CN109180715A - 一种硼-二吡咯亚甲基衍生物、纳米粒子、制备方法及应用 - Google Patents
一种硼-二吡咯亚甲基衍生物、纳米粒子、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种硼‑二吡咯亚甲基衍生物、纳米粒子、制备方法及应用，属于化学合成和细胞成像技术领域。该衍生物为2,6‑二三苯胺基‑1,3,5,7‑四甲基‑8‑三苯胺基‑硼‑二吡咯亚甲基，结构如式Ⅰ所示。本发明还提供一种硼‑二吡咯亚甲基衍生物的制备方法。本发明还提供硼‑二吡咯亚甲基衍生物封装入两亲性聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇中形成的纳米粒子。本发明的纳米粒子具有良好水分散性、卓越稳定性和优秀的生物相容性等特点，并且能够迅速进入到HeLa细胞中，几秒钟即可在细胞内显示出红色荧光，并且可以作为长期的细胞示踪剂用于无侵害的细胞追踪和生物体内肿瘤的长期成像，实现了细胞内超快速成像和长期生物成像。
Description
技术领域
本发明属于化学合成和细胞成像技术领域，具体涉及一种硼-二吡咯亚甲基衍生物、纳米粒子、制备方法及应用。
背景技术
非侵害性细胞成像能够使诊断变得容易，并监测细胞内环境中的生物结构和过程，已被证明是临床诊断和生物研究中不可缺少的、强有力的工具。因此，很多的细胞成像技术，如磁共振成像、单光子发射计算机断层扫描、正电子发射断层扫描和荧光技术等被广泛应用。然而在这些技术中，荧光技术具有良好的生物相容性、高对比度、高灵敏度、低成本、实时监测能力以及在细胞水平具有更高分辨率等优点受到了更广泛的关注。对于细胞内荧光成像来说，具有红光或近红外的吸收和发射的荧光材料更加适合，因为这可以避免由紫外光激发引起的光损伤，并且能够更深地穿透组织，从而减少背景自发荧光的干扰。然而，由于π-π堆积和其他非辐射跃迁路径，常见的红色或近红外荧光团的发射通常在高浓度或聚集状态下会发生猝灭。这种现象称之为聚集引起猝灭(ACQ)效应。而在2001年，唐本忠院士首次提出的聚集诱导发光(AIE)材料被认为是一种能够有效解决聚集引起猝灭效应的办法。因此具有红色或近红外发射的AIE荧光材料应用于细胞成像方面是非常可取的，但是这类材料依然稀缺。
硼-二吡咯亚甲基(BODIPY)类衍生物具有强的光致发光、高量子产率、高摩尔消光系数、优异的光稳定性和良好的生物相容性等卓越的性质而被广泛应用于荧光生物探针领域。但是具有AIE性质的红光或近红外发射的BODIPY衍生物依然稀缺，无法满足细胞成像的基本要求。此外，大多数的BODIPY衍生物都是疏水的，这就极大的限制了它们在生物系统中的应用。通过用两亲性聚合物将AIE染料封装成具有良好水分散性的有机纳米粒子(NPs)已经发展成为生物成像应用的可行性策略(Small,2013,9,2012-2019)。因此，寻找同时具备AIE性质和红光发射的BODIPY衍生物成为目前细胞成像领域的研究热点。
在相关文献中曾报道过引入四苯基乙烯构筑的BODIPY衍生物具有AIE性质，并封装成纳米粒子用于细胞成像(Part.Part.Syst.Charact.,2014,31,481-491)，发射波长位于584nm处。而我们设计合成出了一种发射波长位于650nm处的红光AIE活性的BODIPY衍生物，封装成纳米粒子后并成功实现了细胞内超快速成像和无侵害的长期生物成像。而快速成像和长时间持续的细胞追踪能够提供复杂的生物过程中各种有价值的信息。目前能够实现超快速成像的报道仍旧很少(Chem.Sci.,2018,9,3685-3693；J.Am.Chem.Soc.,2017,139,14792-14799)，而具有AIE性质的红光发射的BODIPY衍生物纳米粒子实现超快速成像并在细胞内连续成像超过十五天，且在生物小鼠体内肿瘤处长期成像十四天以上的尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种硼-二吡咯亚甲基衍生物、纳米粒子、制备方法及应用，该硼-二吡咯亚甲基衍生物具有聚集诱导发光性质和红光发射特性，且该纳米粒子具备良好的水分散性、胶体稳定性、光稳定性及非常低的细胞毒性。
本发明首先提供一种硼-二吡咯亚甲基衍生物，该衍生物为2,6-二三苯胺基-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-硼-二吡咯亚甲基，简称3TPA-BDP，分子式为C67H54BF2N5，具体结构如式Ⅰ所示：
本发明还提供一种硼-二吡咯亚甲基衍生物的制备方法，该方法包括：
步骤一：在反应容器中将4-醛基三苯胺和2,4-二甲基吡咯溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，氮气保护下避光搅拌，随后向溶液中加入四氯苯醌继续搅拌，然后逐滴加入三乙胺，继续搅拌，再逐滴加入三氟化硼乙醚，继续搅拌，反应结束后经萃取，干燥，过滤提纯，得到1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY；
步骤二：将碘酸溶解在水中，随后滴加入溶有步骤一得到的1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY和碘的无水乙醇中反应，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY；
