CN103169992B - 可聚合单体的灭菌 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其涉及可聚合单体的灭菌方法。所述方法提供含有至少所述可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)，由此化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)

Description

可聚合单体的灭菌
本发明涉及可聚合单体，特别是自由基聚合单体的灭菌方法，含有可聚合单体，特别是自由基聚合单体的混合物，用于制造含有所述类型的混合物的骨水泥的试剂盒，和含有所述类型的混合物的骨水泥浆。
传统聚(甲基丙烯酸甲酯)骨水泥（PMMA骨水泥）为人所知已有数十年并基于SirCharnley的开创性工作（Charnley,J.:Anchorageofthefemoralheadprosthesisoftheshaftofthefemur.J.BoneJointSurg.42(1960)28-30）。
PMMA骨水泥的基本结构自那时起保持不变。PMMA骨水泥由液体单体组分和粉末组分构成。单体组分通常含有(i)单体甲基丙烯酸甲酯，和(ii)溶解在其中的活化剂（例如N,N-二甲基-对-甲苯胺)。粉末组分包含(i)基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体，如苯乙烯、甲基丙烯酸酯或类似单体的通过聚合，优选悬浮聚合制成的一种或多种聚合物，(ii)射线不透剂（radio-opaquer），和(iii)引发剂（例如过氧化二苯甲酰）。混合粉末组分和单体组分，粉末组分的聚合物在甲基丙烯酸甲酯中溶胀，以生成可塑性成形的料团。同时，活化剂N,N-二甲基-对-甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应，后者在该过程中分解并形成自由基。由此形成的自由基引发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在进行甲基丙烯酸甲酯的聚合后，水泥料团的粘度提高直至水泥料团凝固并由此固化。
专利DE102007050762B3提出用于制造骨水泥的试剂盒，其包含两种糊浆以替代传统的粉末-液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。所述糊浆各自含有可聚合单体，例如用于自由基聚合的甲基丙烯酸酯单体，可溶于所述甲基丙烯酸酯单体的聚合物，和不可溶于所述甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物。此外，所述糊浆之一含有自由基聚合引发剂，而另一糊浆包含聚合活化剂。由于所选组成，由所述糊浆制成的骨水泥具有足够高的粘度和内聚以承受出血压力直至其完全固化。在混合这两种糊浆时，聚合引发剂与加速剂反应形成引发甲基丙烯酸酯单体的自由基聚合的自由基。由于推进的聚合，在消耗甲基丙烯酸酯单体的同时固化糊浆。用于制造骨水泥的试剂盒中所含的糊浆是非水体系。相应地，该糊浆含有最多痕量的水。
PMMA骨水泥是IIb类医疗产品，或如果加入抗生素，是III类医疗产品。为了确保患者安全，PMMA骨水泥只能在双无菌包中在无菌条件下出售。在由液体单体组分和粉末组分构成的传统PMMA骨水泥中，通过对其施以环氧乙烷，将粉末组分灭菌。通过γ辐照将粉末组分灭菌也是常规的。
常用于制造单体组分的可聚合单体甲基丙烯酸甲酯由于其亲脂和因此变性性质而可杀灭大多数营养微生物生命形式。因此，这些微生物不能存在于无水甲基丙烯酸甲酯中。但是，除繁殖体外，微生物还具有生殖形式，如内生孢子。在不利生存状况下作为一种存留手段，通过革兰氏阳性菌（特别是杆菌和梭菌属）形成微生物的这些生殖生存形式。在它们的休眠状态下，内生孢子没有活性代谢并具有基本保护孢子核免受化学品和其它环境效应的作用的多层孢子囊。这使孢子极耐受热和化学品的作用（Borick,P.M.:Chemicalsterilizers.Adv.Appl.Microbiol.10(1968)291-312；Gould,G.W.:Recentadvancesintheunderstandingofresistanceanddormancyinbacterialspores.J.Appl.Bacteriol.42(1977)297-309；Gould,G.W.:Mechanismsofresistanceanddormancy.第173-209页.InHurst,A.和Gould,G.W.(ed.),Thebacterialspore.vol.2AcademicPress,Inc.NewYork,1983）。由于它们的高耐受性，内生孢子用作确认和控制灭菌工艺的效力的生物指标。这基于下述假设：内生孢子的失活表明杀灭所有营养微生物生命形式。革兰氏阳性菌的内生孢子被归类于国际耐受性分类（internationalresistanceclass）III。耐受性分类I包括不产芽孢细菌和产芽孢细菌的繁殖体，耐受性分类II包括在105℃蒸汽流中在几分钟内杀灭的孢子。根据DAB2008(DeutschesArzneimittelbuch)，必须不可逆地杀死或灭活耐受性分类I-III的所有微生物。
