CN103202863A - 一种用于预防或改善关节炎症状的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于预防或改善关节炎症状的药物组合物及其应用。该组合物包含的有效剂量的活性成份选自(a)式(I)化合物，(b)包含牛樟芝菌丝体的水或有机溶剂提取物的混合物，其中所述的混合物包含该式(I)化合物，或(c)牛樟芝菌丝体，其中所述的菌丝体包含该式(I)化合物。该组合物用于制备预防或改善关节炎症状或软骨破坏或软骨细胞死亡的药物中的应用。

Description

一种用于预防或改善关节炎症状的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种用于预防或改善关节炎症状的药物组合物及其应用。
背景技术
类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）影响全世界1%的成人。类风湿性关节炎的特征是滑膜（synovium）产生白血球的浸润。这个过程会刺激细胞凋亡抵抗性纤维母细胞样滑膜细胞
（fibroblast-like synoviocytes，FLS）的增生，进而导致血管翳（pannus）形成和关节损坏。关节内细胞激素的表现，特别是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和介白素-1β（IL-1β），扮演类风湿性关节炎病理发展过程的关键角色。
骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）是个进展缓慢的疾病，最主要常见的致病原因是关节软骨纤维性颤动和流失（Hunter,2009.Risk stratification for knee osteoarthritis progression:a narrative review.Osteoarthritis Cartilage May 3,2009）。大约有10-50%的老年族群受到骨性关节炎的影响，其中四分之一会因关节症状而严重地失能（Haywood et al.，2003.Inflammation and angiogenesis in osteoarthritis.Arthritis Rheum 48:2173-7）。退化过程被认为主要被基质金属蛋白酵素（matrix metalloproteinase，MMP）类型酵素所影响。在这类型酵素中，MMP-1和MMP-13因直接降解软骨基质的成份包含软骨蛋白聚糖（aggrecan）和胶原蛋白（collagen）而被特别地受到注意。细胞激素像是介白素-1β，已知可强力地诱导关节的关节细胞生产MMP-1和MMP-13。介白素-1β和肿瘤坏死因子-α，被广泛认为在软骨退化的病理过程扮演重要角色。先前在BALB/c品系小鼠骨性关节炎建立一个新的手术加强髌骨张力关节炎模式（surgical patellastrengthening(SPS)-induced model of OA）且过去投入在滑膜与基质金属蛋白酵素之间关系的研究已经建立骨性关节炎的标记（Chia etal.,Experimental osteoarthritis induced by surgical realignment of thepatella in BALB/c mice.J Bone Joint Surg Br.2010Dec;92(12):1710-6）。
牛樟芝（Antrodia camphorata）（又名牛樟菇）是薄孔菌属（genusAntrodia）（非褶菌目，多孔菌科）的一个新种，其寄生在特有树种牛樟树（Cinnamomum kanehirai Hay）的树洞中。牛樟芝（Antrodiacamphorata）传统上用于治疗因食物、酒精或药物引起的中毒，以及腹泻、腹痛、高血压、皮肤瘙痒和肝炎。牛樟芝的热水萃取物具有保护肝脏的功效，Han等人在以疮疱丙酸杆菌（Propionibacteriumacnes，P.acnes）脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导肝毒性的小鼠中发现该萃取物具有护肝的活性（Han et al.,Protective effects ofa neutral polysaccharide isolated from the mycelium of Antrodiacinnamomea on Propionibacterium acnes and lipopolysaccharideinduced hepatic injury in mice.Chem Pharm Bull(Tokyo).2006Apr；54(4)：496-500）。
