CN103193965A - 端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法及所得产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法及所得产品，其方法包括：以聚乙二醇单烯丙基醚为起始原料，将其与巯基胺盐在偶氮类催化剂作用下进行自由基加成得端单氨基聚乙二醇；将端单氨基聚乙二醇与聚酯单体在盐酸乙醚的催化下进行开环聚合反应，得到端单氨基聚乙二醇-聚酯。该方法操作简单，条件易于实现且温和，易于实施，所得聚合物分子量和各链段比例易于调控，可以实现端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的简易制备。所得共聚物在PEG段另一侧引入氨基，更有利于引入各种肿瘤靶向分子实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送，为其在医药领域的应用提供了更大的便利。
Description
技术领域
本发明涉及一种端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法及所得共聚物，属于化学合成技术领域。
背景技术
聚乙二醇（Poly(ethylene glycol), PEG）类两亲性嵌段共聚物是一类具有亲水-亲脂性质的共聚物，在水环境中可以形成核-壳聚集的胶束、纳米粒等。亲水性的外壳与水可以相互作用，提高该类共聚物的水溶性，而亲脂性内核与亲脂性化合物（特别是药物）发生分子间力作用，引起亲脂性药物在内核的聚集和包载，为提高亲脂性药物的水溶性提供了良好平台。同时，聚乙二醇可以减少体内吞噬系统的内吞，从而延长所包载化合物在体内的循环时间，改善药代动力学性质和提高被动靶向性。
在PEG段另一侧引入氨基，形成端单氨基聚乙二醇-聚酯共聚物，进而与叶酸、乳糖酸等靶向分子的连接，有利于实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送。文献[|Biomacromolecules2011, 12, 3047–3055]报道了以烯丙醇为起始原料，无水、无氧、低温条件下与萘钾反应形成烯丙醇钾盐，然后30℃与环氧乙烷反应数日，再于40℃加热条件下与e-己内酯继续反应制备得到单烯丙基聚乙二醇-聚e-己内酯。然后，单烯丙基聚乙二醇--聚-e-己内酯再在无水、无氧及AIBN催化条件下，与半胱胺盐酸盐经自由基加成制得单氨基聚乙二醇-聚-e-己内酯聚合物。第一步反应属于一勺烩，温度条件变动较大，且频繁，检测和控制聚乙二醇中间体的分子量较困难，聚乙二醇和聚e-己内酯的比例可调性较难控制。第二步反应中，半胱胺盐酸盐在高温下会对聚-e-己内酯链段的酯羰基进行亲核加成，导致聚e-己内酯链段断裂，聚合物分子量可控性进一步降低。
因此，有必要寻找一种分子量及各链段比例易于控制的制备方法，以实现端单氨基聚乙二醇-聚酯目标化合物的简易制备。
发明内容
本发明提供了一种端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，该方法操作简单，易于实现聚合物分子量的简单控制。
本发明还提供了采用上述方法所得产品——即端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物。
本发明端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
（1） 自由基加成反应：以聚乙二醇单烯丙基醚为起始原料，将其与巯基胺盐在偶氮类催化剂作用下进行自由基加成得端单氨基聚乙二醇；
（2） 开环聚合反应：将端单氨基聚乙二醇与聚酯单体在盐酸乙醚的催化下进行开环聚合反应，得到端单氨基聚乙二醇-聚酯。
上述步骤（1）中，聚乙二醇单烯丙基醚与巯基胺盐的摩尔比为1:5-1:20。
上述步骤（1）中，聚乙二醇单烯丙基醚与偶氮类催化剂的摩尔比为1:0.5-1:20。
上述步骤（1）中，反应温度60-70℃，反应时间为6-24 h。
上述步骤（1）中，巯基胺盐为巯基乙胺盐酸盐、3-巯基丙胺盐酸盐或4-巯基丁胺盐酸盐。
上述步骤（1）中，偶氮类催化剂为偶氮二异丁腈、偶氮二环己腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异戊腈。
上述步骤（1）中，反应介质为N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、二氧六环或四氢呋喃。