因此，提供可聚合单体，特别是自由基聚合单体的有效灭菌方法是基本需要。
可聚合单体的灭菌方法是医疗产品领域中已知的。
常使用物理灭菌方法将医疗产品灭菌。在这方面特别需要提到γ辐照、电子轰击、紫外线照射、热灭菌和用加压蒸汽高压灭菌。但是，所述灭菌方法由于它们所需的设备和工艺资源的广泛使用而固有不利。借助所述物理灭菌方法将可聚合单体灭菌也由于其它原因而不适用：对材料施以热、γ辐照或X-射线照射会引发可聚合单体的自由基聚合，这会造成骨水泥的无意过早固化。相反，蒸汽灭菌会造成可聚合单体的水解，这阻碍可聚合单体聚合。
通常通过无菌过滤和随后无菌包装实现可聚合单体的灭菌。但是，可聚合单体的无菌生产非常昂贵。另一相关问题在于通过无菌过滤无法除去病毒。此外，由于该糊浆的高粘度和所述糊浆中所含的射线不透剂和填料，通过无菌过滤将用于制造骨水泥的糊浆灭菌不可行。
除所述物理方法外，通常使用化合物将医疗产品灭菌。这些包括例如环氧乙烷、甲醛、戊二醛、邻苯二甲醛、次氯酸盐、二氧化氯、过乙酸和过氧化氢。但是，所述化合物的使用与显著缺点相关联。例如，环氧乙烷只有在水分存在下才杀孢子，以致其在不存在水的情况下的使用无法实现所需灭菌作用。此外，用于制造骨水泥的糊浆通常在封闭的防扩散（diffusion-tight）膜袋或封闭的塑料盒中提供。环氧乙烷不能渗入所述容器以致无法通过这种方式将包装糊浆灭菌。相反，就甲醛而言，由于它们的作用机制，醛通常作为水溶液或在气态中施加。过乙酸和过氧化氢是强氧化剂，它们也以水溶液形式使用。但是，由于这一原因，所述化合物不适合必须不含水或仅含少量水的混合物的灭菌。氯基化合物通常是非常有效的灭菌剂。但它们的缺点在于，含氯的二次产物在灭菌后留在医疗产品中。
从制药工业中获知，蛋白质水溶液，例如疫苗对氧化灭菌剂和各种物理灭菌方法（例如用γ辐射灭菌）的作用非常敏感。因此，所述蛋白质水溶液通常具有为灭菌而添加到其中的少量酰化剂β-丙内酯。β-丙内酯可用于实现病毒和孢子，特别是内生孢子的灭活。这些作用可能归因于DNA/RNA或蛋白质的氨基的酰化。作为溶剂存在的水能够缓慢分解β-丙内酯以致在蛋白质水溶液中在仅短时间后就不再存在活性β-丙内酯。借助酰化剂如β-丙内酯将蛋白质水溶液灭菌的原理基于下述事实，孢子可以在少量含水介质中溶胀。这种溶胀使得孢子的双重壁可被所述酰化剂透过，以致所述酰化剂可渗入孢子中并在此生效。
但是，孢子的溶胀在含有可聚合单体和少量（如果有的话）水的混合物中不可行。因此，溶胀不可用于使酰化剂准备渗入孢子中。因此，借助酰化剂，如β-丙内酯将所述混合物灭菌看起来不可行。
本发明因此基于提供可聚合单体，特别是自由基聚合单体的有效灭菌方法。所述方法特别是要制造不含内生孢子的混合物。所述方法优选应适用于混合物中的可聚合单体，特别是自由基聚合单体的灭菌，所述混合物不含水或仅含少量水，如混合物总重量的不多于2.0重量%水，更优选不多于1.0重量%水，再更优选不多于0.5重量%水。此外，该混合物优选在灭菌完成后不含有毒或有害残留物，例如含氯残留物。此外，优选也克服从现有技术中获知的其它缺点。
本发明的其它目的包括提供可用于根据本发明的方法灭菌的混合物(I)、可在进行本发明的方法时获得的混合物(II)、可在进行本发明的方法后获得的用于制造骨水泥的试剂盒和可在进行本发明的方法后获得的骨水泥浆。
通过独立权利要求的主题实现所述目的。
因此，本发明提供可聚合单体，特别是自由基聚合单体的灭菌方法，其中制造含有至少所述可聚合单体，特别是自由基聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)，由此化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地代表H，代表取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基，且化合物(b)选自水和醇。化合物(b)的分数优选不多于该混合物总重量的2重量%。
本发明还提供含有至少一种可聚合单体，特别是自由基聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)，其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地代表H，代表取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基，且化合物(b)选自水和醇，由此化合物(b)的分数不多于混合物(I)总重量的2重量%。
本发明还提供含有至少一种可聚合单体，特别是自由基聚合单体和化合物(c)的混合物(II)，其中化合物(c)选自醇、具有至少三个碳原子的羧酸和酯，并可通过使化合物(a)和化合物(b)反应获得，
