:1.5，滴加完毕后，转移到室温条件下，反应18小时，过滤，减压浓缩，边搅拌边将浓缩液倒入pH=2的稀盐酸中，稀盐酸与浓缩液的体积比为20:1，二氯甲烷萃取3次，再将二氯甲烷相合并，水洗3次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，所得固体溶于丙酮后，缓慢滴加到1倍摩尔比的乙基黄原酸钾的丙酮溶液中，搅拌，室温反应24小时，过滤，滤液减压蒸去溶剂，所得固体溶于二氯甲烷，水洗3次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯；
步骤3.在惰性气体保护下，将步骤2得到4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯、N-乙烯基吡咯烷酮和偶氮二异丁腈溶于无水四氢呋喃，4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯、偶氮二异丁腈和N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔比为1:0.1:25-250，60℃下搅拌反应48小时，反应结束后，反应混合物溶于二氯甲烷，在乙醚中沉淀，过滤，真空干燥，得到以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮；
步骤4.在惰性气体保护下，将步骤3得到的以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮、双-{二[2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}和碳酸钠溶于2-乙氧基乙醇，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮、双-{二[2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[6-(2-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}、碳酸钠摩尔比为1:1:10，回流反应48-72小时，在乙醚中沉淀，过滤，真空干燥，得到铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针。
本发明制备的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针，可用于生物体内缺氧成像。
本发明制备的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针，对氧灵敏度高，选择性好，发射波长为红光到近红外光，且易溶于水，生物相容性好，在活体体内不会被快速代谢掉，克服了现有缺氧探针在生物应用方面的不足，可以直接应用于生物体内的缺氧成像。
附图说明
图1为铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btp）2DHEO-PVP（Mn=13000）对O2响应的磷光发射光谱测试结果。
图2为铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btq）2DHEO-PVP（Mn=13000）对O2响应的磷光发射光谱测试结果。
图3为铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）对O2响应的磷光发射光谱测试结果。
图4为铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）体外细胞毒性测试结果。
图5为铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）在荷瘤小鼠中的缺氧成像测试结果。
具体实施方式
下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但是这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）的制备，包括以下步骤：
（1）3,6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮的制备
在冰水浴条件下，取氢化钠10g，加入到200mL重蒸过的无水乙醚中，滴加无水乙醇0.2mL，再加入γ-丁内酯（12.9g，150mmol），搅拌，将对甲氧基苯乙酮（15g，100mmol）溶于50mL无水乙醚，缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，将反应体系转移到室温下，反应96小时。反应完毕后，缓慢滴加乙醇10mL，以除去过量的氢化钠，再加入氯化铵的水溶液（0.1g/mL，100mL），分液，取乙醚层，用饱和食盐水100mL洗三次，加无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（1/1，体积比）在硅胶上柱层析分离，蒸去溶剂，真空干燥，得到白色固体8.26g，产率为35%。
对产物的结构表征数据如下：1H NMR（CDCl3，300MHz）δ：7.9（d，2H），6.92（d，2H），6.53（s，1H），4.29（t，2H），3.86（s，3H），3.28（t，2H），2.15（m，2H）。MS：m/z=235（calcd.236.2for C13H16O4，M-1)。据此推断所得产物确实为3,6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮，其结构如下所示：
（2）4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯(DHEO-CTA)的制备