上述步骤（1）中，原料聚乙二醇单烯丙基醚中聚乙二醇的数均分子量为800-5000。聚乙二醇为直链。
上述步骤（1）中，反应液经下列后处理过程得端单氨基聚乙二醇：将反应液减压蒸去大部分反应介质，加水，控制温度在25-30℃，然后滴加碳酸钾溶液，滴加完后减压除水，降至室温，加入二氯甲烷溶解，滤液用无水硫酸钠干燥过夜，蒸除大部分二氯甲烷，加无水乙醚沉淀，得粗产品，粗产品再用少量二氯甲烷溶解，加无水乙醚沉淀，进行纯化。
上述步骤（2）中，催化剂与端单氨基聚乙二醇的摩尔比为1:2-1:5。
上述步骤（2）中，端单氨基聚乙二醇与聚酯单体的摩尔比为1：10-200。
上述步骤（2）中，反应温度为15-35℃，反应时间为6-24 h。
上述步骤（2）中，反应介质为二氯甲烷或氯仿。
上述步骤（2）中，所述聚酯为聚-d-戊内酯、聚-e-己内酯中的一种，或者是它们的嵌段共聚物，聚酯为线性结构。所述聚酯单体为d-戊内酯、e-己内酯或者它们的混合物。
上述步骤（2）中，聚酯的重复单元总数为10-200。
上述步骤（2）中，反应液经下列后处理过程得端单氨基聚乙二醇-聚酯：反应液用饱和碳酸钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，干燥后减压蒸出反应介质，剩余物用少量二氯甲烷溶解，加无水乙醚沉淀，得粗产品，粗产品再用少量二氯甲烷溶解，加无水乙醚沉淀，进行纯化。
本发明所得的端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物为AB型两亲性嵌段共聚物，其亲水性嵌段为氨基为端基的聚乙二醇，疏水性嵌段为聚酯，其结构式如下式所示：
NH2-(CH2)n-PEG-R
式中，n=2、3或4；
R为聚酯；
PEG为聚乙二醇。
上述端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物中，聚乙二醇的数均分子量为800-5000，聚酯的重复单元总数为10-200。
上述端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物中，所述聚合物为直链型。
本发明提供了一种以市售聚乙二醇单烯丙基醚为起始原料，一定温度下与巯基胺盐发生自由基加成制备得到端氨基聚乙二醇，然后在盐酸乙醚催化下与内酯类化合物进行开环聚合得到目标化合物的方法。与先形成单烯丙基聚乙二醇-聚酯，再与半胱氨等自由基加成引入氨基的工艺相比，本发明避免了因聚酯链段与半胱氨等中的氨基发生酰化反应形成酰胺而导致聚酯链段断裂情况的发生。该方法操作简单，条件易于实现且温和，易于实施，所得聚合物分子量和各链段比例易于调控，可以实现端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的简易制备。
本发明所得端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物在PEG段另一侧引入氨基，更有利于引入各种肿瘤靶向分子实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送，为其在医药领域的应用提供了更大的便利。
附图说明
图1为实施例1中端单氨基聚乙二醇的1H-NMR（CDCl3）图谱。
图2为实施例1中端单氨基聚乙二醇-聚-e-己内酯的1H-NMR（CDCl3）图谱。
图3为实施例1中端单氨基聚乙二醇-聚-d-戊内酯的1H-NMR（CDCl3）图谱
图4为实施例1中端单氨基聚乙二醇-聚-d-戊内酯-聚-e-己内酯的1H-NMR（CDCl3）图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
单氨基聚乙二醇的制备
在干燥的反应瓶中，加入N, N-二甲基甲酰胺（20 ml），再加入聚乙二醇-2400单烯丙基醚（2.4 g, 1 mmol）、巯基乙胺盐酸盐（2.27 g, 20 mmol）和偶氮二异丁腈（3.17 g, 12 mmol），升温到60-65℃，反应24 h。减压蒸馏除去大部分溶剂，加入蒸馏水10 ml，控温25-30 ℃，滴加1 mol/L碳酸钾水溶液（20 ml），再减压蒸发除水，降至室温，加入30 ml二氯甲烷，搅拌0.5 h，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸至剩余大约3 ml溶剂，加入30 ml无水乙醚沉淀，抽滤。将所得白色固体溶于尽量少的二氯甲烷中，用10倍量无水乙醚沉淀。重复上述过程一次，得白色固体2.18 g，收率为88%。单氨基聚乙二醇为直链，其1H-NMR图谱如图1。
