CN103201282B - 新型的皮肤桥蛋白活化肽和包括其的化妆品组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及活化皮肤中的皮肤桥蛋白的肽。本发明还涉及一种化妆品化合物,其包括处于生理学上适宜的介质中的皮肤桥蛋白活化肽。本发明还涉及所述组合物用于增加胞外基质的蛋白质表达并且防止经受UV辐射的胶原和弹性纤维的降解的用途。本发明最后还涉及旨在防止和/或处理皮肤的老化和光老化迹象并且特别是皱纹、松垂、皮肤体积和弹性的损失的化妆品护理方法。
Description
技术领域
本申请涉及化妆品和皮肤药物有效组分以及包含它们的组合物的领域。
本申请旨在提供对于防止或抵抗皮肤的老化迹象(signs)并且特别是皱纹、松垂以及皮肤体积和弹性的损失有用的新型分子。
更具体地,本发明涉及活化皮肤桥蛋白(dermatopontin)表达的肽、包含这样的肽的化妆品或药物组合物、这样的组合物用于增加胞外基质的蛋白质表达并且防止胶原纤维和弹性纤维的UV降解的用途,并且最后涉及旨在防止和/或处理皮肤的老化和光老化迹象的化妆品护理方法。
背景技术
皮肤是由多个层(真皮、真皮表皮连接、表皮)组成的覆盖器官。真皮是支撑皮肤的组织并且由包封于蛋白多糖的间隙基质中的水、弹性纤维和胶原纤维(70%的真皮纤维)组成。成纤维细胞是真皮主要的细胞成分并且是胶原纤维和弹性纤维合成的来源。
最外面的部分是表皮,基本上由彼此紧密地连接的角质形成细胞组成的多覆层上皮。表皮的基层由增殖细胞(主要为角质形成细胞和黑素细胞)层组成,其固定于真皮表皮连接(DEJ)上。DEJ是构成真皮和表皮之间的间隙的胞外网络结构。
如所有其它器官一样,皮肤经受复杂的生理老化过程。作为遗传程序上衰老的结果的内在或随时间的老化,不同于因内源因素所致的生化改变。在皮肤中,它由细胞和胞外基质的再生缓慢所表征,这导致真皮和表皮萎缩、干燥、弹性的减少以及细线和皱纹的出现。
外在老化是由于在生命中身体经受的环境压力,例如污染、阳光、疾病、生活方式习惯等。其效果与长期暴露于阳光的区域中的内在老化的那些效果结合;这称为光老化。与光老化相关的主要改变位于真皮处并且包括:色素斑点的出现、引起皱纹的胶原纤维的减少和断裂以及构成日光性弹性组织变性的营养不良的弹性纤维的积累。
开发了多种研究途径来确定能够抵抗皮肤老化的活性剂,其中抗皮肤老化为免于环境压力(阳光、污染等),细胞再生的活化和胞外胶原和弹性基质的增强。该研究导致多种或多或少有效的活性剂的市场释放。因此,确定新型的能够防止或抵抗皮肤老化的化合物仍然是重要的。本发明更具体地旨在的问题是抵抗在老化或光老化期间皮肤的胞外基质的原纤维结构的组织破坏。
最近发明人确定了实现该功能的有益的分子目标。此目标是皮肤桥蛋白,其为小的酸性蛋白质,富含酪氨酸,在真皮中贫乏并且更具体地围绕胶原纤维。它在胶原原纤维的结构化中起到关键作用(Jonathanetal.,J.Biol.Chem.,1993,vol.268,第19826-19832页),其参与经过整联蛋白31和蛋白多糖型受体的成纤维细胞、角质形成细胞的粘连过程(Lewandowskaetal.,J.cellSci.,1991,vol.99,第657-668页)。这些性质赋予皮肤桥蛋白在愈合中重要的作用(Akamotoetal.,Biochem,2010,vol.49,第147-155页)。
证实了这些结果,遗传修饰的老鼠中不存在皮肤桥蛋白导致真皮的厚度和真皮胶原含量的减少以及皮肤减少的弹性(Takedaetal.J.Invest.Dermatol.2002,vol.119,第678-683页)。
不依赖于其结构作用,皮肤桥蛋白可结合核心蛋白多糖和转化生长因子β(TGFβ)以形成三聚复合物并且因而加强了转化生长因子β1的作用(Okamotoetal.,BiochemJ.1999Feb1;337(3):537-41)。
文献JP2008201777公开了源自皮肤桥蛋白的肽作为促进细胞粘连和愈合的试剂的用途。
文献US20050065089公开了天然皮肤桥蛋白可用于加强盘形疝出的生物处理的背景中转化生长因子β的活化。
然而直到现在,没有描述用于活化皮肤细胞中的皮肤桥蛋白并且防止或修复皮肤老化和光老化迹象的根据本发明的肽。
发明内容
发明人验证了具有以下通式(I)的肽:
R1-(AA)n-X1-Arg-X2-Trp-X3-X4-X5-X6(R3)-(AA)p-R2
为良好的皮肤桥蛋白活化剂。因此,这些肽适用于抵抗皮肤老化和光老化。
根据本发明的肽由以下事实表征:
-活化皮肤桥蛋白表达;
-增加I型和III型胶原和纤连蛋白的表达;
-防止经受UV辐射的皮肤中胶原和弹性纤维的原纤维结构的降解。