步骤三：将步骤二得到的2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY与4-硼酸三苯胺混合加入到烧瓶中，再向烧瓶中分别加入催化剂四(三苯基膦)钯，四氢呋喃和甲醇作为反应溶剂，最后再加入碳酸钠水溶液，氮气保护下反应，反应结束后，冷却至室温，萃取，干燥后过滤，减压除去溶剂，分离提纯得到2,6-二三苯胺基-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
优选的是，所述的步骤一中4-醛基三苯胺、2,4-二甲基吡咯和四氯苯醌的摩尔比为1.7：3.7：1.7。
优选的是，所述的步骤二中碘酸、1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY和碘的摩尔比为2：1：2.5。
优选的是，所述步骤二的反应温度为78℃，反应时间为30min。
优选的是，所述的步骤三中2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY与4-硼酸三苯胺的摩尔比为1:(2.0～3.0)。
本发明还提供上述硼-二吡咯亚甲基衍生物封装入两亲性聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)中形成的纳米粒子。
本发明还提供上述纳米粒子的制备方法，包括：
将硼-二吡咯亚甲基衍生物和聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)溶于四氢呋喃溶液中，超声状态下将溶液倒入去离子水中，继续用超声波仪对该混合溶液进行超声处理，溶液搅拌过夜，以保证四氢呋喃溶液完全挥发，过滤获得纳米粒子。
本发明还提供上述纳米粒子在细胞内超快速成像中的应用。
本发明还提供上述纳米粒子作为细胞示踪剂在长期生物成像中的应用。
本发明的有益效果
本发明首先提供一种硼-二吡咯亚甲基衍生物，该衍生物通过引入螺旋桨结构的三苯胺作为电子给体，BODIPY作为电子受体，使其同时具备了聚集诱导发光性质和红光发射特性。本发明还提供上述硼-二吡咯亚甲基衍生物制备得到的纳米粒子，该纳米粒子具有良好水分散性、卓越稳定性和优秀的生物相容性等特点，并且能够迅速进入到HeLa细胞中，几秒钟即可在细胞内显示出红色荧光，并且可以作为长期的细胞示踪剂用于无侵害的细胞追踪和生物体内肿瘤的长期成像，实现了细胞内超快速成像和长期生物成像。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP的红外光谱图；
图2为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP的氢核磁谱图；
图3为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP的碳核磁谱图；
图4为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP在四氢呋喃溶液中随着不同体积分数水的荧光发射光谱图；
图5为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP在四氢呋喃溶液中的紫外吸收光谱图；
图6为本发明实施例7制备纳米粒子3TPA-BDP NPs的流程示意图；
图7为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs的DLS粒径图；
图8为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs的透射电镜照片图；
图9为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP与实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在不同溶剂下的紫外吸收和荧光对比图；
图10为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在14天内的尺寸分布图；
图11为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在7天内的吸收光谱图及相应的荧光发射光谱图；
图12为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在HeLa细胞内培育24h后的细胞存活率图；
图13为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs培育在HeLa细胞中不同时间的细胞成像图；
图14为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs培育在经过不同抑制剂孵育后的HeLa细胞的共聚焦显微镜照片图；
图15为本发明的实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs细胞内长期成像图；
图16为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在小鼠体内肿瘤处的长期成像图。