在冰水浴条件下，取步骤（1）制得的3,6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮（5g，21.2mmol），吡啶（2.6mL，31.8mmol）溶于30mL重蒸过的无水四氢呋喃中，搅拌，取2-溴丙酰溴（3.43mL，31.8mmol）溶于20mL重蒸过的无水四氢呋喃中，将2-溴丙酰溴的四氢呋喃溶液缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，将反应体系转移到室温下，反应18小时，将反应体系混合物过滤，滤液减压浓缩至15mL，边搅拌边将浓缩液倒入300mL稀盐酸（pH=2）中，再用二氯甲烷萃取，每次加入50mL二氯甲烷，萃取4次，将二氯甲烷相合并，用蒸馏水洗4次，每次用蒸馏水50mL，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，所得固体溶于20mL丙酮，缓慢滴加到乙基黄原酸钾的丙酮溶液(20mL,0.17g/mL)中，搅拌，室温反应24小时，过滤，滤液减压蒸去溶剂，所得固体溶于200mL二氯甲烷，用蒸馏水洗3次，每次用蒸馏水50mL，无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯（1/1，体积比）在硅胶上柱层析分离，蒸去溶剂，真空干燥，得到红色液体2.97g，产率34%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，300MHz）δ：7.87（d，2H），6.94（d，2H），6.12（s，1H），4.64（q，2H），4.4（q，1H），4.23（t，2H），3.87（s，3H），2.5（t，2H），2.05（m，2H），1.58（d，3H），1.41（t，3H）。据此推断所得产物确实为4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯，其结构式如下所示：
（3）以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）的制备
在惰性气体保护下，取步骤（2）制得的4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯，偶氮二异丁腈，N-乙烯基吡咯烷酮（4mL，37mmol）溶于4mL无水四氢呋喃中，4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯，偶氮二异丁腈的摩尔比为1：0.1，在60℃下搅拌反应48小时，反应结束后，将反应混合物溶于4mL二氯甲烷，在300mL乙醚中沉淀，过滤，真空干燥，得到白色粉末状固体。不同4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯和偶氮二异丁腈投料下，所得产物的分子量如下表所示：
表1
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ：7.88（d，2H），6.96（d，2H），6.16（s，1H），4.66（q，2H），4.1-1.3（m，PVP）。据此推断所得产物确实为4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP），其结构式如下所示：
实施例2
以2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩（btp）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btp）2DHEO-PVP）的制备，包括以下步骤：
（1）双-{二[2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}的制备
在惰性气体保护下，取三水合三氯化铱（390mg，1.1mmol），2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩（465mg，2.2mmol）溶于30mL2-乙氧基乙醇，10mL蒸馏水的混合溶液中，回流反应18小时，冷却到室温，加入50mL蒸馏水得到沉淀，过滤，沉淀依次用蒸馏水，甲醇，正己烷洗，真空干燥，得到橙色粉末状固体0.69g，产率97%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（DMSO-d6，300MHz）δ：9.91（d，2H），9.68（d，2H），8.18（t，2H），8.08（t，2H），7.91（d，2H），7.81-7.76（m，6H），7.51（t，2H），7.44（t，2H），7.17（t，2H），7.1（t，2H），6.89（t，2H），6.77（t，2H），6.17（d，2H），5.54（d，2H）。据此推断所得产物确实为双-{二[2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}，其结构式如下所示：
（2）以2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩（btp）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btp）2DHEO-PVP）的制备
在惰性气体保护下，取步骤（1）制得的双-{二[2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}（104mg，0.08mmol），实施例1制得的4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）（Mn=13000，1.04g，0.08mmol），碳酸钠（85mg，0.8mmol）溶于15mL2-乙氧基乙醇中，回流反应48-72小时，冷却到室温，过滤，滤液在乙醚中沉淀，取沉淀，真空干燥，得到橙红色粉末状固体1.01g，产率92%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ：8.79（d，1H），8.68（d，1H），7.75-7.61（m，8H），7.04（m，2H），6.96（m，2H），6.81（t，2H），6.75（d，2H），6.42（d，1H），6.13（d，1H），5.93（s，1H），4.1-1.3（m，PVP）。据此推断所得产物确实为以2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩（btp）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btp）2DHEO-PVP），其结构式如下所示：
上述反应的反应式如下：
实施例3