术语“活化皮肤桥蛋白或能够活化皮肤桥蛋白的肽或活性剂”是指具有通式(I)的以下任何肽,其或者通过经过基因表达的直接或间接调节来增加蛋白质合成,或者通过其它生物方法例如蛋白质的稳定化或信使RNA转录的稳定化来增加细胞中存在的皮肤桥蛋白的量。
术语“皮肤”意指形成皮肤、黏膜和皮肤附体的所有覆盖组织,包括毛发、睫毛和眉毛。
因此,本发明的第一目的是提供具有通式(I)的肽
R1-(AA)n-X1-Arg-X2-Trp-X3-X4-X5-X6(R3)-(AA)p-R2
其中
X1表示天冬氨酸或无氨基酸,
X2表示谷氨酰胺或谷氨酸,
X3表示天冬酰胺或赖氨酸或谷氨酰胺或无氨基酸,
X4表示苯丙氨酸或酪氨酸或无氨基酸,
X5表示酪氨酸或丙氨酸或无氨基酸,
X6表示半胱氨酸或无氨基酸,
AA表示任意氨基酸并且n和p为0-2之间的整数;
R1表示具有未取代的或由酰基型(R-CO-)基团取代的N端氨基酸的伯胺官能团,其中R基为乙酰基型的饱和或未饱和C1-C30烷基链或苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧羰基型的芳香基团;
R2表示具有未取代的羟基基团或具有由选自C1-C30烷基链的基团或NH2、-NHY或-NYY’基团(Y和Y’表示C1-C4烷基链)取代的羟基基团的C端氨基酸的羧基官能团;
R3表示在X6位置处的半胱氨酸的巯基官能团,该巯基为未取代的或由甲基或乙酰基基团取代,或通过二硫键与另一半胱氨酸共价结合。
具有通式(I)的所述序列由3至12个氨基酸残基构成并且可以为盐形式。
根据本发明的一种有利的实施方案,肽优选对应于通式(I)
R1-(AA)n-X1-Arg-X2-Trp-X3-X4-X5-X6(R3)-(AA)p-R2
其中
X1表示天冬氨酸或无氨基酸,
X2表示谷氨酰胺或谷氨酸,
X3表示天冬酰胺或赖氨酸或谷氨酰胺或无氨基酸,
X4表示苯丙氨酸或酪氨酸或无氨基酸,
X5表示酪氨酸或丙氨酸或无氨基酸,
X6表示半胱氨酸或无氨基酸,
AA表示除了精氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸以外的任意氨基酸;并且n和p=0或1,其中n不等于p。
R1表示具有未取代的或由酰基型(R-CO-)基团取代的N端氨基酸的伯胺官能团(primaryaminefunction),其中R基为乙酰基型的饱和或未饱和C1-C30烷基链或苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧羰基型的芳香基团;
R2表示具有未取代的羟基基团或具有由选自C1-C30烷基链的基团或NH2、-NHY或-NYY’基团(Y和Y’表示C1-C4烷基链)取代的羟基基团的C端氨基酸的羧基官能团。
R3表示在X6位置处的半胱氨酸的巯基官能团,该巯基为未取代的或由甲基或乙酰基基团取代,或通过二硫键与另一半胱氨酸共价结合。具有通式(I)的所述序列由3至7个氨基酸残基构成并且可以为盐形式。
根据本发明的一种特别优选的实施方案,肽具有以下序列:
(SEQIDNo1):Asp-Arg-Gln-Trp-NH2
(SEQIDNo2):Asp-Arg-Glu-Trp-NH2
(SEQIDNo3):Asp-Arg-Gln-Trp-Asn-Tyr-NH2
(SEQIDNo4):Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-Cys-NH2
(SEQIDNo5):Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-Cys(Cys)-(NH2)
(SEQIDNo6):Asp-Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-NH2
(SEQIDNo7):Asp-Arg-Gln-Trp-Asn-Tyr-Ala-Cys-NH2
(SEQIDNo8):Asp-Arg-Gln-Trp-Asn-Tyr-Ala-Cys(Cys)-(NH2)
(SEQIDNo9):Asp-Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-Cys-NH2
(SEQIDNo10):Asp-Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-Cys(Cys)-(NH2)
(SEQIDNo11):Asp-Arg-Gln-Trp-Lys-Phe-NH2
(SEQIDNo12):Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-NH2
(SEQIDNo13):Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr.