其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地代表H、取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基，且化合物(b)选自水和醇。
本发明还提供用于制造骨水泥的试剂盒，其包含至少一种糊浆（paste）A和一种糊浆B，其中糊浆A和糊浆B至少之一含有根据本文中提供所述混合物II。
本发明还提供含有根据本文中提供的描述的混合物II的骨水泥浆。
本发明部分基于令人惊讶的发现，即即使所述混合物中的水分数为该混合物总重量的不多于2重量%，更优选不多于1.0重量%，再更优选不多于0.5重量%，借助混合物中的根据化合物(a)的酰化剂将可聚合单体，特别是自由基聚合单体灭菌也可行。尽管该混合物中所含的孢子在所述低水量下无法溶胀，也可有效地将该混合物中的可聚合单体灭菌，这是令人惊讶的。
此外，另一令人惊讶的发现在于，化合物(a)和通过使化合物(a)与化合物(b)反应获得的产物都不抑制可聚合单体的聚合。当经受该灭菌法的混合物中含有其它组分，例如用于制造骨水泥的糊浆的组分时，情况也是如此。
本发明涉及可聚合单体，特别是自由基聚合单体的灭菌方法。
在本发明的方法中获得以无菌为特征的可聚合单体。在本发明的范围中，无菌应被理解为是指不含活微生物的状态。在这方面，参考EN556-1:2001中提供的相应定义。
对至少一种可聚合单体，特别是至少一种自由基聚合单体施以灭菌方法。
可聚合单体应被理解为优选是指包含至少一个可聚合烯键的化合物。
在更宽范围内，术语可聚合单体还应被理解为是指具有末端甲基丙烯酸酯基团、丙烯酸酯基团、衣康酸酯基团、顺丁烯二酸酯基团或富马酸基团的大分子单体。所述大分子单体可以是液体或半液体。此外，所述大分子单体可以是线性或支化化合物。
根据本发明使用的可聚合单体，特别是自由基聚合单体优选具有小于1,000g/mol的摩尔质量。这还包含作为单体混合物的组分的可聚合单体，由此该单体混合物的至少一种可聚合单体具有摩尔质量小于1,000g/mol的规定结构。
根据一个优选实施方案，该可聚合单体选自甲基丙烯酸酯（优选单官能和多官能甲基丙烯酸酯）、丙烯酸酯（优选单官能和多官能丙烯酸酯）、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酸、衣康酸酯、衣康酸、马来酸酯、马来酸、富马酸酯和富马酸。该甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯优选分别是甲基丙烯酸和丙烯酸的烷基酯。就此而言，该烷基酯的烷基优选具有1-10个碳原子的链长，更优选1-4个碳原子的链长，再更优选1-2个碳原子的链长，特别优选1个碳原子。
根据一个特别优选的实施方案，可聚合单体选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰胺和二甲基丙烯酸乙二醇酯。
制造用于可聚合单体灭菌的混合物(I)。
混合物(I)优选自灭菌。如果灭菌不要求添加任何其它组分或外部因素如辐射的影响，则混合物优选被称为是自灭菌。
混合物(I)除可聚合单体外还含有至少一种化合物(a)。
化合物(a)优选是酰化剂。所述酰化剂优选能够酰化DNA/RNA或蛋白质的氨基。
化合物(a)因此能够杀灭微生物并因此具有灭菌作用。
化合物(a)选自根据本文中提供的描述的化合物(a1)、(a2)和(a3)。
化合物(a)可以是通式(I)所示的化合物(a1)
在所述式中，R1、R2、R3和R4彼此独立地代表H、取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基。
化合物(a1)的立体化学不以任何方式受到限制。本发明的范围优选包括通式(I)所示的所有异构体作为化合物(I)，无论它们的确切构造如何。
烷基残基可以彼此独立地为取代或未取代的烷基残基。取代烷基残基的所述至少一个取代基优选选自卤素残基、硝基残基和氰基残基。
该烷基残基可以彼此独立地为饱和或不饱和的烷基残基。不饱和烷基残基优选包含至少一个碳-碳双键。
该烷基残基可以彼此独立地为支化或直链烷基残基。烷基残基R1、R2、R3和R4优选是直链烷基残基。
彼此独立地，该烷基残基具有1-4个碳原子的主链长，更优选1-2个碳原子，再更优选1个碳原子的主链长。
氟残基、氯残基和溴残基是通式(I)中的优选卤素残基。所述残基各自可彼此独立地代表残基R1、R2、R3和R4的一项或多项。
根据一个优选实施方案，残基R1、R2、R3和R4各自代表H。
根据另一优选实施方案，残基R1代表甲基残基，且残基R2、R3和R4代表H。
根据另一优选实施方案，残基R1、R2和R3代表H，且残基R4代表H，代表甲基残基。
根据又一优选实施方案，残基R1和R3代表H，且残基R2和R4代表甲基残基。
根据一个特别优选的实施方案，化合物(a1)是β-丙内酯（CAS号57-57-8）。
化合物(a)也可以是化合物(a2)，其是任何化合物(a1)的二聚体。所述二聚体优选由通式(II)表示
由此残基R1、R2和R3可彼此独立地具有上文规定的含义。
