CN106727469B - 地骨皮乙素在制备治疗ⅱ型糖尿病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了地骨皮乙素在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用，属于中药化学领域。地骨皮乙素通过抑制二肽基肽酶4(DPP‑4)活性，进而发挥降血糖的作用，因此可将其应用于制备治疗糖尿病的药物中。本发明还提供了一种包括作为有效成分的地骨皮乙素和药剂学上接受的药物赋形剂或载体的药物组合物，以地骨皮乙素为有效成分的药物组合物可有效改善胰岛素抵抗细胞的葡萄糖消耗水平，为糖尿病的防治提供新的药物选择。
Description
技术领域
本发明涉及中药化学领域，具体涉及一种具二肽基肽酶4(DPP-4)活性抑制作用的化合物地骨皮乙素，以及该化合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病、肥胖症和高脂血症在世界范围人口中的发病频率很高并且持续增加。在一般人群中，糖尿病是慢性疾病之一，其随着肥胖和年龄的增多而发生，伴随着病程的延长，各种代谢紊乱能导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和功能障碍，由此引发的心脑血管病变、肾功能衰竭、失明、下肢坏疽等成为糖尿病致残致死的主要原因。另外，餐后高血糖症和高胰岛素血症是发生糖尿病大血管并发症的独立危险因素。
虽然有用于治疗糖尿病综合症所开发的药物，但是今天在对糖尿病病人的治疗中最具有挑战的目标仍然是使血糖水平尽可能地接近正常。糖尿病是一种慢性代谢紊乱性疾病，其主要的干预方法是控制饮食、减少摄入性碳水化合物的含量、药物治疗等。
目前，西格列汀、阿格列汀等DPP-4抑制剂可以抑制DPP-4活性，成为一类临床常用的糖尿病治疗药物。该类药物的作用机理：人体摄入的碳水化合物经过小肠上皮细胞的酶(如淀粉酶和α-葡萄糖苷酶)的水解作用生成葡萄糖之后，才被吸收进入血液循环。而DPP-4(二肽基肽酶4)作为一种丝氨酸蛋白酶，在肠道中高表达，它能够分解肠道细胞分泌的肠促胰岛素(GLP-1)。通过抑制DPP-4活性，而阻断其分解GLP-1，使GLP-1能够持续发挥刺激胰岛素分泌、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生等作用，从而降低血糖。
现有的DPP-4抑制剂大多为化学合成小分子，源于中药的DPP-4抑制剂还少见报道。如何从中药材中开发出具有DPP-4抑制作用的中药化合物及其制剂，是今后研究的方向。
地骨皮(Lycium chinense Mill.)为茄科(Solanaceae)枸杞属植物枸杞的干燥根皮。”现代药理学研究表明其具有降血压、调血脂、解热等作用。现有研究报道认为地骨皮中的有机酸、生物碱等成分具有降血糖作用，但是其具体作用成分及机理还有待进一步研究。
发明内容
本发明提供了地骨皮乙素作为DPP-4抑制剂的用途，通过抑制二肽基肽酶4(DPP-4)活性，进而发挥降血糖的作用，因此可将其应用于制备治疗糖尿病的药物中。
地骨皮乙素在制备DPP-4抑制剂中的应用。
地骨皮乙素是地骨皮中分离得到的一种精胺化合物。研究发现，该化合物能够有效抑制DPP-4的活性，地骨皮乙素在50μmol/L浓度条件下对DPP-4活性的抑制率达到87.71％。
地骨皮乙素在制备前脂肪细胞分化抑制剂中的应用。
研究发现，地骨皮乙素在细胞水平上能够抑制前脂肪细胞分化。
地骨皮乙素在制备调节糖代谢药物中的应用。
研究发现，地骨皮乙素作用于胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞后，葡萄糖消耗量增加，与模型组相比具有显著性差异，表明地骨皮乙素能够改善胰岛素抵抗细胞的葡萄糖吸收和摄取；结合其调节脂肪细胞糖脂代谢能力，达到控制血糖，预防和治疗糖尿病的目的。
地骨皮乙素在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
一种药物组合物，包括作为有效成分的地骨皮乙素。
地骨皮乙素的有效作用浓度为10～50μmol/L，作为优选，所述药物组合物中地骨皮乙素的质量百分比为5％～20％。
作为优选，所述药物组合物中还包括药剂学上接受的药物赋形剂或载体。药物辅料可以赋予药物一定剂型，有效保证药物有效成分的释放和吸收。
作为优选，药物组合物的制剂形式为液体制剂或固体制剂。各剂型均可以药学常规方法制备而成。