根据一种特别有利的实施方案,肽对应于序列SEQIDNo5。
根据另一种特别有利的实施方案,肽对应于序列SEQIDNo9或对应于序列SEQIDNo10。
根据另一种甚至更有利的实施方案,肽对应于序列SEQIDNo12或对应于序列SEQIDNo13。
构成根据本发明的肽并且由术语AA表明的氨基酸可以为任何同分异构的L-和D-构型。优选地,氨基酸为L形式。
术语“肽”意指通过肽键彼此结合的两个或多个氨基酸的链。
术语“肽”还意指如上所述的本发明的天然或合成的肽,或者它的片段的至少一部分,不管它是通过蛋白质水解还是合成获得,或者其序列全部或部分构成上述的肽的序列的任何天然或合成的肽。
为了改善抗降解性,使用根据本发明的肽的受保护形式可为必要的。优选地,为了保护N端氨基酸的伯胺官能团,使用酰基型(R-CO-)的R1基团取代,其中R基为乙酰基型的饱和或未饱和C1-C30烷基链或苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧羰基型的芳香基团、甚至更优选乙酰基团。优选地,为了保护C端氨基酸的羧基官能团,使用C1-C30烷基链型的R2基团或NH2、-NHY或-NYY’基团(Y和Y’表示C1-C4烷基链)、甚至更优选NH2基团取代。
可以在N端或C端或两端保护根据本发明的肽。
为了抑制根据本发明的肽的二聚,可由甲基或乙酰基团或另一种半胱氨酸取代C端半胱氨酸的巯基官能团。在最后的这种情况中,取代导致在两种半胱氨酸残基之间形成二硫键。
因此,本发明涉及如上定义的组合物,其特征在于:根据本发明并且有利地具有序列SEQIDNo1至SEQIDNo13的肽处于或不处于受保护的形式,优选在C端处于受保护的形式。
根据本发明具有通式(I)的肽可通过经典化学合成(在固体相或液体均质相中)或通过由组成型氨基酸生化酶合成而获得(Kullmanetal.J.Biol.Chem.,1980,vol.225,第8234页)。
根据本发明的肽可为天然或合成来源。优选地,根据本发明,肽为通过化学合成而获得的合成来源。
根据本发明,活性剂可为单一肽或肽的混合物。
根据本发明的肽有利地溶解于一种或多种生理学上适宜的溶剂中,例如水、丙三醇、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化或丙氧基化的二甘醇、环多元醇或这些溶剂的任意混合物。
术语“生理学上适宜的”意味着所选择的溶剂适用于与皮肤接触,而不引起毒性或不耐性反应。
然后通过无菌过滤将稀释的肽杀菌。
在该稀释步骤后,可将肽包裹或包含在化妆品或药物载体例如脂质体或在化妆品领域中使用的任何其它微胶囊中,或将肽吸收到粉末状有机聚合物、矿物质载体如滑石和膨润土上,并且更通常将肽溶解于或结合至任何生理学上适宜的载体。
根据本发明的第二主题,具有通式(I)的肽可用作药物。
特别有利地,具有通式(I)的药物可用作愈合剂。
本发明的另一个目的是提供一种药物愈合组合物,其包括处于生理学上适宜的介质中的根据本发明的肽。
根据本发明的一个特别方面,所述肽可用于处理与老化或过早的光老化相关的皮肤病症状,特别是延时的愈合、松弛和皮肤萎缩、日光性弹性组织变性和减少的真皮表皮粘连。
有利地,根据本发明的该实施方案,药物组合物将适用于局部用途或可以以合适的液体形式用于在皮肤下或在皮肤中注射,特别适用于复合表皮局部中位治疗型(mesotherapy-type)注射。
本发明的第三目的是提供一种化妆品组合物,其包括处于生理学上适宜的介质中作为皮肤桥蛋白活化剂的具有通式(I)的肽。
根据本发明的一种有利的实施方案,根据本发明的活性剂相对于最终组合物的总重量以约10-9M和10-3M之间的浓度、并且优选以10-8M和10-5M之间的浓度、并且甚至更优选以5.10-5M和5.10-6M之间的浓度存在于本发明的组合物中。
该范围内的浓度表示为了获得所需的分子效果即活化皮肤桥蛋白、I型和III型胶原和纤连蛋白的表达的活性剂的必要量。
优选地,根据本发明的组合物为适用于局部施用的形式,其包括生理学上适用于皮肤的介质。“生理学上适用”意指适用于与皮肤或人类皮肤附件接触而没有毒性、不相容性、不稳定性、过敏反应或其它不利效果的风险。
“局部施用”意指将根据本发明的活性剂或包含其的组合物施用或涂布在皮肤表面上。
