CN103202844A - 一种注射用复方维生素（3）药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用复方维生素（3）药物组合物及其制备方法。该组合物为粉针剂，含维生素B1、核黄素磷酸钠（即维生素B2磷酸钠）、维生素C、稳定剂甘氨酸和抗氧剂硫脲。其制备方法包括配制药液、活性炭吸附、脱炭、过滤除菌、灌装和冻干等步骤。本发明制得的注射用复方维生素（3）药物组合物不含pH调节剂，且稳定性好、安全性高。
Description
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用复方维生素（3）药物组合物及其制备方法。
背景技术
胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用。对于功能性胃肠疾病、癌症和那些胃肠道需要暂时“休息”的病人，胃肠外营养更是起到了维持生命的重要作用。胃肠外营养使病人获得代谢所需的各种营养素，从而避免了饥饿、营养不良及“营养相关并发症”的发生，缩短了住院时间。胃肠外营养广泛用于下述疾病患者的治疗，如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病（严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗阻、肠瘘、坏死性胰腺炎）、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、应激消耗病人（如严重感染、大手术、创伤、烧伤等）。
维生素是维持人体正常生理活动所必需的营养物质，又是一类具有特殊功能的药物，大致可分为水溶性和脂溶性两大类，其中水溶性维生素包括维生素C和B族维生素。水溶性维生素在人体内合成极少，又无一定储存，却担负着维持组织和细胞的正常代谢过程，因此该类物质在营养素中占有重要地位。
维生素B1又名硫胺素，它在人体内参与糖的有氧氧化代谢过程中的三羧酸循环；维生素B2又名核黄素，是黄素腺嘌呤二核苷酸和黄素单核苷酸等黄素酶的辅酶，在生物氧化过程中参与氢的传递，它还参与人体细胞的正常生长，一些皮肤、黏膜等部位损伤后，细胞的再生需要维生素B2；维生素C在人体内合成脱氢维生素C，形成可逆的氧化还原系统，此系统在生物氧化还原作用中和细胞呼吸中起重要作用，维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质（亚硝胺）生成的作用。
复方维生素（3）注射液(Plevita S Injection)是由日本扶桑药品工业株式会社研究开发的复合维生素水针制剂，于1985年8月在日本上市销售，该注射液由维生素B1、维生素B2和维生素C三种维生素组成，适用于缺乏维生素B2、维生素C及维生素B1的人群(如消耗性疾病、孕妇和哺乳期妇女等)。经过二十多年的临床应用证明其安全有效。为了克服维生素C、维生素B1、维生素B2在水溶液中不稳定（尤其是在注射液的常规终端灭菌下，这些药物往往含量下降明显，有关物质增加显著）、水针剂在运输和贮藏条件上存在一定局限等缺点，人们开发出了复方维生素（3）冻干粉针剂产品。
维生素B1、B2、C的稳定性受多种因素的影响。维生素B1在碱性溶液中容易分解变质，酸碱度在pH3.5时可耐100摄氏度高温，酸碱度大于pH5时易被氧化和受热破坏，遇光效价亦下降。故应置于遮光，凉处保存。同B1一样，维生素B2、维生素C也是在酸性条件下稳定，碱性条件下易氧化分解，光照下易被破坏。因此，含这三类成分的复方冻干粉针剂仍然存在稳定性的问题。
由此可见，维持一定酸度的pH范围对于维生素B1、B2（核黄素）、C的稳定至关重要，制剂中最常规的方法就是加入pH调节剂来实现，例如CN101623293A采用的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种，CN102552294A采用的pH调节剂选自盐酸、磷酸、柠檬酸、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸氢钠中的至少一种。因为冻干制剂在制备过程中随着水分的升华，pH调节剂（如氢氧化钠）在药液中的浓度会越来越大，药液的pH范围可能会超出一定限度从而对活性成分的稳定性造成影响，进而影响产品质量和安全性。
发明人经过大量的试验研究和反复验证，意外地发现加入特定比例的硫脲不但可以起到抗氧剂作用，还能使制剂的酸度稳定地维持在pH3.5-4.5，维生素B1、B2磷酸钠（即核黄素磷酸钠）、维生素C稳定性良好，从而省去了加入pH调节剂的环节，提高了产品的安全性。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种不含pH调节剂的注射用复方维生素（3）药物组合物（为冻干粉针剂）及其制备方法，通过该制备方法可显著提高该冻干粉针剂中维生素B1、B2、C的稳定性，有助于提高临床使用的安全性。本发明提供的注射用复方维生素（3）药物组合物具有质量稳定可控、安全性高、制备方法简便易于实现工业化等优点。
本发明提供一种注射用复方维生素（3）药物组合物，它包含维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，不含pH调节剂。
该药物组合物还包含稳定剂和抗氧剂。
该药物组合物包含稳定剂甘氨酸，抗氧剂硫脲。
该药物组合物中各组分的重量份是：维生素B15-20份，核黄素磷酸钠3-10份（扣除结晶水计），维生素C150-300份，甘氨酸350-550份，硫脲2-10份。
进一步地，该药物组合物中各组分的重量份是：维生素B110份、核黄素磷酸钠6.355份（扣除结晶水计）、维生素C200份、甘氨酸400份和硫脲6.2份。
进一步地，该药物组合物中各组分的重量份是：维生素B110份、核黄素磷酸钠6.355份（扣除结晶水计）、维生素C200份、甘氨酸450份和和硫脲6.2份。
本发明还提供这种注射用复方维生素（3）药物组合物的制备方法，具体如下：
（1）称取甘氨酸，加注射用水配制成10%～35%甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C、硫脲，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至约80%～90%总配液量，搅拌均匀；
（2）向步骤（1）所得的溶液中加入针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭；
（3）将步骤（2）所得的滤液补加注射用水至配液全量，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装；
（4）将步骤（3）所得的灌装的药液冷冻干燥，轧盖，即得。
上述制备方法步骤（2）中，针用活性炭的加入量为步骤（1）所得溶液的0.03%(g/ml)，并且在吸附过程中充氮搅拌。
上述制备方法步骤（4）中所述的冷冻干燥程序为：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-35～-10℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持1～6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按1～8℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持3-8小时。
进一步地，上述制备方法步骤（4）中所述的冷冻干燥程序为：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-15℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持1～3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2～5℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持6小时。