具体实施方式
本发明首先提供一种硼-二吡咯亚甲基衍生物(BODIPY)，该衍生物为2,6-二三苯胺基-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-硼-二吡咯亚甲基，简称3TPA-BDP，分子式为C67H54BF2N5，相对分子质量为977.44g/mol，具体结构如式Ⅰ所示：
本发明的硼-二吡咯亚甲基衍生物通过引入螺旋桨结构的三苯胺作为电子给体，BODIPY作为电子受体，使其同时具备了聚集诱导发光性质和红光发射。
本发明还提供一种硼-二吡咯亚甲基衍生物的制备方法，该方法包括：
步骤一：在反应容器中将4-醛基三苯胺和2,4-二甲基吡咯溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，氮气保护下避光搅拌，所述的搅拌温度优选为室温，搅拌时间优选为20-28h，更优选为24h，随后向溶液中加入四氯苯醌继续搅拌，所述的搅拌时间优选为50-60min，然后逐滴加入三乙胺，所述的滴加时间优选为10-20min，更优选为15min，继续搅拌，所述的搅拌时间优选为10-20min，更优选为15min，再逐滴加入三氟化硼乙醚，所述的滴加时间优选为10-20min，更优选为15min，继续搅拌，所述的搅拌时间优选为1-3h，更优选为2h，反应结束后优选无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，柱色谱进行分离提纯，得到黄色固体1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(1)；
所述的4-醛基三苯胺、2,4-二甲基吡咯和四氯苯醌的摩尔比优选为1.7：3.7：1.7；所述的4-醛基三苯胺的质量(g)：2,4-二甲基吡咯的质量(g)：四氯苯醌的质量(g)：三氟乙酸的体积(mL)：三乙胺的体积(mL)：三氟化硼乙醚的体积(mL)为0.46：0.35：0.42：0.05：5：5。
步骤二：将碘酸溶解在水中，随后滴加入溶有步骤一得到的1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY和碘的无水乙醇中反应，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(2)；
所述的碘酸、1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY和碘的摩尔比优选为2：1：2.5；所述的反应温度为优选78℃，反应时间优选为30min；
步骤三：将步骤二得到的2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY与4-硼酸三苯胺混合加入到烧瓶中，再向烧瓶中分别加入催化剂四(三苯基膦)钯，四氢呋喃和甲醇作为反应溶剂，最后再加入碳酸钠水溶液，氮气保护下反应，反应结束后，冷却至室温，优选用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯得到红色固体,即得到2,6-二三苯胺基-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
所述的2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY、4-硼酸三苯胺和催化剂的摩尔比优选为1:(2.0～3.0)：0.05，四氢呋喃、甲醇和碳酸钠水溶液的体积比为4：1：1；所述的碳酸钠水溶液的浓度优选为2mol/L；所述的反应温度优选为为78℃，反应时间优选为24h。
上述制备方法的具体流程如下：
本发明还提供上述硼-二吡咯亚甲基衍生物封装入两亲性聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)形成的纳米粒子，该纳米粒子简称3TPA-BDP NPs，该纳米粒子具备良好的水分散性，并且具有非常卓越的胶体稳定性和光稳定性及非常低的细胞毒性。
本发明还提供上述纳米粒子的制备方法，包括：
将硼-二吡咯亚甲基衍生物3TPA-BDP和聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)溶于四氢呋喃溶液中，超声状态下将溶液倒入去离子水中，继续用超声波仪对该混合溶液进行超声处理，所述的超生处理时间优选为5min，溶液搅拌过夜，以保证四氢呋喃溶液完全挥发，用220nm注射器过滤器过滤获得纳米粒子。所述的3TPA-BDP和聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的质量比优选为1：(2-3)。
本发明还提供上述纳米粒子在细胞内超快速成像和长期生物成像中的应用。
实施例1
在250mL的三口烧瓶中将4-醛基三苯胺(0.46g,1.7mmol)和2,4-二甲基吡咯(0.35g,3.7mmol)溶于150mL的二氯甲烷溶液中，加入1滴(0.05mL)三氟乙酸，氮气保护下避光室温搅拌24小时，随后向溶液中加入四氯苯醌(0.42g,1.7mmol)，继续搅拌1小时，然后于15分钟内缓慢逐滴加入5mL三乙胺，再继续搅拌15分钟，再于15分钟内向其中缓慢逐滴加入5mL三氟化硼乙醚，继续搅拌2小时。反应结束后用水萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，柱色谱进行分离提纯，得到黄色固体1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