化合物(a2)的立体化学不以任何方式受到限制。本发明的范围优选包括使用化合物(a1)的所有二聚体作为化合物(a2)，特别是通式(II)所示的所有异构体，无论它们的确切构造如何。
根据一个特别优选的实施方案，残基R1、R2和R3各自代表H。
化合物(a)也可以是选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)。
二烷基二碳酸酯可通过下列通式(III)表示：
R5-O-CO-O-CO-O-R6
残基R5和R6可以彼此不同或相同。残基R5和R6优选相同。
残基R5和R6可以彼此独立地为饱和残基或不饱和残基。就此而言，不饱和残基包含至少一个碳-碳双键。
残基R5和R6可以彼此独立地为支化烷基残基或直链烷基残基。残基R5和R6优选为直链的。
残基R5和R6可以彼此独立地为取代烷基残基或未取代的烷基残基。卤素取代基，例如优选氯取代基可考虑作为残基R5和R6的取代基。残基R5和R6优选未取代。
根据一个优选实施方案，残基R5和R6彼此独立地具有1-8个碳原子的主链长，更优选1-4个碳原子，再更优选1-2个碳原子，特别优选1个碳原子的主链长。
根据一个特别优选的实施方案，化合物(a)是β-丙内酯（CAS号57-57-8）。
化合物(a)的分数优选为混合物(I)的总重量的至少0.0001重量%，更优选至少0.001重量%，再更优选至少0.01重量%，特别优选至少0.1重量%。化合物(a)的分数优选为混合物(I)的总重量的不多于50重量%，更优选不多于5重量%，再更优选不多于2重量%，特别优选不多于0.4重量%。化合物(a)的分数优选为混合物(I)的总重量的0.0001-50重量%，更优选0.001-5重量%，再更优选0.001-2重量%，特别优选0.1-0.4重量%。
为可聚合单体的灭菌而制造的混合物(I)还含有化合物(b)。
化合物(b)优选选自水和醇。
水优选为二次蒸馏水。水优选无热原。
该醇的结构不以任何方式受到限制。
该醇优选具有1-20个碳原子的主链长，更优选1-10个碳原子的主链长，再更优选1-4个碳原子的主链长。
该醇可以是饱和或不饱和醇。如果该醇是不饱和的，该醇优选含有至少一个碳-碳双键。
此外，该醇可以是取代或未取代的。取代醇的所述至少一个取代基优选选自卤素取代基、硝基取代基和氰基取代基。
该醇可以是一元醇或多元醇。该醇优选是一元醇。
该醇可以是支化或直链醇。该醇优选是直链醇。
该醇优选选自伯醇和仲醇。
该醇应优选在下文中由通式(IV)表示
R7–OH
残基不受任何限制。残基R7优选是烷基残基。所述烷基残基优选具有1-20个碳原子的主链长，更优选1-10个碳原子的主链长，再更优选1-5个碳原子的主链长，特别优选1-2个碳原子的主链长，更特别优选1个碳原子。烷基残基可以是饱和或不饱和的。残基R7可以是取代或未取代的。可想到的取代基是例如羟基、硝基、氰基和卤素。残基R7可以是支化或直链的。
根据一个优选实施方案，伯醇选自甲醇、乙醇、乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和季戊四醇。术语伯醇应优选包括具有醇式羟基的可聚合单体，特别是自由基聚合单体，例如甲基丙烯酸-2-羟乙酯。
根据另一优选实施方案，仲醇选自异丙醇和丁-2-醇。
根据一个特别优选的实施方案，该醇选自甲醇、乙醇、二乙二醇、三乙二醇和四乙二醇。
本发明的范围还包括可聚合单体和化合物(b)是相同化合物。例如，甲基丙烯酸-2-羟乙酯可以既是灭菌可聚合单体，又是化合物(b)。
化合物(b)的分数优选为混合物(I)的总重量的至少0.0001重量%，更优选至少0.001重量%，再更优选至少0.01重量%，特别优选至少0.1重量%。化合物(b)的分数优选为混合物(I)的总重量的不多于2.0重量%，更优选不多于1.0重量%，再更优选不多于0.5重量%，特别优选不多于0.4重量%。化合物(b)的分数优选为混合物(I)的总重量的0.0001-2.0重量%，更优选0.001-1.0重量%，再更优选0.001-0.5重量%，特别优选0.1-0.4重量%。
根据一个优选实施方案，混合物(I)中所含的化合物(b)的量nb与混合物(I)中所含的化合物(a)的量na的比率通过不等式nb/na>0.5，更优选不等式nb/na>0.8，再更优选不等式nb/na>1表示。
任选地，除可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)外，混合物(I)还可含有至少一种附加组分(d)。
本发明的范围包括例如，混合物(I)是除可聚合单体，特别是自由基聚合单体外还含有化合物(a)和(b)的医疗产品的一部分。本发明的范围特别包括在除化合物(a)和(b)外还含有用于制造骨水泥的试剂盒中包含的至少一种（但优选全部）组分的混合物(I)上进行可聚合单体的灭菌方法，其中该组分可以是例如糊浆。相应地，混合物(I)也可以是DE102007052116、DE102007050762或DE102010005956中描述的除化合物(a)和化合物(b)外还含有聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的组分的混合物。此外，混合物(I)也可以是除化合物(a)和(b)外还含有无机骨水泥组分或可聚合牙科材料组分的混合物。混合物(I)也可以是除化合物(a)和化合物(b)外还含有用于制造骨水泥（例如聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥）的试剂盒中包含的单体液体组分的混合物。