这些组合物可特别为以下形式:水、水醇或油溶液;水包油型或油包水型乳剂或复合乳剂;水或非水凝胶;胶体。这些组合物也可为适用于施用在皮肤、黏膜、唇和/或皮肤附件上的乳膏、悬浮液、或粉末形式。这些组合物可为或多或少的流体并且具有乳膏、洗液、乳、浆液、蜡、乳膏、浆料或泡沫的外观。它们还可为固体形式例如条,或可以以气溶胶形式将它们施用至皮肤。它们还可用作护理产品和/或用于皮肤的化妆产品。
此外,所有的这些组合物包括设想的使用领域中通常使用的任何添加剂以及对于它们的配制必要的佐剂,例如助溶剂(乙醇、丙三醇、苯甲醇、湿润剂等)、增稠剂、稀释剂、乳化剂、抗氧化剂、着色剂、遮光剂、颜料、填料、防腐剂、香水、气味吸收剂、香精油、痕量元素、必需脂肪酸、表面活性剂、成膜聚合物、化学或矿物过滤介质、水合剂或热水等。例如可以引用天然型的水溶性聚合物例如多糖、或多肽、甲基纤维素或羟丙基纤维素型的纤维素衍生物、或合成的聚合物、泊洛沙姆、卡波姆、硅氧烷、PVA或PVP并且特别是由ISP公司销售的聚合物。
在任何情况中,本领域技术人员将确保:选择这些佐剂以及它们的比例使得不抵消在根据本发明的组合物中寻求的有利性质。这些佐剂例如可以基于组合物总重量的0.01-20%的浓度存在。当本发明的组合物为乳剂时,相对于组合物的总重量,脂肪相可代表5-80重量%并且优选5-50重量%。将从所考虑的领域中常规使用的那些乳化剂和辅助乳化剂中选择组合物中使用的乳化剂和辅助乳化剂。例如,可以基于相对于组合物总重量的0.3-30重量%的比例使用它们。
当然,根据本发明的活性剂可单独使用或与其它活性剂组合物结合使用。
有利地,根据本发明可使用的组合物还包括旨在防止和改善皮肤老化迹象的领域中增强根据本发明的活性剂作用的至少一种其它的活性剂,或者使其能够扩展所考虑的组合物的性质范围的另一种活性剂。
可以以非限制性的方式引用以下类别的成分:再生剂、抗老化剂、抗皱剂、增稠剂、抗自由基剂、抗糖化剂、水合剂、抗细菌剂、抗真菌剂、角质软化剂、肌肉松弛剂、脱落剂和调色剂、刺激真皮大分子的合成或能量代谢的试剂、调节皮肤分化、色素沉着或除色素的试剂、刺激指甲或毛发生长的试剂、刺激微循环的试剂、遮光剂或金属蛋白酶抑制剂。
在本发明的一种特别的实施方案中,除了根据本发明的肽以外,根据本发明的组合物还将包括:
-至少一种细胞色素c活化化合物,和/或
-至少一种水合化合物,例如水通道蛋白活化化合物,和/或
-至少一种沉默调节蛋白活化化合物,和/或
-至少一种增加细胞粘连的化合物,和/或
至少一种增加基质蛋白质例如胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、糖胺多糖的产生的化合物,和/或
-至少一种蛋白酶体活性调节化合物,和/或
-至少一种昼夜节律调节化合物,和/或
-至少一种HSP蛋白质调节化合物,和/或
-至少一种提高细胞能量的化合物,和/或
-至少一种皮肤色素沉着调节化合物,和/或
-至少一种辅酶Q10活化化合物,和/或
-至少一种改善屏障功能的化合物,例如谷氨酰胺转移酶或HMG-CoA还原酶活化化合物,和/或
-至少一种线粒体保护化合物。
所述上述化合物可为天然来源例如植物的肽水解产物,或为合成来源例如肽。
不依赖于它们的功能,与根据本发明的活性剂结合的其它活性剂可具有非常不同的化学结构。可以以非限制的方式引用肽、维他命C及其衍生物,B族维他命,DHEA(二氢表雄甾酮)、植物甾醇、水杨酸及其衍生物、类维生素A、黄酮类化合物、糖胺、唑类、金属盐、植物来源的肽提取物或聚合物。
本发明的第四目的涉及包括作为活性剂的具有通式(I)的肽的化妆品组合物的以下用途:增强真皮表皮连接、刺激真皮表皮连接的成分表达、增加支撑真皮表皮连接的区域的致密化、或甚至改善基体角质形成细胞和/或黑素细胞至真皮表皮连接的锚定。
本发明的第五目的涉及包括作为活性剂的具有通式(I)的肽的化妆品组合物的用途,从而通过皮肤的成纤维细胞增加胞外基质的蛋白质表达。
根据本发明的一个有利的方面,活性剂使得能够增加真皮的密度和弹性,并且因此增加皮肤的稳固性,防止或抵抗面部线条的松垂、体积损失、皮肤减薄、张力缺失、细线条、深皱纹和真皮萎缩。
本发明的第六目的涉及包括作为活性剂的具有通式(I)的肽的化妆品组合物的用途,从而防止经受外部压力的皮肤中胶原纤维和弹性纤维的降解。