将碘酸(0.35g,2mmol)溶解在少量水中，随后缓慢滴加入溶有1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.49g,1mmol)和碘(0.32g,2.5mmol)的40mL无水乙醇中，78℃搅拌回流30分钟，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到红色固体2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
向100mL单口烧瓶中加入2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.74g,1mmol)和4-硼酸三苯胺(0.58g,2mmol)，再加入催化剂四(三苯基膦)钯(0.06g,0.05mmol)，随后加入40mL四氢呋喃和10mL甲醇作为反应溶剂，最后再加入2mol/L的碳酸钠水溶液10mL，氮气保护下加热回流24小时，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯得到红色固体粉末0.752g，产率77％，分子式为C67H54BF2N5，相对分子质量为977.44g/mol。
图1为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP的红外光谱图；图2为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP的氢核磁谱图；图3为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP的碳核磁谱图；从图1-3可以看出，本发明成功制备得到衍生物2,6-二三苯胺基-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-硼-二吡咯亚甲基。
实施例2
在250mL的三口烧瓶中将4-醛基三苯胺(0.46g,1.7mmol)和2,4-二甲基吡咯(0.35g,3.7mmol)溶于150mL的二氯甲烷溶液中，加入1滴(0.05mL)三氟乙酸，氮气保护下避光室温搅拌24小时，随后向溶液中加入四氯苯醌(0.42g,1.7mmol)，继续搅拌1小时，然后于15分钟内缓慢逐滴加入5mL三乙胺，再继续搅拌15分钟，再于15分钟内向其中缓慢逐滴加入5mL三氟化硼乙醚，继续搅拌2小时。反应结束后用水萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，柱色谱进行分离提纯，得到黄色固体1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
将碘酸(0.35g,2mmol)溶解在少量水中，随后缓慢滴加入溶有1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.49g,1mmol)和碘(0.32g,2.5mmol)的40mL无水乙醇中，78℃搅拌回流30分钟，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到红色固体2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
向100mL单口烧瓶中加入2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.74g,1mmol)和4-硼酸三苯胺(0.64g,2.2mmol)，再加入催化剂四(三苯基膦)钯(0.06g,0.05mmol)，随后加入40mL四氢呋喃和10mL甲醇作为反应溶剂，最后再加入2mol/L的碳酸钠水溶液10mL，氮气保护下加热回流24小时，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯得到红色固体粉末0.782g，产率80％，分子式为C67H54BF2N5，相对分子质量为977.44g/mol。
实施例3
在250mL的三口烧瓶中将4-醛基三苯胺(0.46g,1.7mmol)和2,4-二甲基吡咯(0.35g,3.7mmol)溶于150mL的二氯甲烷溶液中，加入1滴(0.05mL)三氟乙酸，氮气保护下避光室温搅拌24小时，随后向溶液中加入四氯苯醌(0.42g,1.7mmol)，继续搅拌1小时，然后于15分钟内缓慢逐滴加入5mL三乙胺，再继续搅拌15分钟，再于15分钟内向其中缓慢逐滴加入5mL三氟化硼乙醚，继续搅拌2小时。反应结束后用水萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，柱色谱进行分离提纯，得到黄色固体1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