抗II型胶原蛋白抗体（anti-CII Ab）是一种已知的自身抗体，其表现于类风性关节炎病人（Firestein,Evolving concepts ofrheumatoid arthritis.Nature 2003;423:356-61）。胶原蛋白抗体诱发关节炎（collagen antibody-induced arthritis，CAIA）一般是用于筛选抗风湿药物的类风性关节炎模式，因其与人类的类风性关节炎类似。在CAIA模式中，抗II型胶原蛋白抗体为相当重要的角色，其在小鼠中透过被动转移诱发关节炎。目前已建立使用4个抗CII单株抗体的混合物之关节炎模式，此模式在不同品系小鼠可维持持续的效果，除了MHC半套体（MHC haplotypes）小鼠。先前数据显示冲洗液体中的IL-1beta浓度及滑膜中的IL-1beta mRNA的相对表现量在研究及治疗胶原蛋白抗体诱发关节炎的治疗性标记具有潜力（Chia et al.,IL-1beta in irrigation fluid and mRNA expression insynovial tissue of the knee joint as therapeutic markers of inflammationin collagen antibody-induced arthritis.Dis Markers.2009；26(1)：1-7）。此外，先前研究亦显示，基质金属蛋白酶9/明胶酶B（MMP-9/gelatinase B）的mRNA表现量对于关节炎的急性期及慢性期皆是适合的标记，而IL-1beta可作为CAIA鼠类模式的关节炎急性期的标记（Chia et al.,MMP-9 mRNA as a therapeuticmarker in acute and chronic stages of athritis induced by type IIcollagen antibody.J Formos Med Assoc.2008Mar；107(3)：245-52）。
美国专利号7109232揭示来自牛樟芝菌丝体的化合物与萃取物以及包含该化合物的组合物，其具有抗发炎的活性。但在该发明的实施例中，是以鹿角菜胶（carrageenan）诱导的发炎模式，且仅测量小鼠后脚肿，全身性疾病活动的改善及其机制仍然未知。
美国专利号7732482揭示一种利用萃取自牛樟芝菌丝体的化合物治疗哺乳动物纤维化（fibrosis）的方法，其中纤维化是由TGF-β所调节，而TGF-β与如类风湿性关节炎的疾病状态相关，但由于类风湿性关节炎不一定会造成纤维化，因此无法直接将纤维化与类风湿性关节炎连结。此外，并未揭示该化合物在类风湿性关节炎的抗疾病活性的机制。
发明内容
为了克服现有技术的上述不足，本发明所要解决的首要技术问题在于，提供一种用于预防或改善关节炎症状的药物组合物。
本发明的所要解决的另一技术问题在于，提供所述药物组合物的应用。
本发明的上述技术问题通过以下技术方案予以实现：
一种用于预防或改善关节炎症状的药物组合物，该组合物包含的有效剂量的活性成份选自
(a)式(I)化合物，
(b)包含牛樟芝菌丝体的水或有机溶剂提取物的混合物，其中所述的混合物包含该式(I)化合物，或
(c)牛樟芝菌丝体，其中所述的菌丝体包含该式(I)化合物，
Figure BDA00002429952300051
其中X为N或O；
R1为H、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；
R2为H、羟基、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；且
R3为不存在、H、羟基、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
其限制条件为若X为O，R3不存在；
Figure BDA00002429952300052
表示一单键或双键；其限制条件为若
Figure BDA00002429952300053
表示一单键，该化合物具有下列化学式：
Figure BDA00002429952300054
或其互变异构物、立体异构物或医药上可接受盐。
这些化合物以一种或更多种特殊几何、光学、镜像、非对应形、立体异构形（stereoisomeric）、互变异构形（tautomeric）、构形（conformational）或变旋异构（anomeric）等形式存在，包含但不限制于正与反式、E与Z形式、c、t与r形式、内与外形式、R、S与内消旋型、D与L式、d与l式、(+)或(-)式、酮、烯醇与烯醇盐(酯)形式、顺与反式、顺错（synclinal）与反错式（anticlinal）、α与β式、垂直与水平式、船形、椅形、扭曲与半椅形式，与其组合物，以下称之为异构物（isomers）或异构形式（isomericforms）。
若化合物为结晶形态，其可能存在为数种不同之多形态的形式。
除非特别指明，本发明的化合物包含所有上述异构物形式，包括（全部或部份）消旋及其他混合物。这些异构物形式的制备（如：非对称合成）及分离（如：分步结晶与色谱方式）方法为本领域习知或调整本发明教示的方法而可轻易获得，或已知的方法。
作为一种优选方案，式(I)化合物为
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2,5-二酮；