术语“外部压力”意指通过环境可产生的压力。例如,可以引用压力例如污染、UV辐射或刺激。污染同时意指由例如柴油机颗粒、臭氧或重金属所致的“外部”污染和可特别是来自涂料溶剂、胶水或壁纸的散发物(例如甲苯、苯乙烯、二甲苯或苯甲醛)或香烟烟雾所致的“内部污染”。
已经验证活性剂使得能够限制弹性纤维的降解和组织破坏并且刺激在UV辐射、并且更特别是UVA辐射后胶原纤维的改组(reorganization)。
“弹性纤维的改组”意指由于反复的暴露于阳光的所有改性以及日光性弹性组织变性典型的营养不良的弹性纤维的积累。这些难以逆转并且部分对老化相关的皮肤下垂或松垂负责的改变主要是由深深地透过真皮的UVA辐射所致。
本发明的一种特别的实施方案涉及包括根据本发明的肽的化妆品组合物的以下用途:防止或抵抗由暴露于UV辐射、并且特别是UVA辐射而引起的弹性纤维的日光性弹性组织变性和/或组织破坏(disorganization)相关的非美感迹象。
本发明的第七目的涉及包括作为活性剂的具有通式(I)的肽的化妆品组合物在增加表皮和真皮的再生中的用途。
短语“表皮和真皮的再生”意味着:根据本发明该有利的方面,本发明的肽引起角质形成细胞和成纤维细胞较大的增殖和迁移,从而促进表皮的加速更新和皮肤更全面较好的再生。
本发明的第八目的涉及用于旨在防止和/或处理皮肤老化和光老化的迹象的化妆品护理的方法,其特征在于:将根据本发明的组合物局部施用至待处理的皮肤。
短语“皮肤的老化迹象”意指由老化所致的皮肤和皮肤附件的外部外观的所有改性,例如皮肤减薄、松垂、弹性损失和张力缺失、深线条和皱纹、稳固性和色调的损失、真皮萎缩或由暴露于UV辐射所致的皮肤的任何其它内部降解。
特别地,本发明涉及用于旨在保护皮肤免于由UV辐射所致的压力的化妆品处理的方法。
在一种具体实施方案中,在暴露于阳光前施用该组合物,作为防止弹性纤维的组织破坏的阳光前护理处理。
在本发明的第二实施方案中,在阳光暴露后施用该组合物,作为修复胶原和弹性纤维经受的损害的阳光后护理处理。
考虑到出于说明性和非限制性目的而提供的以下实施例,本发明的其它优势和特征将变得更加清楚。
实施例1:验证SEQIDNo5和SEQIDNo9肽对皮肤桥蛋白表达的
活化效果
该研究的目的是确定SEQIDNo5肽和SEQIDNo9肽对成纤维细胞中皮肤桥蛋白表达的影响。对于这个目的,在正常的人类成纤维细胞培养物上和在体外培养物中保存的皮肤上进行特定的免疫荧光标记。
实施方案:培养正常的人类成纤维细胞24或48小时并且用肽SEQIDNo5或肽SEQIDNo9的10-6M溶液每天将其处理一次。随后清洗这些细胞并且在环境温度下用3.7%甲醛将其固定10分钟。
在空气/液体界面处将人类皮肤样品置于培养物中。局部施用肽SEQIDNo5或肽SEQIDNo9的10-6M溶液,然后孵浴样品24小时或48小时。随后用甲醛固定这些皮肤样品,然后将其包埋在石蜡中或用OCT通过在-20℃下冷冻固定。然后制备3-4μm的切片(对于冷切片为6μm)。在未掩蔽的特定位置后进行包埋在石蜡中的样品的免疫标记。在37℃下固定后并且用冷丙酮进行包埋在OCT中的样品的免疫标记。
在特定的兔子皮肤桥蛋白多克隆抗体(Proteintechgroup,Ref:10537-1-AP)存在下孵浴固定的细胞或切片,然后更换为与荧光标记偶联的第二抗体。在将细胞安装在adhoc介质中后,然后用Epi-fluorescene显微镜(NikonEclipseE600显微镜)检查细胞。
结果:在所测试的所有条件下,在由在10-6M下的SEQIDNo5肽或SEQIDNo9肽处理的成纤维细胞中观察到比对照物条件下更强烈的荧光。
在用SEQIDNo5肽或SEQIDNo9肽处理的样品中的真皮处人类皮肤显示了更强烈的荧光。
结论:SEQIDNo5肽和SEQIDNo9肽通过真皮的成纤维细胞非常显著地刺激了皮肤桥蛋白的表达。
实施例2:研究用SEQIDNo5肽处理的皮肤细胞的超微结构
本研究的目的是观察通过在10-6M下的SEQIDNo5肽处理的角质形成细胞和成纤维细胞的亚细胞结构。