1H-NMR (CDCl3): d1.82-1.91(2H, m, S-CH2 CH 2 CH2-O), 2.64(2H, t, S-CH 2 CH2CH2-O), 2.75(2H, t, NH2CH2 CH 2 -S-CH2CH2CH2CH2-O), 3.03 (2H, t, NH2 CH 2 CH2-S-CH2CH2CH2CH2-O), 3.39-3.89 (218H, m, OCH 2 CH 2 O)。说明：该化合物即为目标化合物，结构为线性结构。
单氨基聚乙二醇-聚-e-己内酯的制备
在干燥反应瓶中，将单氨基聚乙二醇-2400（2.48 g, 1 mmol）、1 mol/L盐酸乙醚（2 ml）与氯仿（100 ml）混合溶解后，加入e-己内酯（4.96 g, 43.5 mmol），室温反应24 h，饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂。加入少量二氯甲烷溶解所得玻璃状固体，用10倍量无水乙醚沉淀。重复两次，得粉末状白色固体6.77 g，收率91%，所得聚合物中聚酯的重复单元数为24，聚合物形状为线性。1H-NMR图谱如图2。说明：该化合物即为目标化合物，引入了e-己内酯，聚酯结构为线性结构。
1H-NMR (CDCl3): d1.33-1.43(48H, m, OOC-CH2CH2 CH 2 CH2CH2O), 1.56-1.70(96H, m, OOC-CH2 CH 2 CH2 CH 2 CH2O), 2.29-2.34(48H, m, OOC-CH 2 CH2CH2CH2CH2O), 2.5-2.95(6H, m, NH2 CH 2 CH 2 -S-CH 2 CH2CH2CH2-O), 3.65(218H, m, OCH 2 CH 2 O), 4.04-4.08(48H, t, OOC-CH2CH2CH2CH2 CH 2 O)
实施例2
单氨基聚乙二醇的制备
在干燥的反应瓶中，加入1,4-二氧六环（20 ml），再加入聚乙二醇-2400单烯丙基醚（2.4 g, 1 mmol）、巯基乙胺盐酸盐（1.14 g, 10 mmol）和偶氮二异丁腈（0.264 g, 1 mmol），升温到60-65℃，反应24 h。减压蒸馏除去大部分溶剂，加入蒸馏水10 ml，控温25-30 ℃，滴加1 mol/L碳酸钾水溶液（20 ml），在减压蒸发除水，降至室温，加入30 ml二氯甲烷，搅拌0.5 h，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸至剩余大约3 ml溶剂，加入30 ml无水乙醚沉淀，抽滤。将所得白色固体溶于尽量少的二氯甲烷中，用10倍量无水乙醚沉淀。重复上述过程一次，得白色固体2 g，收率为80%。
实施例3
单氨基聚乙二醇-聚-d-戊内酯的制备
在干燥反应瓶中，将实施例1中所得的单氨基聚乙二醇-2400（2.48 g, 1 mmol）、1 mol/L盐酸乙醚（2 ml）与氯仿（100 ml）混合溶解后，加入d-戊内酯（4.96 g, 49.6 mmol），室温反应24 h，饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂。加入少量二氯甲烷溶解所得玻璃状固体，用10倍量无水乙醚沉淀。重复两次，得粉末状白色固体6.55 g，收率89%，所得聚合物中聚酯的重复单元数为57。1H-NMR图谱如图3。说明：该化合物即为目标化合物，引入了聚d-戊内酯，聚酯结构为线性结构。
1H-NMR (CDCl3): d1.64(228H, m, OOC-CH2 CH 2 CH 2 CH2O), 1.83-1.88(4H, m, NH2CH2CH2-S-CH2 CH 2 CH 2 CH2-O), d2.31(114H, t, OOC-CH 2 CH2CH2CH2O), 2.53(4H, t, NH2CH2 CH 2 -S-CH 2 CH2CH2CH2-O), 3.61(218H, m, OCH 2 CH 2 O), 4.04 (114H, t, OOC-CH2CH2CH2 CH 2 O)
实施例4
单氨基聚乙二醇-聚-d-戊内酯-聚-e-己内酯的制备
在干燥反应瓶中，将实施例2中所得的单氨基聚乙二醇-2400（2.48 g, 1 mmol）、1 mol/L盐酸乙醚（2 ml）与氯仿（100 ml）混合溶解后，加入d-戊内酯（4.96 g, 49.6 mmol）和e-己内酯（4.96 g, 43.5 mmol），室温反应24 h，饱和碳酸钠水溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂。加入少量二氯甲烷溶解所得玻璃状固体，用10倍量无水乙醚沉淀。重复两次，得粉末状白色固体10.8 g，收率87%，所得聚合物中聚酯的重复单元数为24和38。1H-NMR图谱如图4。说明：该化合物即为目标化合物，引入了24单元的聚-e-己内酯和38单元的聚d-戊内酯，聚酯结构为线性结构。