更为优选，所述药物组合物为口服给药的剂型。口服给药方式简便，不直接损伤皮肤或黏膜，减少感染风险。由于糖尿病患者需要长期用药，故口服给药是一种经济安全的方式。
本发明的药物组合物可以制成滴丸，具体制备方法为：0.5g地骨皮乙素与10.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸400粒。
本发明具备的有益效果：
本发明首次提供了地骨皮乙素作为DPP-4抑制剂在调节糖代谢中的用途，以地骨皮乙素为有效成分的药物组合物可有效改善胰岛素抵抗细胞的葡萄糖消耗水平，为糖尿病的防治提供新的药物选择。
附图说明
图1为地骨皮乙素对DPP-4的抑制作用。
图2为地骨皮乙素抑制DPP-4的量效关系。
图3为地骨皮乙素对3T3-L1前脂肪细胞诱导分化的影响。
图4为地骨皮乙素对3T3-L1脂肪细胞总胆固醇含量的影响，图中**表示与模型组相比P<0.01。
图5为地骨皮乙素对3T3-L1脂肪细胞甘油三酯含量的影响，图中**表示与模型组相比P<0.01。
图6为地骨皮乙素对胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞葡萄糖消耗作用的影响，图中**表示与模型组相比P<0.01。
具体实施方式
下面结合实施例进一步详细说明本发明的实质内容，该实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。
实施例一
DPP-4抑制活性的测定
采用DPP-4抑制剂筛选方法，将地骨皮乙素制成1mmol/L浓度的溶液；将阳性药抑二肽素A制成1mmol/L浓度的溶液。取96孔板，加50μmol/L特异性DPP-4酶活性检测荧光探针2-[4-(1,2,2-三苯基乙烯)苯氧基]-乙酸-赖氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-谷氨酸(TPE-KFPE)20μL，地骨皮乙素溶液5μL，0.1U/mL DPP-4酶溶液5μL，混匀后37℃下孵育30min，在激发波长320nm，发射波长450nm处测定其荧光强度值。计算地骨皮乙素对DPP-4活性的抑制率。其中酶溶液，样品溶液，反应底物溶液均以0.5mmol/L，pH 7.0HEPES缓冲液配制。
I给药组：含底物和酶，并且加入待测样品反应后的荧光强度值；
I给药空白组：含底物和待测样品，不加酶的荧光强度值；
I对照组：含底物和酶，但不加入待测样品反应后的荧光强度值；
I空白组：只含有底物，不含酶和待测样品的荧光强度值。
如图1所示，地骨皮乙素在50μmol/L浓度下抑制率为87.71％。相同条件下，阳性药物抑二肽素A在5μmol/L浓度下抑制率为51.09％。
实施例二
中药活性化合物制剂
取实施例一的中药活性化合物0.5g与10.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸滴罐中，药液滴至6～8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸400粒。
实施例三
中药活性化合物制剂
取实施例一的中药活性化合物0.5g、葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1L，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装500支，即得。
实施例四
地骨皮乙素对DPP-4抑制活性的量效考察
取96孔板，加50μmol/L特异性DPP-4酶活性检测荧光探针2-[4-(1,2,2-三苯基乙烯)苯氧基]-乙酸-赖氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-谷氨酸(TPE-KFPE)20μL，0.1U/mL DPP-4酶溶液5μL以及一定体积浓度为1mmol/L地骨皮乙素溶液，使得地骨皮乙素终浓度分别为5、10、25、35、50μmol/L，反应总体积为100μL。混匀后37℃下孵育30min，在激发波长320nm，发射波长450nm处测定其荧光强度值。计算地骨皮乙素各浓度对DPP-4活性的抑制率。其中酶溶液，样品溶液，反应底物溶液均以0.5mmol/L，pH 7.0HEPES缓冲液配制。
如图2所示，地骨皮乙素在5、10、25、35、50μmol/L浓度下抑制率分别为19.91％、70.43％、93.75％、89.32％、96.26％，呈良好量效关系，表明地骨皮乙素能抑制DPP-4活性。