将碘酸(0.35g,2mmol)溶解在少量水中，随后缓慢滴加入溶有1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.49g,1mmol)和碘(0.32g,2.5mmol)的40mL无水乙醇中，78℃搅拌回流30分钟，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到红色固体2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
向100mL单口烧瓶中加入2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.74g,1mmol)和4-硼酸三苯胺(0.69g,2.4mmol)，再加入催化剂四(三苯基膦)钯(0.06g,0.05mmol)，随后加入40mL四氢呋喃和10mL甲醇作为反应溶剂，最后再加入2mol/L的碳酸钠水溶液10mL，氮气保护下加热回流24小时，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯得到红色固体粉末0.801g，产率82％，分子式为C67H54BF2N5，相对分子质量为977.44g/mol。
实施例4
在250mL的三口烧瓶中将4-醛基三苯胺(0.46g,1.7mmol)和2,4-二甲基吡咯(0.35g,3.7mmol)溶于150mL的二氯甲烷溶液中，加入1滴(0.05mL)三氟乙酸，氮气保护下避光室温搅拌24小时，随后向溶液中加入四氯苯醌(0.42g,1.7mmol)，继续搅拌1小时，然后于15分钟内缓慢逐滴加入5mL三乙胺，再继续搅拌15分钟，再于15分钟内向其中缓慢逐滴加入5mL三氟化硼乙醚，继续搅拌2小时。反应结束后用水萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，柱色谱进行分离提纯，得到黄色固体1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
将碘酸(0.35g,2mmol)溶解在少量水中，随后缓慢滴加入溶有1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.49g,1mmol)和碘(0.32g,2.5mmol)的40mL无水乙醇中，78℃搅拌回流30分钟，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到红色固体2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
向100mL单口烧瓶中加入2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.74g,1mmol)和4-硼酸三苯胺(0.75g,2.6mmol)，再加入催化剂四(三苯基膦)钯(0.06g,0.05mmol)，随后加入40mL四氢呋喃和10mL甲醇作为反应溶剂，最后再加入2mol/L的碳酸钠水溶液10mL，氮气保护下加热回流24小时，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯得到红色固体粉末0.772g，产率79％，分子式为C67H54BF2N5，相对分子质量为977.44g/mol。
实施例5
在250mL的三口烧瓶中将4-醛基三苯胺(0.46g,1.7mmol)和2,4-二甲基吡咯(0.35g,3.7mmol)溶于150mL的二氯甲烷溶液中，加入1滴(0.05mL)三氟乙酸，氮气保护下避光室温搅拌24小时，随后向溶液中加入四氯苯醌(0.42g,1.7mmol)，继续搅拌1小时，然后于15分钟内缓慢逐滴加入5mL三乙胺，再继续搅拌15分钟，再于15分钟内向其中缓慢逐滴加入5mL三氟化硼乙醚，继续搅拌2小时。反应结束后用水萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，柱色谱进行分离提纯，得到黄色固体1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
将碘酸(0.35g,2mmol)溶解在少量水中，随后缓慢滴加入溶有1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.49g,1mmol)和碘(0.32g,2.5mmol)的40mL无水乙醇中，78℃搅拌回流30分钟，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到红色固体2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
向100mL单口烧瓶中加入2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.74g,1mmol)和4-硼酸三苯胺(0.81g,2.8mmol)，再加入催化剂四(三苯基膦)钯(0.06g,0.05mmol)，随后加入40mL四氢呋喃和10mL甲醇作为反应溶剂，最后再加入2mol/L的碳酸钠水溶液10mL，氮气保护下加热回流24小时，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯得到红色固体粉末0.733g，产率75％，分子式为C67H54BF2N5，相对分子质量为977.44g/mol。