(3R*,4S*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮；或
(3R*,4R*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮。
作为一种优选方案，所述的有机溶剂包括但不限于醇（如CH3OH、C2H5OH、C3H7OH）、酯（如乙酸乙酯）、烷（如己烷）及卤烷（如CH3Cl、C2H2Cl2）。
作为一种最优选方案，所述的有机溶剂为乙醇。
作为一种优选方案，所述的牛樟芝菌丝体由液态发酵制备。
作为一种优选方案，所述的组合物可降低IL-1β的表现量。
作为一种优选方案，所述的关节炎为类风湿性关节炎或骨关节炎。
本发明所述的药物组合物在制备用于预防或改善软骨破坏或软骨细胞死亡的药物中的应用。
本发明所述的药物组合物在制备用于类风湿性关节炎或骨关节炎的药物中的应用。
所述的关节炎症状包括一般全身性疾病活性（generalizedsystemic disease activity），例如四肢关节红肿及脚掌浮肿。
本发明的活性成分可用固剂、溶液、乳液、分散剂、微胶粒、微脂体等形式，其中所得到的组合物包含一个或多个作为活性成分的本发明化合物，混合适用于肠内或肠胃外应用的有机或无机的载剂或赋型剂。例如，可将活性成分复合通常无毒药学上可接受用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液、乳液、悬浮液，和适合使用任何其他形式的载体。可以使用的载体包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊，三硅酸盐、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素、中等链长甘油三酯、葡聚糖，和其他适用于制造固体、半固体或液体形式制剂的载体。此外，亦可使用辅剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。
本发明的活性成分可适于口服使用的形式，例如，作为锭剂、片剂、糖锭、水性或油性悬浮液，散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。用于口服使用的有效成分，可以根据制造药物组合物领域中已知的任何方法，而该组合物可以含有一种或多种选自甜味剂(如蔗糖、乳糖或糖精)、矫味剂(如薄荷、冬青油或樱桃油)、着色剂和防腐剂所组成的试剂，以提供药学优雅和可口的制剂。
含有活性成分的锭剂与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物，也可以通过已知的方法来制造。所用的赋形剂可以是，例如，（1）惰性稀释剂，如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；（2）粒化剂和崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；（3）结合剂，如黄蓍胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶，和（4）润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。锭剂可以不包衣，或者可以用已知的技术涂布，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在一个较长的时间内持续的作用。例如，也可以采用一种时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以由美国专利第4256108、4160452和4265874号中所描述的技术涂覆，以形成供控释的渗透压治疗锭剂。
在某些情况下，口服的活性成分可呈硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。它们也可呈软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)中混合。
活性成分可为无菌注射悬浮液。此悬浮液可根据已知的方法、使用适合的散布剂、浸润剂和悬浮剂来配制。无菌注射液也可以为一以无毒、胃肠道可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇来配制的无菌注射溶液或悬浮液。无菌、固定的油剂常被用作为溶剂或悬浮基质。为此目的，可使用任何温和固定的油剂，包含合成的单酸甘油脂、双酸甘油脂、脂肪酸（包含油酸）、天然植物油如：芝麻油、椰子油、花生油、棉花籽油等或合成脂质媒液如：油酸乙酯或其类似物。如有需要可加入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂与其类似物。
可能适用于此发明的活性成分也可以以直肠塞剂的形式给予。这些合成物可藉混合药物与合适的非刺激性赋形剂，如：可可豆油、在常温下成固态，但是于肠道内会液化或溶解以释放药物的合成聚乙二醇甘油酯。