实验方案:在盘子中或在Transwell系统中培养NHEK或成纤维细胞,或者用SEQIDNo5肽的10-6M溶液处理体外培养的皮肤48小时(每24小时更换介质)。用PBS清洗皮肤细胞或样品,然后通过Karnosky高张力固定装置(处于0.08M磷酸盐缓冲剂中的4%多聚甲醛、5%戊二醛)将其在环境温度下固定1小时,然后在4℃下固定24小时。在4℃下在1000rpm下离心5分钟,通过刮擦将细胞从基材分离。移除上清液并且将0.1M卡可基酸钠缓冲剂沉积在圆颗粒(pellet)上。将细胞与2%琼脂混合,然后通过四氧化锇将其后固定1小时。随后通过在醇系列中(50-100%)连续的通过而将试样脱水。然后用树脂涂覆皮肤细胞或样品。在60℃下进行聚合约12小时。用超薄切片机进行0.5μm的半薄切片。在受热下将该切片沉积在底部(subbed)载玻片上然后用甲苯胺蓝染色。然后再次将载玻片脱水并且将其安装在合适的介质中。在选择最佳的研究区域后,调整块的大小至所需的尺寸并且制备超细切片。仅将具有“银-灰”色和合适的尺寸的切片安装在用乙酸铀酰和柠檬酸铅双重标记的电子显微镜网格中,并且用透射显微镜在60或80KV下检查。
结果:超微结构研究显示了细胞器、并且特别是通过SEQIDNo5肽处理的角质形成细胞中的线粒体的富集。在系统中的培养物中,角质形成细胞之间的细胞间接触比未处理的对照物似乎为更有黏性的并且并指似乎染色更强。类似地,在体外皮肤培养物中,观察到基层的细胞之间较窄的细胞接触。
在通过SEQIDNo5肽处理的培养物中的成纤维细胞中,观察到胞窝(caveeolar)主体、粗糙的内质网和高尔基体比在对照物细胞中显著染色得更多。与未处理的对照物相比,还观察到胞外基质的成分的更强烈的分泌。
结论:在培养物中的角质形成细胞中,在10-6M下的SEQIDNo5肽引起细胞活性的一般刺激,特别是具有线粒体密度的增加。
在成纤维细胞中,SEQIDNo5肽诱发了胞外基质的成分合成的增加。
在体外皮肤培养物中,SEQIDNo5肽增加了基体角质形成细胞的细胞间接触。
实施例3:验证SEQIDNo5肽对纤连蛋白表达的活化效果
该研究的目的是确定SEQIDNo5肽对纤连蛋白(通过成纤维细胞合成的胞外基质蛋白质)表达的影响。对于这个目的,在成纤维细胞培养物上和在体外的皮肤培养物上进行特定的免疫荧光标记。
实施方案:用SEQIDNo5肽的10-6M溶液每天处理培养物中的人类真皮成纤维细胞一次(每24小时更换包含活性剂的介质)。然后清洗这些细胞并且在环境温度下用3.7%甲醛将其固定10分钟。
在空气/液体界面处将人类皮肤样品置于培养物中。局部施用10-6M溶液SEQIDNo5肽或SEQIDNo9肽,然后孵浴样品24小时或48小时。随后用甲醛固定这些皮肤样品,然后将其包埋在石蜡中或用OCT通过在-20℃下冷冻固定。随后制备3-4μm的切片(对于冷切片为6μm)在未掩蔽的特定位置后进行包埋在石蜡中的样品的免疫标记。在37℃下固定后并且用冷丙酮进行包埋在OCT中的样品的免疫标记。
在特定的兔子纤连蛋白多克隆抗体(Sigma,Ref:F-3648)存在下孵浴固定的细胞或切片,然后在连接至荧光记号的第二抗体存在下孵浴固定的细胞或切片。然后用Epi-fluorescene显微镜(NikonEclipseE600显微镜)检查细胞。
结果:在用在10-6M下的SEQIDNo5肽处理的成纤维细胞中观察到比对照物细胞中更强烈的细胞质荧光。
在体外皮肤中,荧光主要位于乳头状真皮的上部中,仅在真皮表皮连接之下。
结论:SEQIDNo5肽非常显著地刺激了成纤维细胞中纤连蛋白的表达。
在人类皮肤中,SEQIDNo5肽刺激了支撑真皮表皮连接的区域的致密化。
实施例4:验证SEQIDNo5肽对胶原I和胶原III真皮胞外基质的分
子表达的活化效果
该研究的目的是确定SEQIDNo5肽对真皮胞外基质的分子表达的影响。对于这个目的,研究了由真皮获得的人类成纤维细胞中胶原I和III的表达。
实施方案:培养正常的人类成纤维细胞24或48小时并且用SEQIDNo5肽或SEQIDNo9肽的10-6M溶液每天将其处理一次。然后清洗这些细胞并且在环境温度下用3.7%甲醛将其固定10分钟。
在空气/液体界面处将人类皮肤样品置于培养物中。局部施用SEQIDNo5肽或SEQIDNo9肽的10-6M溶液,然后孵浴样品24小时或48小时。随后用甲醛固定这些皮肤样品,然后将其包埋在石蜡中或用OCT通过在-20℃下冷冻固定。然后制备3-4μm的切片(对于冷切片为6μm)。在未掩蔽的特定位置后进行包埋在石蜡中的样品的免疫标记。在37℃下固定后并且用冷丙酮进行包埋在OCT中的样品的免疫标记。