实施例6
在250mL的三口烧瓶中将4-醛基三苯胺(0.46g,1.7mmol)和2,4-二甲基吡咯(0.35g,3.7mmol)溶于150mL的二氯甲烷溶液中，加入1滴(0.05mL)三氟乙酸，氮气保护下避光室温搅拌24小时，随后向溶液中加入四氯苯醌(0.42g,1.7mmol)，继续搅拌1小时，然后于15分钟内缓慢逐滴加入5mL三乙胺，再继续搅拌15分钟，再于15分钟内向其中缓慢逐滴加入5mL三氟化硼乙醚，继续搅拌2小时。反应结束后用水萃取，加入无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去溶剂，柱色谱进行分离提纯，得到黄色固体1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
将碘酸(0.35g,2mmol)溶解在少量水中，随后缓慢滴加入溶有1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.49g,1mmol)和碘(0.32g,2.5mmol)的40mL无水乙醇中，78℃搅拌回流30分钟，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到红色固体2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
向100mL单口烧瓶中加入2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY(0.74g,1mmol)和4-硼酸三苯胺(0.87g,3.0mmol)，再加入催化剂四(三苯基膦)钯(0.06g,0.05mmol)，随后加入40mL四氢呋喃和10mL甲醇作为反应溶剂，最后再加入2mol/L的碳酸钠水溶液10mL，氮气保护下加热回流24小时，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥后过滤，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯得到红色固体粉末0.723g，产率74％，分子式为C67H54BF2N5，相对分子质量为977.44g/mol。
实施例7纳米粒子的制备
将3TPA-BDP(1mg)和聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000,2mg)溶于1mL四氢呋喃溶液中，超声状态下将溶液倒入10mL去离子水中，继续用超声波仪对该混合溶液进行5分钟超声处理，溶液搅拌过夜，以保证四氢呋喃溶液完全挥发，用220nm注射器过滤器过滤获得纳米粒子。制备纳米粒子的流程示意图如图6所示。
实施例8纳米粒子的制备
将3TPA-BDP(1mg)和聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000,3mg)溶于1mL四氢呋喃溶液中，超声状态下将溶液倒入10mL去离子水中，继续用超声波仪对该混合溶液进行5分钟超声处理，溶液搅拌过夜，以保证四氢呋喃溶液完全挥发，用220nm注射器过滤器过滤获得纳米粒子。
本发明的BODIPY衍生物的性质表征如下：
1、光物理性质：
图4为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP在四氢呋喃中加入不同体积分数水的荧光发射光谱图；从图中可以看出，3TPA-BDP在四氢呋喃溶液中展现了一个较弱的红光发射，发射峰位位于650nm处。而随着不良溶剂水含量的增加，其荧光强度逐渐增强。当含水量为百分之90时，其荧光最强且量子产率也从四氢呋喃溶液中的8％显著提高到了18％。表明其具有良好的AIE性质，这可能是因为引入的螺旋桨结构的三苯胺上的苯环在稀溶液中能够自由旋转，而在聚集状态下限制了其运动，减少了非辐射跃迁形式的能量损失，从而使发光增强。
图5为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP在四氢呋喃中的紫外吸收光谱，从图中可以看出，3TPA-BDP在547nm处展现了一个强的吸收，而这种位于长波长的吸收能够避免紫外激发光的光损伤，使得这个分子非常适合于制备成AIE纳米粒子用于生物成像应用。
2、纳米粒子的制备及光物理性质：
本发明的3TPA-BDP根据图6示意方法用聚合物DSPE-PEG2000将其封装成纳米粒子(3TPA-BDP NPs)，通过动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)确定了这些纳米粒子的尺寸和形貌。图7为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs的DLS粒径图；图7的DLS测试表明：纳米粒子的粒径为89.97±0.53nm；
图8为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs的透射电镜照片图；图8的TEM图表明：纳米粒子为类似于球形的形貌，且尺寸为60nm。TEM测出的纳米粒子尺寸比DLS测得的粒径要小可能是因为在水相溶液中纳米粒子表面形成了水化层导致的。这种尺寸小于100nm的球形纳米粒子更容易被细胞内吞。