因为不同病人可能表现不同严重程度的症状，且每一种药物有其药理特性，因此需要靠医师来判断病人对于治疗的反应，并依此来调整剂量。
本发明的药物组合物可以以各种不同方式施予，如：口服、静脉注射、皮下注射、胃肠道给药、直肠给药、吸入与其他类似方式。
因为不同病人可能表现不同严重程度的症状，且每一种药物有其药理特性，因此确切的施予方式与用量将由医师来做裁量。
附图说明
图1：在CAIA的急性时期，全身性疾病活性反应在足垫厚度的变化。所有组的Balb/c小鼠以口服给药，纪录各组足垫厚度的相对变化，数据以平均值±SEM表示（*P<0.05;**P<0.01）。第3、7及10天的柱状图分别为（由左至右）：关节炎组、A组、B组、C组、D组、水萃取组、乙醇萃取组及菌丝体组。
图2：在CAIA的急性时期，全身性疾病活性反应在疾病活化评分的变化。所有组的Balb/c小鼠以口服给药，纪录各组疾病活化评分的变化，数据以平均值±SEM表示（*P<0.05;**P<0.01）。第3、7及10天的柱状图分别为（由左至右）：关节炎组、A组、B组、C组、D组、水萃取组、乙醇萃取组及菌丝体组。
图3：治疗组病理变化。在关节炎组与其他组之间具有显着差异（*P<0.05;**P<0.01）。
图4：足垫中细胞介素的相对表现量。各组间IL-1β表现量具有显着差异（进行三重复实验）（*P<0.05;**P<0.01）。
图5：化合物1-5的结构。
图6：软骨破坏的组织病理学评分。(A)(B)正常软骨，分数=0;(C)分数=1，软骨破坏区域<1/3；(D)分数=2，软骨破坏区域介于1/3与2/3之间；(E)分数=3，软骨破坏区域>2/3。
图7：软骨细胞死亡的组织病理学评分。(A)正常软骨细胞，分数=0；(B)(C)分数=1，软骨细胞死亡区域<1/3；(D)分数=2，软骨细胞死亡区域介于1/3与2/3之间；(E)分数=3，软骨细胞死亡区域>2/3。
图8：治疗组软骨破坏。关节炎组与其他组之间具有显着差异（*P<0.05）。
图9：治疗组软骨细胞死亡。关节炎组与其他组之间具有显着差异（*P<0.05;**P<0.01）。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对发明不做任何形式的限定。
实施例1
材料与方法
1.小鼠
从台湾的国研院动物中心购入六周大的BALB/cByJNarl(BALB/c)公鼠并随后在台湾台北市国防医学院动物中心于无特定病原体之条件下培育和养护。
2.样品制备
五个新的马来酸和琥珀酸衍生物
Figure BDA00002429952300111
（由Hattori教授分离之主要活性化合物，为马来酸和琥珀酸衍生物（环状亚胺类））分离自牛樟芝（Antrodiacinnamomea）菌丝体（由善笙生物科技股份有限公司（SimpsonBiotech Co.,Ltd.）提供）。
将来自2001年10月善笙生物科技股份有限公司的牛樟芝菌丝体粉末（60g）以CHCl3在3小时回流下提取3次。将CHCl3提取物（5.3g）于正己烷-丙酮（19:1-14:6）及CHCl3-MeOH（1:1）冲提的硅胶上层析以得出九个分层（分层1-9）。将分层2于硅胶上层析以得出化合物1（8.7mg）。将分层4于正相和反相硅胶上层析以得出化合物2（13.6mg）。将分层6于正相和反相硅胶上管柱层析以得出化合物3（14.6mg）。将分层7管柱层析以得出化合物4与化合物5之混合物（4:1）。接着将化合物4与化合物5之混合物以制备型HPLC（[色谱柱：Tosoh TSK-gel ODS-80TM(21.5x300mm)，流动相：CH3OH-H2O，含有0.1%TFA(70:30)]）分离。化合物1-5的结构显示于图5。化合物1为3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃-2,5-二酮，化合物2为3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮，化合物3为3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2,5-二酮，化合物4为3R*,4S*-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯啶-2,5-二酮，且化合物5为3R*,4R*-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯啶-2,5-二酮。这些化合物的详细说明已揭露于美国专利第7109232号。在下面的实例中，A组代表施用化合物1的群组；B组代表施用化合物2的群组；C组代表施用化合物3的群组；且D组代表施用化合物4的群组。
牛樟芝菌丝体的水提取物
将牛樟芝的发酵菌丝体加进85℃的热水中（菌丝体与水的重量比为1:5）并均匀搅拌4小时。接着将反应混合物冷却至30℃并使用分离器分离液体。将该液体以真空蒸发浓缩以得出水提取物。