本发明提供的注射用复方维生素（3）药物组合物及其制备方法的优点是：硫脲的加入，不但起到了抗氧化作用，还能使冻干粉针剂在制备过程中的酸度能稳定地保持在pH3.5-4.5的范围，该范围正好是活性成分维生素B1、B2、C不易分解、不易被氧化破坏的具有最高稳定性的pH范围，从而解决了不使用pH调节剂而使维生素B1、B2、C能很好地维持稳定的难题。产品质量稳定可控、安全性高、制备方法简便易于实现工业化。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份：
维生素B110g
核黄素磷酸钠6.355g（扣除结晶水计）
维生素C200g
甘氨酸400g
硫脲6.2g
称取甘氨酸，加注射用水配制成20％的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量3000ml的90％，搅拌均匀；加0.03％（g/ml）针用活性炭，充氮搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量3000ml，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。
冷冻干燥：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-15℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持1～3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2～5℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持6小时；轧盖，即得。
实施例2
每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份：
维生素B110g
核黄素磷酸钠6.355g（扣除结晶水计）
维生素C200g
甘氨酸450g
硫脲6.2g
称取甘氨酸，加注射用水配制成10％的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量3000ml的80％，搅拌均匀；加0.03％(g/ml)针用活性炭，充氮搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量3000ml，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。
冷冻干燥：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-10℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持3～5小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按1～8℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持7小时；轧盖，即得。
实施例3
每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份：
维生素B118g
核黄素磷酸钠9g（扣除结晶水计）
维生素C270g
甘氨酸500g
硫脲8g
称取甘氨酸，加注射用水配制成35％的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量3000ml的90％，搅拌均匀；加0.03％(g/ml)针用活性炭，充氮搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量3000ml，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。
冷冻干燥：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-10℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持4～6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按1～5℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持4小时；轧盖，即得。
实施例4
每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份：
维生素B16.5g
核黄素磷酸钠5.3g（扣除结晶水计）
维生素C180g
甘氨酸370g
硫脲2.8g
称取甘氨酸，加注射用水配制成25％的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量2000ml的80％，搅拌均匀；加0.03％(g/ml)针用活性炭，充氮搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量2000ml，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。
冷冻干燥：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-10℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持1～3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按1～5℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持8小时；轧盖，即得。
实施例5
每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份：
维生素B15g
核黄素磷酸钠3g（扣除结晶水计）
维生素C150g
甘氨酸350g
硫脲2.7g
称取甘氨酸，加注射用水配制成20％的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量2000ml的90％，搅拌均匀；加0.03％(g/ml)针用活性炭，充氮搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量2000ml，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。
冷冻干燥：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-15℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持1～3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2～5℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持3小时；轧盖，即得。
实施例6
每1000瓶冻干粉针剂含有下述组份：
维生素B120g
核黄素磷酸钠10g（扣除结晶水计）
维生素C300g
甘氨酸550g
硫脲10g
称取甘氨酸，加注射用水配制成15％的甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至总配液量4000ml的90％，搅拌均匀；加0.03％(g/ml)针用活性炭，充氮搅拌吸附15分钟，脱炭过滤；滤液补加注射用水至配液全量4000ml，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装于1000个西林瓶中待冷冻干燥。
冷冻干燥：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-10℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持4～6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按3～8℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持3小时；轧盖，即得。
实施例6'（不加入硫脲的对比实施例）