实施例五
对3T3-L1前脂肪细胞诱导分化的影响
3T3-L1前脂肪细胞以2×104个/孔接种于24孔板，置于37℃、含5％CO2细胞培养箱内进行孵育。当细胞汇合度达到80％左右时，将培养液换成3T3-L1前脂肪细胞成脂诱导液1培养48h；随后，换成3T3-L1前脂肪细胞成脂诱导液2继续培养48h；之后将培养液换成3T3-L1前脂肪细胞成脂诱导液3，每48h换液一次，直至模型组约有75％的细胞分化为成熟脂肪细胞，共诱导分化10-12天。在更换诱导液的同时加入一定体积含地骨皮乙素的培养液，使得地骨皮乙素浓度为25μmol·L-1。实验另设对照组(不进行诱导分化)、模型组和阳性药组(含有300μmol·L-1西他列汀)。
诱导分化为成熟脂肪细胞后，弃去旧培养液，PBS漂洗1次，4％多聚甲醛固定1h，之后PBS漂洗1次，油红O染色0.5-1h后，70％乙醇水溶液清洗2次，吸尽液体后，于显微镜下拍摄图片，如图3所示。
地骨皮乙素在25μmol/L浓度下能抑制3T3-L1前脂肪细胞的诱导分化。3T3-L1前脂肪细胞诱导分化模式是经典的脂肪细胞分化模型，并广泛应用于抗糖尿病药物筛选与机制研究。多种抗糖尿病药物，如罗格列酮等均具有抑制前脂肪细胞诱导分化的作用。本研究发现地骨皮乙素在细胞水平上抑制前脂肪细胞分化，表明其具有良好的抗糖尿病应用前景。
实施例六
对3T3-L1脂肪细胞总胆固醇和甘油三酯含量的影响
诱导分化为成熟脂肪细胞后，吸去原培养液，PBS漂洗1次，每孔加入250μL细胞裂解液(所有操作于冰上完成)。反复吹打细胞，使得细胞裂解完全，然后吸出每孔液体，4℃、12000rpm离心10min，取上清用于细胞蛋白定量及甘油三酯、总胆固醇含量的测定。
甘油三酯和总胆固醇含量测定：取100μL细胞蛋白于96孔板中，加入100μL甘油三酯(或总胆固醇)含量测定工作液，37℃振摇5min，于550nm处测定吸光度。
最后结果以甘油三酯(或总胆固醇)含量除以细胞蛋白含量表示。
如图4和图5所示，25μmol/L地骨皮乙素能显著降低脂肪细胞中总胆固醇和甘油三酯含量，使得3T3-L1脂肪细胞中总胆固醇和甘油三酯含量分别为0.27mmol/g蛋白和0.31mmol/g蛋白，与模型组相比有显著性差异(P<0.01)。
实施例七
对胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞葡萄糖消耗作用的影响
取对数生长期的BNL CL.2细胞消化计数，2×104个/孔接种于96孔板，置于细胞培养箱中孵育，使细胞贴壁。24h后，弃去旧培养液，PBS漂洗1次，之后加入一定体积的含胰岛素和各药物的DMEM，总体积为100μL，使得胰岛素浓度为1μmol·L-1、地骨皮乙素浓度为25μmol·L-1。实验另设无细胞空白组(不含细胞)、溶剂对照组(含0.1％DMSO)、模型组(含1μmol·L-1胰岛素)和阳性对照组(含300μmol·L-1西他列汀和1μmol·L-1胰岛素)。细胞培养箱中孵育24h后，取各孔10μL上清于新的96孔板中，用于测定葡萄糖含量。之后将原96孔板中的培养基吸尽，避光加入100μL含0.5mg·mL-1MTT的培养液，继续于细胞培养箱内培养。4h后，吸去含MTT的培养液，每孔加入100μL DMSO，37℃震摇10min后，酶标仪580nm处测定各孔吸光度。本部分实验使用的DMEM均为不含血清的低糖无酚红DMEM。
葡萄糖含量测定：将葡萄糖测定试剂盒中的R1工作液和R2工作液等体积混合后，取200μL混合液加入含有10μL上清的96孔板中，37℃孵育30min后，酶标仪492nm处测定各孔吸光度。以无细胞空白组的葡萄糖含量减去其他各组葡萄糖含量即为各组细胞的葡萄糖消耗量，最后除以各组细胞MTT实验的吸光度进行细胞数量的校正。
如图6所示，25μmol/L地骨皮乙素作用于胰岛素抵抗的BNL CL.2细胞后，葡萄糖消耗量增加，且与模型组相比有显著性差异(P<0.01)。结果表明，地骨皮乙素可增加胰岛素抵抗细胞的葡萄糖消耗量，从而控制血糖，因此地骨皮乙素能够成为预防和控制餐后高血糖的药物。
Claims (1)
1.地骨皮乙素在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述治疗Ⅱ型糖尿病药物为DPP-4抑制剂或前脂肪细胞分化抑制剂。
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