牛樟芝菌丝体的乙醇提取物
将牛樟芝的发酵菌丝体加进乙醇中（菌丝体与乙醇的重量比为1:5），加热至60-65℃并搅拌。接着将反应混合物冷却至40℃并使用分离器分离液体。将该液体以真空蒸发浓缩以得出乙醇提取物。
牛樟芝菌丝体
牛樟芝菌丝体以深层液态发酵法（submerged liquidfermentation）预先制备，如T.L.M.Stamford等人所述（FoodScience「Protein enrichment of cashew wastes for animal feeds」，网址为http://www.unu.edu/unupress/food/8F101e/8F101E0b.htm）。
3.诱导实验鼠产生关节炎
从Immuno-Biological Laboratories公司（Hamburg,Germany）购置致关节炎单株抗体（mAb）混合物及脂多醣（lipopolysaccharide，LPS）。使用Terato等人发表的方法（Teratoet al.,Induction of arthritis with monoclonal antibodies to collagen.JImmunol.1992Apr 1;148(7):2103-8）诱导实验鼠产生关节炎，其使用之致关节炎mAb混何物包含4种等量的mAb（F10、A2、D8及D1），及使用LPS作为佐剂。三株抗体（F10、A2及D8）为IgG2a型抗体，而一株抗体（D1）为IgG2b型抗体。为诱导关节炎，每只实验鼠以腹腔注射方式投予50μg（BALB/c基准值）LPS（Escherichia coli 0111:B4）三天后，再以静脉注射方式投予2mg抗CII mAbs。同型IgG（抗-老鼠IgG 2mg，Jackson Lab.）与LPS一并提供，而只有LPS诱导组别在同实验条件下可被实验应用。
4.临床关节炎评估
使用肉眼评估系统法观察四肢的关节炎发展。简单来说，每一脚趾红或肿记1分：每一个关节肿记一分（跖趾（metatarsal–phalangeal）关节、掌指骨（metacarpal-phalangeal）关节、近端指间（proximal interphalangeal）关节及远侧指间(distalinterphalangeal)关节），及每一脚踝肿记5分（每一肢臂最高分=15，及每一实验鼠最高分=60）（Nandakumaret al.,Collagen type II(CII)-specific antibodies induce arthritis in the absence of T or B cellsbut the arthritis progression is enhanced by CII-reactive T cells.Arthritis Res.Ther.6(2004),R544–R550）。该实验鼠在mAb注射后第0、3、7、10及14天进行实验。使用简化几何测量系统（Simplified Geometry Measurement System，Advanced DesignResearch Technology Co.,Ltd）测量每个长的厚度，并拍照记录每只实验鼠的掌三次（Chia et al.,A noncontact footpad thickness assayto evaluate rheumatoid disease.Rheumatol Int.2010Feb;30(4):547-50），而该影片数据接着让一接受过训练的研究员在未知实验处理组别的状态下独立进行评估。
5.组织学检查
踝关节固定于10％福尔马林，并经脱钙、修剪与包埋。从组织块切片并使用苏木紫-伊红染色。组织病理学评分如下所述，以关节炎评分0、1、2、3、4与5来描述关节炎小鼠的踝关节之关节炎情况，其系依据下列标准：0为正常；1为在关节周围区域有最小量的多型核白血球浸润；2为轻度浸润；3为中度浸润；4为显著的浸润；5为严重的浸润（Doherty，2001.Risk factors forprogression of knee osteoarthritis.Lancet 358:775-6）。每一切片由三个独立的观测者评分并采用其平均数。
6.RNA分离、反转录以及定量聚合酶连锁反应（PCR）
使用Trizol法分离全部RNA。脚垫组织在Trizol溶解缓冲液中均质化，接着使用三氯甲烷萃取（Life Technologies）。用20μl不含RNA分解酶之水将RNA洗提出，所有的RNA用分光光度计进行定量并测定其光学密度（OD）260/280nm之比值。为了合成cDNA，将5μg全部RNA使用200单位的Superscript III反转录酶（Invitrogen）于50°C下进行反转录60分钟。引物的序列如下：IL1-β前置引物为(5′-CCAGCAGGTTATCATCATCATCC)，反置引物为(5′-CTCGCAGCAGCA CATCAAC)；与GAPDH前置引物为(5′-TGGCAAAGTGGAGATTGTTGCC)，反置引物为(5′-AAGATGGTGATGGGCTTCCCG)。SYBR Green预混试剂组（Bio-Rad）用于所有的实时聚合酶连锁反应。简而言之，聚合酶连锁反应如下所示：94°C反应2分钟，接着进行变性、黏合及延伸反应40个循环，分别在94°C反应15秒、64°C反应30秒与72°C反应45秒以及最终在72℃下延伸10分钟。每一样品之每一产物与GAPDH控制组皆进行三重复之聚合酶连锁反应。计算出每一样品其产物相对于GAPDH mRNA的比例。数据系以mRNA量的增加倍数或减少倍数呈现。对于所有的实时聚合酶连锁反应，产物系以跑胶来确认单一条带的存在。