选自可溶于可聚合单体的聚合物(d1)、不溶于可聚合单体的聚合物(d2)、自由基聚合引发剂(d3)、聚合活化剂(d4)、填充剂(d5)、着色剂(d6)、药剂(d7)及其混合物的物质优选可考虑作为附加组分(d)。
根据一个优选实施方案，附加组分(d)是可溶于可聚合单体的聚合物(d1)。可溶于可聚合单体的聚合物(d1)优选是平均（按重量计）摩尔质量小于500,000g/mol的聚合物，更优选为平均（按重量计）摩尔质量小于150,000g/mol的聚合物。摩尔质量的规范是指通过粘度测定法测得的摩尔质量。可溶聚合物(d1)可以交联或未交联，优选未交联。可溶聚合物(d1)可以是均聚物或共聚物。可溶聚合物(d1)优选是甲基丙烯酸酯的聚合物。根据一个特别优选的实施方案，可溶聚合物(d1)是甲基丙烯酸甲酯的共聚物。根据另一特别优选的实施方案，可溶聚合物(d1)选自聚(甲基丙烯酸甲酯)（PMMA）、聚(甲基丙烯酸乙酯)（PMAE）、聚(甲基丙烯酸丙酯)（PMAP）、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯)和聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)。聚合物(d1)可溶于可聚合单体。根据定义，如果该聚合物在25℃下在可聚合单体中的溶解度为至少25g/l，更优选至少50g/l，特别优选至少100g/l，该聚合物可溶于可聚合单体。
根据另一优选实施方案，附加组分(d)是不溶于可聚合单体的聚合物(d2)。不可溶聚合物(d2)优选为微粒。根据一个特别优选的实施方案，不可溶聚合物(d2)具有100纳米-500微米的平均粒度。平均粒度在本文中应被理解为是指适用于至少90%颗粒的粒度范围。不可溶聚合物(d2)优选具有至少150,000g/mol的平均（按重量计）摩尔质量，更优选至少500,000g/mol的平均（按重量计）摩尔质量。摩尔质量的规范是指通过粘度测定法测得的摩尔质量。不可溶聚合物(d2)可以交联或未交联，优选交联。就此而言，通过双官能化合物实现交联。该双官能化合物可选自例如二甲基丙烯酸亚烷基二醇酯。方便的交联剂是例如二甲基丙烯酸乙二醇酯。不可溶聚合物(d2)可以是均聚物或共聚物。不可溶聚合物(d2)优选是甲基丙烯酸酯的聚合物。根据一个优选实施方案，不可溶聚合物(d2)是甲基丙烯酸烷基酯的均聚物或共聚物。根据一个特别优选的实施方案，不可溶聚合物(d2)选自交联的聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯)和交联的聚(甲基丙烯酸甲酯)。不可溶聚合物(d2)不溶于可聚合单体。根据定义，如果该聚合物在25℃下在可聚合单体中的溶解度小于50g/l，优选小于25g/l，更优选小于10g/l，再更优选小于5g/l，该聚合物不溶于可聚合单体。
根据又一优选实施方案，附加组分(d)是自由基聚合引发剂(d3)。
根据又一优选实施方案，附加组分(d)是聚合活化剂(d4)。所述聚合活化剂可以补充或替代自由基聚合引发剂(d3)存在。
根据又一优选实施方案，附加组分(d)是填充剂(d5)。填充剂(d5)优选选自无机填充剂、有机填充剂、玻璃、金属和碳。无机填充剂优选选自硫酸钙（如硫酸钙、二水合硫酸钙或半水合硫酸钙）、碳酸钙、磷酸钙（如α-磷酸三钙或β-磷酸三钙）、羟磷灰石、硫酸钡和二氧化锆。有机填充剂优选选自非交联聚合物颗粒、交联聚合物颗粒和聚合物纤维。作为填充剂的玻璃可以例如以玻璃粉末形式或玻璃纤维形式存在。金属可优选是钽或锆。
根据又一优选实施方案，附加组分(d)是着色剂(d6)。
根据又一优选实施方案，附加组分(d)是药剂(d7)。所述药剂(d7)优选选自抗生素、抗感染剂、防腐剂、消炎药和生长因子。
混合物(I)可以在室温和1.013巴的压力下是液体或半液体。
根据一个优选实施方案，含有至少可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)存在于包装件（packagingmeans）中。所述包装件优选密封。所述包装件优选是防扩散的。该包装件可以是例如料筒。该包装件也可包含在料筒中。该料筒可以是骨水泥浆施用装置的一部分。所述施用装置可优选含有混合装置。所述混合装置适于混合用于制造骨水泥的试剂盒的各组分以产生骨水泥浆。
化合物(a)在可聚合单体上至少20分钟，更优选至少30分钟的作用时间经证实有利于本发明的可聚合单体灭菌方法。
此外，在本发明的方法中可聚合单体的灭菌温度（化合物(a)在该温度下作用于可聚合单体）优选高于或等于可聚合单体的熔融温度。