图9为本发明实施例1制备得到的3TPA-BDP在四氢呋喃中，在四氢呋喃与水体积比为1/9的溶液中和实施例7制备得到的纳米粒子3TPA-BDP NPs在水溶液中的紫外吸收光谱图(a)及相应的荧光发射光谱图(b)；从图中可以看出，纳米粒子的吸收光谱和发射光谱与原本的3TPA-BDP的吸收光谱和发射光谱类似，表明它的光物理性质受封装基质的影响较小。3TPA-BDP NPs在水溶液中的荧光强度也显著强于其原本的3TPA-BDP在四氢呋喃溶液中的荧光强度，荧光量子效率也高达26％。而且3TPA-BDP NPs的发射峰尾部延伸到了850nm，且具有相对较大的斯托克斯位移，表明这种纳米粒子有利于应用到细胞成像。同时还表明本发明的化合物3TPA-BDP受到聚合物封装基质的保护，减少其与极性介质的相互作用，有利于其更明亮的荧光发射。
3、纳米粒子的稳定性：
图10为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在14天内的DLS测试图，从图中可以看出，3TPA-BDP NPs的纳米粒子尺寸没有发生明显变化，表明它具有优异的胶体稳定性。
图11为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在7天内的吸收光谱(a)和荧光光谱的变化图(b)，从图中可以看出，3TPA-BDP NPs的吸光度在一周内一直保持在原始值的95％以上，相应的荧光强度变化与其吸光度的变化类似，表明3TPA-BDP NPs具有较好的光稳定性，适合应用于细胞内成像和长期生物成像。
4、超快速细胞成像：
图12为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs的MTT(3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)实验，用于研究纳米粒子对于HeLa细胞的潜在的毒性。从图中可以看出，即使当纳米粒子浓度达到较高浓度20μg mL-1时，在细胞中培养24小时后，细胞的存活率仍高达95％以上，表明3TPA-BDP NPs具有微不足道的细胞毒性，这对于其应用于非侵害的细胞成像来说是非常重要的。
图13为将5μg mL-1本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs分别培养在HeLa细胞中时间分别为5min,1min和极短的5s的共聚焦显微镜图像，蓝色通道为DAPI，红色通道为3TPA-BDP NPs，比例尺为20μm；如图所示，在细胞质和细胞核周围区域可以清楚地观察到3TPA-BDP NPs的强烈且均匀的红色荧光，表明3TPA-BDP NPs可以被癌细胞有效内吞，蓝色的为细胞核染色剂4,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)。可以发现，通过在室温下将3TPA-BDPNPs加入到细胞培养皿中简单地振荡几秒钟的染色过程后，在细胞质位置可以观察到明亮的红色荧光，表明3TPA-BDP NPs具有超快染色(秒级)特征。随着染色时间从5s增加到5min，荧光强度也显著增加，表明3TPA-BDP NPs在HeLa细胞中能够被持续的摄取和积累。
图14为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs在HeLa细胞经过不同抑制剂孵育的共聚焦显微镜照片图：不加抑制剂(Control)；阿米洛利(+Amiloride,13.3μg mL-1)；金雀异黄酮(+Genistein,27.024μg mL-1)；蔗糖(+Sucrose,153.9mg mL-1)和叠氮钠(+Sodiumazide,1mg mL-1)，3TPA-BDP NPs浓度为5μg mL-1，比例尺为20μm；其中阿米洛利用于抑制巨胞饮，金雀异黄酮用来阻断小窝蛋白依赖的胞吞作用，蔗糖分别用来抑制网格蛋白介导的细胞内吞，叠氮钠用来阻断能量依赖的细胞内吞。从图中可以看出，在经过抑制剂金雀异黄酮处理后的细胞内荧光与没有加抑制剂的对照组相比相对较弱，而经过其它抑制剂处理后的细胞内荧光没有明显降低，表明3TPA-BDP NPs的内吞路径主要是通过小窝蛋白介导的内吞过程。
5、长期细胞追踪：
图15为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs培育在HeLa细胞中37℃下培养6h,然后指定培养时间间隔下隔代培养，包括(a)第0天；(b)第3天；(c)第6天；(d)第9天；(e)第12天和(f)第15天的长期细胞成像的共聚焦显微镜图像，比例尺为20μm；首先将3TPA-BDPNPs在HeLa细胞中培育6h作为第一代(标记为第0天)然后对处理后的细胞进行消化，每隔三天将其分为两组，一组用PBS洗涤三次除掉培养基中残留的3TPA-BDP NPs并进行进一步的培养，另一组则用来制备共聚焦片子用于共聚焦成像。这个过程一共重复六代细胞。如图15所示，在第一代(第0天)，清晰的观察到3TPA-BDP NPs在细胞中具有明亮的红色荧光。随着培养时间的增加，被3TPA-BDP NPs染色后的细胞在六代之后仍能观察到红色荧光。这个结果表明3TPA-BDP NPs能够作为一个荧光生物探针应用于长期细胞追踪。更重要的是，这种长期细胞追踪策略是基于含有内源有机纳米探针的细胞的增殖，而不是在长期监测期间连续添加成像剂。