7.统计分析
数据系以曼－惠特尼Ｕ检验法分析且以平均标准误（meanSEM）表示。P值小于0.05被认为具有显著性。
8.结果
（1）在CAIA的急性时期，全身性疾病活性反应在足垫厚度的变化
当以CAIA引发急性关节炎后，与基线相较，足垫厚度在第7天至第10天大幅的增加（图1）；足垫厚度在第7天平均增加0.806±0.0368毫米（关节炎组），在第10天平均增加了1.0446±0.0369毫米（n=13）。以下呈现第10天各组的足垫厚度与p值：A组：0.840±0.139毫米（n=3,P=0.0201）；B组：0.837±0.177毫米（n=3,P=0.0446）；C组：0.8605±0.098（n=7,P=0.0446）毫米；D组：0.729±0.114毫米（n=4,P=0.009）；纯水提取组：0.369±0.365毫米（n=3,P=0.0201）；乙醇提取组：0.6035±0.131毫米（n=9,P=0.003）；菌丝体组：0.813±0.083毫米（n=3,P=0.0078）（见图1）。然而，在第7天A组、C组、纯水提取组以及乙醇提取组也有显著的差异。在每组实验中，从第0天到第9天会每天给受试者300（毫升/公斤）的口服样品，而受试者会先接受管理，之后再注射抗体及LPS。
（2）在CAIA的急性时期，全身性疾病活性反应在疾病活化评分的变化
以下呈现各组实验在第10天的关节炎与P值：关节炎组：53.71±2.763（n=8）；A组：46.0±2.537（n=3,P=0.0206）；B组：45.58±4.818（n=3,P=0.0319）；C组：47.718±3.581（n=8,P=0.0353）；D组：39.687±5.238（n=4,P=0.0104）；水提取组：20.0±13.769（n=3,P<0.001）；乙醇提取组：33.1±5.724（n=10,P=0.0052）；菌丝体组：45.41±8.05（n=3,P=0.038）（见图2）。然而在第7天，D组、水提取组以及乙醇提取组也是有显著的差异。
（3）关节炎分数的改善
关节炎分数在治疗组中有下降的趋势。实验期间并无发现有异常以及感染的情形，并在第十天测量受试者踝关节的结果。以下为各组第10天的关节炎分数：关节炎组：4.178±0.2023（n=7）；A组：2.093±0.541（n=4,P=0.0035）；B组：42.875±1.125（n=2,P=0.0358）；C组：3.25±0.421（n=8,P=0.0234）；D组：3.458±0.559（n=3,P=0.0428）；水提取组：2.125±1.875（n=2,P<0.0035）；乙醇提取组：2.78±0.362（n=4,P=0.0358）；菌丝体组：4.33±0.167（n=3,P=0.123）（见图3）。
（4）细胞因子IL-1β的相对表现量
细胞因子IL-1β的相对表现量在治疗组中有下降的趋势。以下呈现第10天细胞因子IL-1β的相对表现量：分数关节炎组：41.13±6.465（n=8）；A组：39.61±3.849（n=3,P=0.1678）；B组：16.873±4.82（n=3,P=0.0062）；C组：20.714±4.751（n=8,P=0.0039）；D组：10.141±2.765（n=4,P=0.0016）；水提取组：11.69±10.116（n=3,P<0.0106）；乙醇提取组：18.636±4.45（n=10,P=0.0029）；菌丝体组：27.505±11.987（n=3,P=0.0768）（见图4）
实施例2
材料与方法
利用浓度10%之福尔马林（formalin）将小鼠脚踝关节组织进行固定，并进行脱钙、修剪及包埋等步骤；并将上述关节组织块进行切片后以苏木紫-伊红（hematoxylin and eosin）进行染色。而组织病理切片的分数判定方式如下：罹患关节炎小鼠之脚踝关节，其软骨会被破坏，依据其破坏程度给予0-3这四个分数，此四个分数之判断准则分别为：（1）0分，即软骨组织正常（图6A及图6B）；（2）1分，即轻微程度之软骨表面裂缝或是软骨流失（在全部组织切片中约低于三分之一软骨表面消失，图6C）；（3）2分，即中等程度之软骨表面裂缝或是软骨流失（在全部组织切片中约三分之一至三分之二软骨表面消失，图6D）；及（4）3分，即严重程度之软骨表面裂缝（在全部组织切片中超过三分之二软骨表面消失，图6E）。上述病理组织切片之分数判定皆由两位独立实验人员个别进行，而本实验之数据即采用两者之平均分数。