化合物(b)的一个特征是可与化合物(a)反应。在化合物(a)和化合物(b)反应时根据化合物(a)和(b)的结构获得不同产物。令人惊讶地，化合物(a)和化合物(b)的反应在含有可聚合单体的混合物中以比较慢的反应速率进行。因此，化合物(a)在含有化合物(b)的混合物中在与化合物(b)反应之前首先发挥其灭菌作用。此外，通过化合物(a)和化合物(b)反应，可以限制化合物(a)的灭菌作用的持续时间。
本发明的可聚合单体灭菌方法的一个基本优点在于，在制造混合物(I)后在不存在其它外部因素的情况下提供灭菌作用。此外，可以例如将混合物(I)装在优选防扩散的合适的包装件中。就此而言，化合物(a)也接触包装件的内部以致不仅将可聚合单体和任选地，混合物(I)中可能含有的附加组分灭菌，还将包装件内部灭菌。
在本发明的可聚合单体灭菌方法中获得混合物(II)。
所述混合物(II)包含至少一种可聚合单体。所述可聚合单体优选是根据上文对混合物(I)的描述的可聚合单体。
此外，混合物(II)含有化合物(c)。通过使上述化合物(a)和(b)反应获得化合物(c)。
所述反应优选在室温下进行并在该过程中不需要其它外部措施。
在化合物(a)和化合物(b)反应时根据所述化合物的结构获得不同产物。
如果混合物(I)中的化合物(b)是水且化合物(a)是通式(I)所示的化合物(a1)，本发明的方法导致内酯环打开以形成羧酸。所述羧酸优选可由通式(V)表示
HOOC–CR1R2–CR3R4–OH,
其中残基R1、R2、R3和R4彼此独立地具有上文规定的含义。
如果混合物(I)中的化合物(b)是通式(IV)所示的醇且化合物(a)是通式(I)所示的化合物(a1)，本发明的方法导致内酯环打开以形成酯。所述酯优选可以由通式(VI)表示
R7OOC–CR1R2–CR3R4–OH,
其中残基R1、R2、R3、R4和R7彼此独立地具有上文规定的含义。
如果混合物(I)中的化合物(b)是水且化合物(a)是通式(II)所示的化合物(a2)，本发明的方法导致内酯环打开以形成羧酸。所述羧酸优选可以由通式(VII)表示
HOOC–CR1R2–CR3(OH)–CH2–CR3(OH)–CR1R2–COOH,
其中残基R1、R2和R3彼此独立地具有上文规定的含义。
如果混合物(I)中的化合物(b)是醇且化合物(a)是通式(II)所示的化合物(a2)，本发明的方法导致内酯环打开以形成酯。所述酯优选可以由通式(VIII)表示：
R7OOC–CR1R2–CR3(OH)–CH2–CR3(OH)–CR1R2–COOR7,
其中残基R1、R2、R3和R7彼此独立地具有上文规定的含义。
如果混合物(I)中的化合物(b)是水且化合物(a)是通式(III)所示的化合物(a3)，本发明的方法导致形成二氧化碳和至少一种醇。所述至少一种醇优选可以由通式(IX)表示
R5–OH
或由通式(X)表示
R6–OH
其中残基R5和R6彼此独立地具有上文规定的含义。
如果混合物(I)中的化合物(b)是通式(IV)所示的醇且化合物(a)是通式(III)所示的化合物(a3)，本发明的方法导致形成二氧化碳、醇和酯。所述醇优选可以由通式(IX)表示
R5–OH
或由通式(X)表示
R6–OH
其中残基R5和R6彼此独立地具有上文规定的含义。
所述酯优选可以由通式(XI)表示
R7O–CO–OR7
其中残基R7可具有上文规定的含义。
由化合物(a)和化合物(b)的反应得出的化合物(c)选自醇、具有至少三个碳原子的羧酸和酯。
根据一个优选实施方案，该醇选自通式(V)所示的化合物、通式(VI)所示的化合物、通式(VII)所示的化合物、通式(VIII)所示的化合物、通式(IX)所示的化合物和通式(X)所示的化合物，由此其中所含的残基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地具有上述含义。
该羧酸优选选自羟基羧酸。该羟基羧酸优选是β-羟基羧酸。根据一个优选实施方案，该羧酸选自通式(V)所示的化合物和通式(VII)所示的化合物，由此其中所含的残基R1、R2、R3和R4彼此独立地具有上述含义。
该酯优选选自羟基酯和二酯。该羟基酯优选是β-羟基酯。该二酯优选可以是碳酸二酯。根据一个优选实施方案，该酯选自通式(VI)所示的化合物、通式(VIII)所示的化合物和通式(XI)所示的化合物，由此其中所含的残基R1、R2、R3、R4和R7彼此独立地具有上述含义。
根据一个优选实施方案，化合物(c)选自通式(V)所示的化合物、通式(VI)所示的化合物、通式(VII)所示的化合物、通式(VIII)所示的化合物、通式(IX)所示的化合物、通式(X)所示的化合物和通式(XI)所示的化合物，由此其中所含的残基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地具有上述含义。
根据一个特别优选的实施方案，化合物(c)选自3-羟基丙酸和3-羟基丙酸酯。