在特定的兔子胶原I多克隆抗体(Rockland,Ref:600-401-103)或特定的兔子胶原III多克隆抗体(Rockland,Ref:600-401-105)存在下孵浴固定的细胞或切片,然后更换为与荧光标记偶联的第二抗体。在将细胞安装adhoc介质中后,然后用Epi-fluorescene显微镜(NikonEclipseE600显微镜)检查细胞。
结果:在用在10-6M下的SEQIDNo5肽处理的培养物中和皮肤切片上观察到比对照物条件下更强烈的荧光。
结论:在10-6M下的SEQIDNo5肽增加了胶原I和胶原III(真皮胞外基质的两种基本原纤维蛋白质)的表达。
实施例5:验证SEQIDNo5肽对经受UV辐射的弹性纤维的保护效
果
该研究的目的是确定SEQIDNo5肽对真皮中存在的弹性纤维的影响。为了完成这个目的,在体外培养的皮肤样品上进行弹性纤维的特定染色。
实施方案:在空气/液体界面处将人类皮肤样品置于培养物中。局部施用SEQIDNo5肽的10-6M溶液,然后在样品受5J/cm2的UVA辐射前,孵浴样品24小时或48小时。同时制备未处理的经辐射的对照物。
随后用甲醛固定这些皮肤样品,然后将其包埋在石蜡中。随后制备4μm的切片。从石蜡先后移出这些皮肤部分,然后在不同的二甲苯和醇浴中脱水。使用ElastikavanGieson染色试剂盒(VWR,Ref:1.15974)将弹性纤维染色。将染色的皮肤切片脱水,然后安装在Eukitt安装介质中并且在显微镜下观察。
结果:在显微镜下的观察经辐射并且通过在10-6M下的SEQIDNo5肽处理的样品中显示比对照物条件下显示弹性纤维的较少降解以及弹性纤维的组织的较好保护。
结论:在10-6M下的SEQIDNo5肽保护由UV辐射引起改变的弹性纤维。
实施例6:验证SEQIDNo5肽的再生效果
该研究的目的是确定SEQIDNo5肽对真皮成纤维细胞和正常的人类角质形成细胞(NHEK)的再生效果。为了完成这个目的,使用Ibidi体外愈合模型(IntegratedBioDiagnostics,Munich,Germany)。
实施方案:该测试包括在细胞层中间处维持无细胞的区域并且评估在“疤痕”的任一侧上布置的细胞迁移和增殖并且填充间隙所需的时间。将自粘连性的硅树脂培养物插入物置于培养物板的容器基底处。这些插入物具有特别的特征:由通过具有500μm厚度的不可渗透膜分隔的两个不同的腔室构成。用相同细胞类型的细胞接种两个腔室中的每一个并且培养直至汇合。随后用无菌镊子将该插入物移除,在两个细胞层之间产生400μm宽的无细胞区域。然后将SEQIDNo5肽的10-6M或3.10-6M溶液添加到培养物介质来处理细胞,每24小时更新肽。在不同的时间(0、6、24、30和48小时)下进行相差显微镜方法观察(与OlympusE-510照相机连接的OlympusCK40显微镜X5)直至增殖和迁移过程导致间隙的填充。
结果:显微镜观察显示30小时后由用在10-6M下的SEQIDNo5肽处理的人类角质形成细胞的间隙完全填充。与此同时,在对照物条件下细胞间隙没有被填充。
对于用在10-6M下的SEQIDNo5肽处理的人类成纤维细胞,间隙完全填充在48小时后。与此同时,在对照物条件下细胞间隙没有被填充。
肽的效果是取决于剂量的,因为当用在10-6M下的SEQIDNo5肽处理细胞时,间隙填充更快。
结论:与对照物条件相比,在SEQIDNo5肽的存在下培养成纤维细胞和正常的人类角质形成细胞(NHEK)时,它们填充间隙更快。
SEQIDNo5肽刺激了成纤维细胞和NHEK的增殖和迁移,从而促进皮肤再生。
实施例7:组合物的制备
1-阳光防护膏
在70℃与75℃之间分别加热A相和B相的组分。在搅拌下将B相乳化在A相中。通过增加搅拌,在45℃下添加C相。随后当温度低于40℃时,添加D相。在活性搅拌下继续冷却直至25℃。
2-塑颜膏
在65-70℃下制备并熔化A相。将相C加热至65-70℃。在即将将A乳化在B中时将B相添加至A相。在约45℃下,通过添加D相中和卡波姆。然后在轻微搅拌下添加E相并且继续冷却直至25℃。如果需要则随后添加F相。
3-日间防护膏
在搅拌下制备A相并且将其加热至75℃。通过在搅拌下使卡巴普分散然后使黄原胶分散来制备B相。静置。加热至75℃。在温度下,在转子-静子搅拌下将A乳化在B中。在快速搅拌下中和C相。在40℃下冷却后,添加D相,然后添加E相。在轻微搅拌下继续冷却并且添加F相。