另外也对罹患关节炎小鼠之脚踝关节，其软骨细胞之死亡程度给予0-3这四个分数进行判定，此四个分数之判断准则分别为：（1）0分，即组织内软骨细胞正常（图7A）；（2）1分，即轻微程度之软骨死亡（在全部软骨组织切片中约低于三分之一软骨细胞死亡，图7B及图7C）；（3）2分，即中等程度之软骨细胞死亡（在全部软骨组织切片中约三分之一至三分之二软骨细胞死亡，图7D）；及（4）3分，即严重程度之软骨细胞死亡（在全部软骨组织切片中超过三分之二软骨细胞死亡，图7E）。上述软骨细胞死亡之分数判定皆由两位独立实验人员个别进行，而本实验之数据即采用两者之平均分数。
1.统计分析
本实验所有数据皆是以T检定（t-test）进行分析，并以平均值±标准偏差来呈现。当p值小于0.05，即认定达到显着差异。
2.结果
1.C、D组及酒精提取物处理下之软骨组织破坏分数
软骨组织破坏分数在C、D及酒精提取物处理组这三组中皆有所降低。且整个实验过程并无受到感染，且小鼠脚踝关节组织之采集在第10天。各组之软骨组织破坏分数分别为：（1）关节炎组：2.063±0.776（n=8）；（2）C处理组：1.000±0.467（n=5，p=0.010）；（3）D处理组：1.167±0.144（n=3，p=0.014）；及（4）酒精提取物处理组：1.167±0.573（n=9，p=0.019）（图8）。
2.C、D组及酒精提取物处理下之软骨细胞死亡分数
软骨细胞死亡分数在C、D及酒精提取物处理组这三组中皆有所降低。且整个实验过程并无受到感染，且小鼠脚踝关节组织之采集在第10天。各组之软骨细胞死亡分数分别为：（1）关节炎组：1.929±0.450（n=7）；（2）C处理组：0.58±0.555（n=5，p=0.008）；（3）D处理组：1.042±0.439（n=3，p=0.045）；及（4）酒精提取物处理组：0.944±0.594（n=8，p=0.007）（图9）。
Figure IDA00002429952800011
Figure IDA00002429952800021

Claims (8)

1.一种用于预防或改善关节炎症状的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含的有效剂量的活性成份选自
(a)式(I)化合物，
(b)包含牛樟芝菌丝体的水或有机溶剂提取物的混合物，所述的混合物包含式(I)化合物，或
(c)一牛樟芝菌丝体，所述的菌丝体包含式(I)化合物，
Figure FDA00002429952200011
其中X为N或O；
R1为H、羟基、C1-10烷氧基、C2-10烯氧基或C2-10炔氧基；
R2为H、羟基、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；且
R3为不存在、H、羟基、C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基；
其限制条件为若X为O，R3不存在；
Figure FDA00002429952200012
表示一单键或双键；其限制条件为若
Figure FDA00002429952200013
表示一单键，该化合物具有下列化学式：
或其互变异构物、立体异构物或医药上可接受盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，式(I)化合物为
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]呋喃-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮；
3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-1H-吡咯-1-醇-2,5-二酮；
(3R*,4S*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮；或
(3R*,4R*)-1-羟基-3-异丁基-4-[4-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]吡咯烷-2,5-二酮。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的有机溶剂选自由醇、酯、烷和卤烷。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的牛樟芝菌丝体由液态发酵制备。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物可降低IL-1β的表现量。
7.权利要求1~6任一项所述的药物组合物在制备用于预防或改善软骨破坏或软骨细胞死亡的药物中的应用。