化合物(c)的分数优选为混合物(II)的总重量的至少0.0001重量%，更优选至少0.001重量%，再更优选至少0.01重量%，特别优选至少0.1重量%。化合物(c)的分数优选为混合物(II)的总重量的不多于5.0重量%，更优选不多于2.0重量%，再更优选不多于1.0重量%，特别优选不多于0.5重量%。化合物(c)的分数优选为混合物(II)的总重量的0.0001-5.0重量%，更优选0.001-2.0重量%，再更优选0.01-1.0重量%，特别优选0.1-0.5重量%。
任选地，除可聚合单体和化合物(c)外，混合物(II)还可包含附加组分(d)。所述附加组分(d)优选是根据上文对混合物(I)的前述的附加组分(d)。
根据一个优选实施方案，含有至少所述可聚合单体和化合物(c)的混合物(II)存在于包装件中。所述包装件优选密封。所述包装件优选是防扩散的。该包装件可以是例如料筒。该包装件也可包含在料筒中。该料筒可以是骨水泥浆施用装置的一部分。所述施用装置可优选含有混合装置。所述混合装置适于混合用于制造骨水泥的试剂盒的各组分以产生骨水泥浆。
本发明还提供用于制造骨水泥的试剂盒。
所述用于制造骨水泥的试剂盒包含至少糊浆A和糊浆B。糊浆A和B至少之一含有上述混合物(II)之一。优选地，糊浆A和糊浆B各自含有上述混合物(II)之一，由此糊浆A的至少一种组分不同于糊浆B。
除可聚合单体和化合物(c)外，糊浆A和B还可含有至少一种附加组分。所述至少一种附加组分可选自上述附加组分(d)。
根据一个优选实施方案，糊浆A包含可聚合单体，特别是自由基聚合单体，化合物(c)和可溶于可聚合单体的聚合物(d1)，糊浆B包含至少一种可聚合单体、化合物(c)和可溶于可聚合单体的聚合物(d1)。优选地，糊浆A和B至少之一还含有不溶于可聚合单体的聚合物(d2)。糊浆A和糊浆B中也可都含有不溶于可聚合单体的聚合物(d2)。此外，糊浆A和B至少之一含有至少一种自由基聚合引发剂(d3)。所述自由基聚合引发剂(d3)优选包含在含有不溶于可聚合单体的聚合物(d2)的相同糊浆中。此外，糊浆A和B至少之一优选包含聚合活化剂(d4)。此外，糊浆A和B至少之一优选含有药剂(d7)。
根据一个特别优选的实施方案，糊浆A和糊浆B分别在第一包装件和第二包装件中存在于用于制造骨水泥的试剂盒中。所述包装件优选在空间上彼此分隔。所述包装优选密封。此外，所述包装件优选是防扩散的。该包装件可以是例如料筒。该包装件也可包含在料筒中。该料筒可以是骨水泥浆施用装置的一部分。所述施用装置可优选含有混合装置。所述混合装置适于混合用于制造骨水泥的试剂盒的各组分以产生骨水泥浆。
本发明还涉及骨水泥浆。
就此而言，骨水泥应被理解为是指可施用于患者并可自硬化的糊浆。
所述骨水泥浆含有根据前述定义的混合物(II)。
根据一个优选实施方案，该骨水泥浆含有至少一种附加组分。所述至少一种附加组分可选自上述附加组分(d)。
根据一个特别优选的实施方案，该骨水泥浆根据本发明除可聚合单体和化合物(c)外还包含至少一种可溶于可聚合单体的聚合物(d1)、一种不溶于可聚合单体的聚合物(d2)、任选地，自由基聚合引发剂(d3)、任选地，聚合活化剂(d4)和任选地，药剂(d7)。
通过下文给出的实施例更详细例示本发明，但不限制本发明的范围。
实施例：
实施例1：
将总共20克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。在添加14微升蒸馏水后，将10微升40%枯草芽孢杆菌ATCC9357孢子乙醇悬浮液添加到各塑料瓶中。然后加入17微升（20毫克）β-丙内酯。关闭螺旋盖容器，短时间充分摇振，并在23℃下储存7天。
实施例2：
将总共20克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。在添加35微升蒸馏水后，将10微升40%枯草芽孢杆菌ATCC9357孢子乙醇悬浮液添加到各塑料瓶中。然后加入34微升（40毫克）β-丙内酯。关闭螺旋盖容器，短时间充分摇振，并在23℃下储存7天。
实施例3：
将总共20克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。在添加20微升甲醇后，将10微升40%枯草芽孢杆菌ATCC9357孢子乙醇悬浮液添加到各塑料瓶中。然后加入17微升（20毫克）β-丙内酯。关闭螺旋盖容器，短时间充分摇振，并在23℃下储存7天。
实施例4：
将总共20克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。在添加34微升蒸馏水后，将10微升40%枯草芽孢杆菌ATCC9357孢子乙醇悬浮液添加到各塑料瓶中。然后加入34微升（40毫克）二碳酸二甲酯。关闭螺旋盖容器，短时间充分摇振，并在23℃下储存7天。
参比例1：
将总共20克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。然后将10微升60%枯草芽孢杆菌ATCC9357孢子乙醇悬浮液添加到各塑料瓶中。关闭螺旋盖容器，短时间充分摇振，并在23℃下储存7天。
实施例5：