1H-NMR (CDCl3): d1.31-1.39(48H, m, OOC-CH2CH2 CH 2 CH2CH2O), d1.62-1.64(172H, m, OOC-CH2 CH 2 CH2 CH 2 CH2O 和OOC-CH2 CH 2 CH 2 CH2O), 1.83-1.84(4H, m, NH2CH2CH2-S-CH2 CH 2 CH 2 CH2-O), d2.26-2.31(86H, m, OOC-CH 2 CH2CH2CH2CH2O 和OOC-CH 2 CH2CH2CH2O), 2.53(4H, t, NH2CH2 CH 2 -S-CH 2 CH2CH2CH2-O), 3.62(218H, m, OCH 2 CH 2 O), 4.04 (86H, t, OOC-CH2CH2CH2CH2 CH 2 O 和OOC-CH2CH2CH2 CH 2 O)
Claims (10)
1.一种端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征是包括以下步骤：
（1）自由基加成反应：以聚乙二醇单烯丙基醚为起始原料，将其与巯基胺盐在偶氮类催化剂作用下进行自由基加成得端单氨基聚乙二醇；
（2）开环聚合反应：将端单氨基聚乙二醇与聚酯单体在盐酸乙醚的催化下进行开环聚合反应，得到端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，聚乙二醇单烯丙基醚与巯基胺盐的摩尔比为1:5-1:20；聚乙二醇单烯丙基醚与偶氮类催化剂的摩尔比为1:0.5-1:20；步骤（2）中，催化剂与端单氨基聚乙二醇的摩尔比为1:2-1:5；端单氨基聚乙二醇与聚酯单体的摩尔比为1：10-200。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，所述巯基胺盐为巯基乙胺盐酸盐、3-巯基丙胺盐酸盐或4-巯基丁胺盐酸盐；所述偶氮类催化剂为偶氮二异丁腈、偶氮二环己腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异戊腈。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，反应介质为N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、二氧六环或四氢呋喃；步骤（2）中，反应介质为二氯甲烷或氯仿。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中，反应温度60-70℃，反应时间为6-24 h；步骤（2）中，反应温度为15-35℃，反应时间为6-24 h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述聚酯为聚-d-戊内酯、聚-e-己内酯中的一种，或者是它们的嵌段共聚物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：聚乙二醇的数均分子量为800-5000；聚酯的重复单元总数为10-200。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征是： 所得端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物为AB型，其亲水性嵌段为氨基为端基的聚乙二醇，疏水性嵌段为聚酯，结构式如下：
NH2-(CH2)n-PEG-R
式中，n=2、3或4；
R为聚酯；
PEG为聚乙二醇。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物为直链型。
10.由权利要求1-7中任一项所述的制备方法制得的端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物，其特征是：共聚物为AB型，其亲水性嵌段为氨基为端基的聚乙二醇，疏水性嵌段为聚酯，结构式如下：
NH2-(CH2)n-PEG-R
式中，n=2、3或4；
R为聚酯；
PEG为聚乙二醇。
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