6、长期生物成像：
图16为本发明实施例7制备得到的3TPA-BDP NPs通过瘤内注射注入到荷瘤小鼠体内肿瘤处的荧光从第0天到第14天变化图。所有动物实验均符合NIH关于实验动物护理和使用的指南。U14细胞经皮下注射进入雄性BALB/c小鼠，并用这种携带肿瘤的小鼠来进行接下来的研究。为了检测成像能力，通过瘤内注射将3TPA-BDP NPs(100μg/mL)注射到小鼠体内。在麻醉下，使用体内成像系统(激发：575-605nm，发射：645-750nm)进行体内成像。Maestro软件用于去除小鼠背景荧光。图16显示了小鼠体内肿瘤处从0到14天的荧光变化，在注射初期，肿瘤处有强烈荧光，且荧光强度在14天后仍能保持，证明3TPA-BDP NPs在体内也同样具有优异的长期成像能力。
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
Claims (10)
1.一种硼-二吡咯亚甲基衍生物，其特征在于，该衍生物为2,6-二三苯胺基-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-硼-二吡咯亚甲基，简称3TPA-BDP，分子式为C67H54BF2N5，具体结构如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的一种硼-二吡咯亚甲基衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
步骤一：在反应容器中将4-醛基三苯胺和2,4-二甲基吡咯溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，氮气保护下避光搅拌，随后向溶液中加入四氯苯醌继续搅拌，然后逐滴加入三乙胺，继续搅拌，再逐滴加入三氟化硼乙醚，继续搅拌，反应结束后经萃取，干燥，过滤提纯，得到1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY；
步骤二：将碘酸溶解在水中，随后滴加入溶有步骤一得到的1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY和碘的无水乙醇中反应，反应结束后，冷却至室温，减压除去溶剂，柱色谱分离提纯，得到2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY；
步骤三：将步骤二得到的2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY与4-硼酸三苯胺混合加入到烧瓶中，再向烧瓶中分别加入催化剂四(三苯基膦)钯，四氢呋喃和甲醇作为反应溶剂，最后再加入碳酸钠水溶液，氮气保护下反应，反应结束后，冷却至室温，萃取，干燥后过滤，减压除去溶剂，分离提纯得到2,6-二三苯胺基-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY。
3.根据权利要求2所述的一种硼-二吡咯亚甲基衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤一中4-醛基三苯胺、2,4-二甲基吡咯和四氯苯醌的摩尔比为1.7：3.7：1.7。
4.根据权利要求2所述的一种硼-二吡咯亚甲基衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤二中碘酸、1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY和碘的摩尔比为2：1：2.5。
5.根据权利要求2所述的一种硼-二吡咯亚甲基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应温度为78℃，反应时间为30min。
6.根据权利要求2所述的一种硼-二吡咯亚甲基衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤三中2,6-二碘-1,3,5,7-四甲基-8-三苯胺基-BODIPY与4-硼酸三苯胺的摩尔比为1:(2.0～3.0)。
7.权利要求1所述的硼-二吡咯亚甲基衍生物封装入两亲性聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中形成的纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括：
将硼-二吡咯亚甲基衍生物和聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于四氢呋喃溶液中，超声状态下将溶液倒入去离子水中，继续用超声波仪对该混合溶液进行超声处理，溶液搅拌过夜，以保证四氢呋喃溶液完全挥发，过滤获得纳米粒子。
9.权利要求7所述的纳米粒子在细胞内超快速成像中的应用。
10.权利要求7所述的纳米粒子作为细胞示踪剂在长期生物成像中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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