以2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩（btq）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btq）2DHEO-PVP）的制备，包括以下步骤：
（1）2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩（btq）的制备
在惰性气体保护下，将2-氯喹啉（0.98g，6mmol），苯并[b]噻吩-2-硼酸（1.28g，7.2mmol），四（三苯基膦）钯（0.21g，0.18mmol）溶于10mL甲苯，5mL乙醇，10mL碳酸钠水溶液（2M）的混合溶液中，回流反应5小时，冷却到室温，将反应液倒入200mL蒸馏水中，用甲苯萃取，每次50mL，萃取4次，将甲苯相合并，用饱和食盐水洗，每次50mL，洗4次，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，用二氯甲烷/石油醚（1/1，体积比）在硅胶上柱层析分离，蒸去溶剂，真空干燥，得到白色固体1.26g，产率80%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，300MHz）δ：8.2（d，2H），8.04（s，1H），7.94（d，1H），7.9（m，1H），7.87（m，1H），7.81（d，1H），7.73（t，1H），7.54（t，1H），7.38（m，1H）。MS：m/z=262（calcd.261.3for C17H11NS，M+1)。据此推断所得产物确实为2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩，其结构式如下所示：
（2）双-{二[2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}的制备
在惰性气体保护下，取三水合三氯化铱（390mg，1.1mmol），步骤（1）制备的2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩（575mg，2.2mmol）溶于30mL2-乙氧基乙醇，10mL蒸馏水的混合溶液中，回流反应18小时，冷却到室温，加入50mL蒸馏水得到沉淀，过滤，沉淀依次用蒸馏水，甲醇，正己烷洗，真空干燥，得到紫褐色粉末状固体0.81g，产率98%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ：8.18（d，4H），7.72（d，4H）7.52-7.5（m，8H），7.36（d，4H），7.12（t，4H），6.79（t，4H），6.68（t，4H），6.07（t，4H），5.22（d，4H）。据此推断所得产物确实为双-{二[2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}，其结构式如下所示：
（3）以2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩（btq）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btq）2DHEO-PVP）的制备
在惰性气体保护下，取步骤（2）制得的双-{二[2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}（120mg，0.08mmol），实施例1制得的4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）（Mn=13000，1.04g，0.08mmol），碳酸钠（85mg，0.8mmol）溶于15mL2-乙氧基乙醇中，回流反应48-72小时，冷却到室温，过滤，滤液在乙醚中沉淀，取沉淀，真空干燥，得到深紫色粉末状固体1.04g，产率94%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ：8.26（d，1H），8.17（d，1H），7.96（m，2H），7.85（m，2H）,7.75-7.64（m，4H），7.44（m，2H），7.32-7.19（m，4H），7.01（m，2H），6.89（t，1H），6.69（d，2H），6.55（m，2H），6.36（t，1H），5.28（s，1H），4.1-1.3（m，PVP）。据此推断所得产物确实为以2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩（btq）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btq）2DHEO-PVP），其结构式如下所示：
上述反应的反应式如下：
实施例4
以2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩（btph）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btph）2DHEO-PVP）的制备，包括以下步骤：
（1）2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩（btph）的制备
在惰性气体保护下，将6-氯菲啶（1.28g，6mmol），苯并[b]噻吩-2-硼酸（1.28g，7.2mmol），四（三苯基膦）钯（0.21g，0.18mmol）溶于30mL重蒸过的无水四氢呋喃，6mL碳酸钠水溶液（2M）的混合溶液中，回流反应5小时，冷却到室温，将反应液倒入300mL蒸馏水中，用二氯甲烷萃取，每次50mL，萃取4次，将二氯甲烷相合并，用饱和食盐水洗，每次50mL，洗4次，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，用二氯甲烷/石油醚（1/1，体积比）在硅胶上柱层析分离，蒸去溶剂，真空干燥，得到白色固体1.47g，产率79%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，300MHz）δ：8.72（d，1H），8.66（d，1H），8.6（d，1H），8.26（d，1H），7.97-7.89（m，3H），7.87（s，1H），7.8-7.67（m，3H），7.46-7.41（m，2H）。MS：m/z=312（calcd.311.4for C21H13NS，M+1)。据此推断所得产物确实为2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩，其结构式如下所示：