8.权利要求1~6任一项所述的药物组合物在制备用于类风湿性关节炎或骨关节炎的药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103655641A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 深圳市仁泰生物科技有限公司 一种牛樟芝提取方法和牛樟芝口服液及其制备方法
CN103655641B (zh) * 2013-12-10 2016-11-30 深圳市仁泰生物科技有限公司 一种牛樟芝提取方法和牛樟芝口服液及其制备方法
CN114786678A (zh) * 2019-11-20 2022-07-22 耶鲁大学 诱导或增强法尼醇x受体(fxr)介导的转录反应的方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI598332B (zh) * 2016-05-05 2017-09-11 葡萄王生技股份有限公司 以高效能離心分配層析儀純化馬來酸衍生物之製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1379082A (zh) * 2001-08-10 2002-11-13 吴丽玉 樟芝的固体培养方法,所得固体培养物及其产品与用途
CN1666982A (zh) * 2004-03-10 2005-09-14 善笙生物科技股份有限公司 来自牛樟芝菌丝体的新混合物和化合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4872177A (en) * 1985-05-01 1989-10-03 Spectra-Physics Laser diode pumped solid state laser
US4723257A (en) * 1986-05-19 1988-02-02 Spectra-Physics, Inc. Laser diode pumped solid state laser with miniaturized laser head
JP3975066B2 (ja) * 2001-10-12 2007-09-12 株式会社トプコン レーザ発振装置
US6891879B2 (en) * 2002-09-23 2005-05-10 Litton Systems, Inc. Microlaser cavity assembly and associated packaging method
US7109232B2 (en) 2004-03-08 2006-09-19 Simpson Biotech Co., Ltd. Compounds from Antrodia camphorata having anti-inflammatory and anti-tumor activity
EP1634877B1 (en) 2004-08-17 2011-06-22 Simpson Biotech Co., Ltd. Mixture and compounds from mycelia of antrodia camphorata and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1379082A (zh) * 2001-08-10 2002-11-13 吴丽玉 樟芝的固体培养方法,所得固体培养物及其产品与用途
CN1666982A (zh) * 2004-03-10 2005-09-14 善笙生物科技股份有限公司 来自牛樟芝菌丝体的新混合物和化合物及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOU-CHENG HSEU等: "Anti-inflammatory potential of Antrodia Camphorata through inhibition of iNOS, COX-2 and cytokines via the NF-nB pathway", 《INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103655641A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 深圳市仁泰生物科技有限公司 一种牛樟芝提取方法和牛樟芝口服液及其制备方法
CN103655641B (zh) * 2013-12-10 2016-11-30 深圳市仁泰生物科技有限公司 一种牛樟芝提取方法和牛樟芝口服液及其制备方法
CN114786678A (zh) * 2019-11-20 2022-07-22 耶鲁大学 诱导或增强法尼醇x受体(fxr)介导的转录反应的方法

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Publication number Publication date
US9713605B2 (en) 2017-07-25
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