Claims (17)
1.具有通式(I)的肽
R1-(AA)n-X1-Arg-X2-Trp-X3-X4-X5-X6(R3)-(AA)p-R2
其中
X1为天冬氨酸或无氨基酸,
X2为谷氨酰胺或谷氨酸,
X3为天冬酰胺或赖氨酸或谷氨酰胺或无氨基酸,
X4为苯丙氨酸或酪氨酸或无氨基酸,
X5为酪氨酸或丙氨酸或无氨基酸,
X6为半胱氨酸或无氨基酸,
AA表示除了精氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、甘氨酸和谷氨酸以外的任意氨基酸,并且n和p=0或1,其中n不等于p。
R1为具有未取代的或由酰基型(R-CO-)基团取代的N端氨基酸的伯胺官能团,其中R基为乙酰基型的饱和或未饱和C1-C30烷基链,或苯甲酰基、甲苯磺酰基或苄氧羰基型的芳香基团;
R2为具有未取代的羟基基团或具有由选自C1-C30烷基链的基团或NH2、-NHY或-NYY’基团取代的羟基基团的C端氨基酸的羧基官能团,其中Y和Y’表示C1-C4烷基链;
R3为在X6位置处的半胱氨酸的巯基官能团,所述巯基官能团为未取代的或由甲基或乙酰基基团取代,或所述巯基官能团通过二硫键与另一半胱氨酸共价结合,
其特征在于所述肽对应于以下序列中的一种:
(SEQIDNo5):Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-Cys(Cys)-(NH2);和
(SEQIDNo9):Asp-Arg-Glu-Trp-Gln-Phe-Tyr-Cys-NH2。
2.如权利要求1的肽,其特征在于其溶解于一种或多种选自以下组中的生理学上适宜的溶剂中:水、丙三醇、乙醇、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、乙氧基化或丙氧基化的二甘醇、环多元醇或这些溶剂的任意混合物。
3.如权利要求1或2的肽在制备药物中的用途。
4.如权利要求3的用途,用作愈合剂。
5.化妆品组合物,其包含处于生理学上适宜的介质中作为皮肤桥蛋白活化剂的至少一种如权利要求1或2的肽。
6.根据权利要求5的化妆品组合物,其特征在于所述肽以10-8M和10-5M之间的浓度存在。
7.根据权利要求5或6的化妆品组合物,其特征在于其旨在局部施用。
8.根据权利要求5-7中任一项的化妆品组合物,其特征在于其还包含至少一种其它的活性剂。
9.根据权利要求8的化妆品组合物,其特征在于所述其它的活性剂选自:再生剂、抗老化剂、抗皱剂、增稠剂、抗自由基剂、抗糖化剂、水合剂、抗细菌剂、抗真菌剂、角质软化剂、肌肉松弛剂、脱落剂和调色剂、刺激真皮大分子的合成或能量代谢的试剂、调节皮肤分化、色素沉着或除色素的试剂、刺激指甲或毛发生长的试剂、刺激微循环的试剂、遮光剂或金属蛋白酶抑制剂。
10.如权利要求1或2的肽作为生理学适宜介质中的活性剂在制备用于通过皮肤的成纤维细胞增加胞外基质的蛋白质表达的化妆品组合物中的用途。
11.如权利要求1或2的肽作为生理学适宜介质中的活性剂在制备用于增加真皮的密度和皮肤的弹性,防止或抵抗面部线条的松垂或体积损失、皮肤减薄、张力缺失、细线条、深皱纹和真皮萎缩的化妆品组合物中的用途。
12.如权利要求1或2的肽作为生理学适宜介质中的活性剂在制备用于防止或抵抗经受UV辐射的皮肤中胶原纤维和弹性纤维的降解的化妆品组合物中的用途。
13.如权利要求1或2的肽在制备用于防止或抵抗由暴露于UV辐射而引起的弹性纤维的日光性弹性组织变性和/或组织破坏相关的非美感迹象的化妆品组合物中的用途。
14.如权利要求13的用途,其中所述UV辐射为UVA辐射。
15.如权利要求1或2的肽作为生理学适宜介质中的活性剂在制备用于增加表皮和真皮的再生的化妆品组合物中的用途。
16.如权利要求1或2的肽作为活性剂在制备用于防止和/或处理皮肤老化和光老化的迹象的化妆品组合物中的用途,其中如权利要求5-9之一的组合物局部施用至待处理的皮肤。
17.如权利要求16的肽的用途,其特征在于:在暴露于阳光前施用所述组合物以防止弹性纤维的组织破坏,或者在阳光暴露后施用所述组合物以修复胶原和弹性纤维经受的损害。
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