去掉实施例6处方中的硫脲组份，其余各组份保持不变，用相同的制备方法制备得到。
试验例
试验例1含量测定
维生素C，维生素B1
照高效液相色谱法（中国药典2010年二部附录VD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，柱温30℃，检测波长为270nm，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用三乙胺调pH为6.0）为流动相A，乙腈为流动相B，流速为0.8ml/min，按下列程序进行梯度洗脱。
理论板数按维生素C计算应不低于2000。
对照品溶液的制备（避光操作）精密称取维生素B1和维生素C对照品适量，用水溶解并稀释制成每1ml中约含维生素B150μg和维生素C10μg。作为对照品溶液。
供试品溶液的制备（避光操作）精密称取本品适量（约相当于维生素B15mg），置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为维生素B1含量测定用供试品溶液(1)；精密量取供试品溶液(1)1ml置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为维生素C含量测定用供试品溶液(2)。
测定法精密量取供试品溶液(1)、供试品溶液(2)和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算维生素B1（C12H17ClN4OS·HCl）、维生素C（C6H8O6）的含量。
核黄素磷酸钠
照高效液相色谱法（中国药典2010年二部附录VD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.054mol/L磷酸二氢钾溶液（15∶85）为流动相，检测波长为267nm。取核黄素磷酸钠对照品10mg，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取20μl注入液相色谱仪，调节流速，使核黄素磷酸钠峰的保留时间约为40分钟，各色谱峰出峰顺序如下，核黄素磷酸钠峰与4'-核黄素磷酸钠峰的分离度应大于2.0。
测定法（避光操作）取本品适量（约相当于核黄素磷酸钠10mg），精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取核黄素对照品10mg，置50ml量瓶中，加盐酸1ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法，以供试品溶液中核黄素磷酸钠、3'-核黄素磷酸钠、4'-核黄素磷酸钠及游离核黄素峰面积之和计算本品中核黄素磷酸钠（按核黄素计）的含量。
试验例2有关物质测定
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷硅胶为填充剂，柱温30℃，检测波长为270nm，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用三乙胺调pH为6.0）为流动相A，乙腈为流动相B，流速为0.8ml/min，按下列程序进行梯度洗脱：
理论板数按维生素C计算应不低于2000。
测定法（避光操作）精密称取本品适量（约相当于维生素B15mg），置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液；取糠醛对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含糠醛1.5μg的溶液，作为对照品溶液；精密量取自身对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使维生素C的峰高为满量程的25％～50％，再精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；根据杂质峰面积的和计算有关物质含量。
试验例3稳定性考察（加速试验）
模拟市售包装将各实施例制得的样品置于温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%条件下放置6个月。0、3、6月取样一次，检查各项指标，结果见下表。
从上表中可以看出，含有硫脲的实施例1-6制得的注射用复方维生素（3）药物组合物样品中VC、VB1、核黄素磷酸钠含量及有关物质量几乎无变化，pH值亦稳定，而不含硫脲的实施例6'制得的样品中VC、VB1、核黄素磷酸钠含量则有下降的趋势，有关物质量亦略有上升，pH值也有上升的趋势。由此可见，硫脲的加入对注射用复方维生素（3）药物组合物中VC、VB1和核黄素磷酸钠稳定性的维持具有重要作用。
Claims (10)
1.一种注射用复方维生素（3）药物组合物，其特征在于：它包含维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C，不含pH调节剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它还包含稳定剂和抗氧剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述稳定剂为甘氨酸，抗氧剂为硫脲。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其中各组份的重量份为：维生素B15-20份，核黄素磷酸钠3-10份（扣除结晶水计），维生素C150-300份，甘氨酸350-550份，硫脲2-10份。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中各组份的重量份为：维生素B110份、核黄素磷酸钠6.355份（扣除结晶水计）、维生素C200份、甘氨酸400份和硫脲6.2份。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于其中各组份的重量份为：维生素B110份、核黄素磷酸钠6.355份（扣除结晶水计）、维生素C200份、甘氨酸450份和和硫脲6.2份。
7.权利要求1-6所述的注射用复方维生素（3）药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）称取甘氨酸，加注射用水配制成10%~35%甘氨酸溶液，再分别称取维生素B1、核黄素磷酸钠、维生素C、硫脲，依次加入甘氨酸溶液中搅拌溶解，加注射用水至约80%~90%总配液量，搅拌均匀；
（2）向步骤（1）所得的溶液中加入针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭；
（3）将步骤（2）所得的滤液补加注射用水至配液全量，经0.22μm滤器过滤，将滤液无菌灌装；
（4）将步骤（3）所得的灌装的药液冷冻干燥，轧盖，即得。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，针用活性炭的加入量为步骤（1）所得溶液的0.03%(g/ml)，并且在吸附过程中充氮搅拌。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述的冷冻干燥程序为：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-35～-10℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持1～6小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按1～8℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持3-8小时。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述的冷冻干燥程序为：搁板温度降至-45℃，制品温度降至-36℃以下时，将搁板回温至-30～-15℃左右，再将搁板制冷至-45℃以下保持1～3小时，启动真空泵，制品开始升华，搁板按2～5℃/小时升温至25℃，制品接近搁板温度时保持6小时。
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