（2）双-{二[6-(2-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}的制备
在惰性气体保护下，取三水合三氯化铱（390mg，1.1mmol），步骤（1）制备的6-(2-菲啶基)苯并[b]噻吩（685mg，2.2mmol）溶于30mL2-乙氧基乙醇，10mL蒸馏水的混合溶液中，回流反应18小时，冷却到室温，加入50mL蒸馏水得到沉淀，过滤，沉淀依次用蒸馏水，甲醇，正己烷洗，真空干燥，得到紫褐色粉末状固体0.9g，产率96%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ：8.96（d，4H），8.44（d，4H），7.98-7.95（m，8H），7.92（t，4H），7.8（t，4H），7.43（d，4H），6.71（t，4H），6.58（t，4H），5.97（t，4H），5.81（t，4H），5.39（d，4H）。据此推断所得产物确实为双-{二[6-(2-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}，其结构式如下所示：
（3）以2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩（btph）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btph）2DHEO-PVP）
在惰性气体保护下，取步骤（2）制得的双-{二[6-(2-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}（136mg，0.08mmol），实施例1制得的4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）（Mn=13000，1.04g，0.08mmol），碳酸钠（85mg，0.8mmol）溶于15mL2-乙氧基乙醇中，回流反应48-72小时，冷却到室温，过滤，滤液在乙醚中沉淀，取沉淀，真空干燥，得到紫黑色粉末状固体1.05g，产率95%。
对产物的结构表征如下：1H NMR（CDCl3，500MHz）δ：9.27（d，1H），9.06（d，1H），8.79（d，1H），8.64（d，1H），8.54（d，1H），8.18（d，1H），8.04-7.71（m，10H），7.57（t，1H），7.51（t，1H），7.08（m，2H），6.91（m，2H），6.58-6.32（m，6H），5.18（s，1H），3.8-1.4（m，PVP）。据此推断所得产物确实为以2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩（btph）为主配体，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮（DHEO-PVP）为辅配体的铱配合物（Ir（btph）2DHEO-PVP），其结构式如下所示：
上述反应的反应式如下：
实施例5
实施例2制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btp）2DHEO-PVP对O2响应的磷光发射光谱测试结果如图1所示,探针发射峰位于610nm，随着溶液中O2含量的升高，发射峰的强度逐次减弱。实施例3制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btq）2DHEO-PVP以及实施例4制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP对O2响应的磷光发射光谱如图2及图3所示，这两种探针的磷光发射峰分别位于660nm以及710nm，它们的磷光强度对溶液中O2含量变化的响应情况与Ir（btp）2DHEO-PVP的测试结果类似。PVP分子量的不同对探针的磷光性质无明显影响，在测试中均使用了PVP的数均分子量为13000的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针。磷光发射光谱测试结果表明铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针的磷光可以显著地被O2淬灭，因而可以有效地应用于缺氧部位的成像。
实施例6
铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针的体外细胞毒性由MTT法测定，细胞株为人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y，时间为48小时。实施例4制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）的体外细胞毒性测试结果如图4所示，在48小时作用时间下，Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）在1.6mg/mL浓度以内对SH-SY5Y细胞没有杀伤效果。其他分子量的Ir（btph）2DHEO-PVP体外细胞毒性与Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）测试结果几乎相同。实施例2制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btp）2DHEO-PVP以及实施例3制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btq）2DHEO-PVP的体外细胞毒性与实施例4制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP的测试结果也几乎相同。体外细胞毒性测试结果表明铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针具有良好的生物相容性。
实施例7
铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针在荷瘤小鼠中进行了体内缺氧成像测试。小鼠肿瘤模型采用皮下注射的方式接种于ICR小鼠（左侧腋下注射鼠源肝癌细胞H22，每只0.2mL），种植后一周，选择肿瘤体积100mm3左右的小鼠。将探针溶于PBS（0.01M）配成5mg/mL溶液，尾静脉注射0.2mL入小鼠体内，通过近红外活体成像仪（CRI，Inc.，Woburn，MA）对小鼠进行成像。实施例4制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）在荷瘤小鼠中的缺氧成像测试结果如图5所示，探针注射入小鼠体内1小时起，缺氧的肿瘤部位信号即远远强于背景信号，且肿瘤部位的缺氧信号可以维持至120小时。其他分子量的Ir（btph）2DHEO-PVP体内缺氧成像测试结果与Ir（btph）2DHEO-PVP（Mn=13000）的测试结果类似，实施例2制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btp）2DHEO-PVP以及实施例3制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btq）2DHEO-PVP的体内缺氧成像测试结果与实施例4制得的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针Ir（btph）2DHEO-PVP的测试结果类似。体内缺氧成像测试结果表明铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针可以有效地对荷瘤小鼠进行缺氧成像，且在体内不会被迅速代谢掉，可用于活体的长时间缺氧观测。
Claims (2)
1.一种铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针，其特征是它具有如下的结构式：
所述铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针，其结构中聚乙烯吡咯烷酮部分的聚合度n是在15-150之间调控。
2.一种制备权利要求1所述的铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针的方法，其特征是它包括如下步骤：
步骤1.在0℃下，将无水乙醚和过量氢化钠加入到反应瓶中，搅拌，依次加入无水乙醇，γ-丁内酯，再将对甲氧基苯乙酮溶于无水乙醚，缓慢滴加到反应体系中，无水乙醇与无水乙醚体积比为1:1000，对甲氧基苯乙酮与γ-丁内酯的摩尔比为1:1.5，滴加完毕后，将反应体系转移到室温下，反应96小时，缓慢滴加乙醇，反应完毕后，加入氯化铵的水溶液，分液，取乙醚层，饱和食盐水洗三次后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到3,6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮；
步骤2.在0℃下，将步骤1得到的3,6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮，吡啶，无水四氢呋喃加入到反应瓶中，搅拌，缓慢滴加2-溴丙酰溴的无水四氢呋喃溶液，3，6-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-2-己烯-1-酮、吡啶和2-溴丙酰溴的摩尔比为1:1.5:1.5，滴加完毕后，转移到室温条件下，反应18小时，过滤，减压浓缩，边搅拌边将浓缩液倒入pH＝2的稀盐酸中，稀盐酸与浓缩液的体积比为20:1，二氯甲烷萃取3次，再将二氯甲烷相合并，水洗3次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，所得固体溶于丙酮后，缓慢滴加到1倍摩尔比的乙基黄原酸钾的丙酮溶液中，搅拌，室温反应24小时，过滤，滤液减压蒸去溶剂，所得固体溶于二氯甲烷，水洗3次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯；
步骤3.在惰性气体保护下，将步骤2得到4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯、N-乙烯基吡咯烷酮和偶氮二异丁腈溶于无水四氢呋喃，4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯、偶氮二异丁腈和N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔比为1:0.1:25-250，60℃下搅拌反应48小时，反应结束后，反应混合物溶于二氯甲烷，在乙醚中沉淀，过滤，真空干燥，得到以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮；
步骤4.在惰性气体保护下，将步骤3得到的以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮、双-{二[2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[2-(6-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}和碳酸钠溶于2-乙氧基乙醇，以4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-4-己烯基2-(乙氧基硫代甲酰硫基)丙酸酯为链转移剂聚合的聚乙烯吡咯烷酮、双-{二[2-(2-吡啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[2-(2-喹啉基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}或双-{二[6-(2-菲啶基)苯并[b]噻吩]合二氯化铱}、碳酸钠摩尔比为1:1:10，回流反应48-72小时，在乙醚中沉淀，过滤，真空干燥，得到铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮缺氧探针。
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