将总共8.0克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。在添加14微升蒸馏水后，将10微升60%枯草芽孢杆菌ATCC9357乙醇孢子悬浮液和17微升（20毫克）β-丙内酯添加到各塑料瓶中。然后将该制剂简短摇振以便均化。然后将1.0克二氧化锆、5.5克线性聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯和5.5克交联聚甲基丙烯酸甲酯的混合物添加到各螺旋盖容器中的所述制剂中。由此形成糊浆。然后简短摇振该制剂。然后将该制剂在23℃下储存7天。
实施例6：
将总共8.0克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。在添加35微升蒸馏水后，将10微升60%枯草芽孢杆菌ATCC9357乙醇孢子悬浮液和35微升（40毫克）β-丙内酯添加到各塑料瓶中。然后将该制剂简短摇振以便均化。然后将1.0克二氧化锆、5.5克线性聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯和5.5克交联聚甲基丙烯酸甲酯的混合物添加到各螺旋盖容器中的所述制剂中。由此形成糊浆。然后简短摇振该制剂。然后将该制剂在23℃下储存7天。
实施例7：
将总共8.0克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。在添加20微升甲醇后，将10微升60%枯草芽孢杆菌ATCC9357乙醇孢子悬浮液和35微升（40毫克）β-丙内酯添加到各塑料瓶中。然后将该制剂简短摇振以便均化。然后将1.0克二氧化锆、5.5克线性聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯和5.5克交联聚甲基丙烯酸甲酯的混合物添加到各螺旋盖容器中的所述制剂中。由此形成糊浆。然后简短摇振该制剂。然后将该制剂在23℃下储存7天。
参比例2：
将总共8.0克甲基丙烯酸甲酯（Sigma-Aldrich，用氢醌稳定）各称出到5个50毫升螺旋盖容器中。然后将10微升60%枯草芽孢杆菌ATCC9357孢子乙醇悬浮液添加到各塑料瓶中。然后将该制剂简短摇振以便均化。然后将1.0克二氧化锆、5.5克线性聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯和5.5克交联聚甲基丙烯酸甲酯的混合物添加到各螺旋盖容器中的所述制剂中。然后简短摇振该制剂。由此形成糊浆。然后将该制剂在23℃下储存7天。
实施例1-7和参比例1和2的分析：
为了分析，测试实施例和参比例中获得的混合物的无菌性。
为此，在培养7天后从各螺旋盖容器中取出两个样品。然后将样品培养14天，然后根据ISO11737第2部分测试无菌性。
结果显示在表1中：
实施例 无菌样品数 非无菌样品数
1 8 2
2 10 0
3 10 0
4 10 0
参比例1 2 8
5 10 0
6 10 0
7 10 0
参比例2 2 8
表1：实施例1-7和参比例1和2的混合物的根据ISO11737第2部分的无菌性试验。
实施例8：
下面通过在分别的螺旋盖容器中混合离析物，制备糊浆A和糊浆B。
糊浆A
离析物 重量
1-环己基-5-乙基-巴比妥酸 2.0 g
甲基丙烯酰胺 0.4 g
甲基丙烯酸甲酯 18.9 g
线性甲基丙烯酸甲酯可溶的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯 (摩尔质量 < 500,000 g/mol) 6.2 g
交联聚甲基丙烯酸甲酯 (筛分粒度级 < 100 μm) 15.5 g
2,4-二-叔丁基-4-甲基-苯酚 20 mg
β-丙内酯 86 mg
水 86 mg
糊浆B
离析物 重量
氯化锂 40 mg
2,4-二-叔丁基-4-甲基-苯酚 35 mg
甲基丙烯酸甲酯 18.9 g
线性甲基丙烯酸甲酯可溶的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯 (摩尔质量 < 500,000 g/mol) 16.9 g
绿漆（green lacquer） 50 mg
氢氧化铜(II) 2 mg
β-丙内酯 86 mg
水 86 mg
然后将这两种糊浆在室温下储存7天。然后取3.5克糊浆A和3.5克糊浆B并一起充分捏合。由此制成绿色的非粘性水泥料团。该料团用手进一步捏合。在大约2分钟40秒后，可通过热的释放注意到聚合的引发。在4分钟40秒后达到可加工性的终点。该水泥料团在大约6分钟后充分固化。
实施例9：
下面制造糊浆A和糊浆B。
糊浆A
离析物 重量
1-环己基-5-乙基-巴比妥酸 2.0 g
甲基丙烯酰胺 0.4 g
甲基丙烯酸甲酯 18.9 g
线性甲基丙烯酸甲酯可溶的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯 (摩尔质量 < 500,000 g/mol) 6.2 g
交联聚甲基丙烯酸甲酯 (筛分粒度级 < 100 μm) 15.5 g
2,4-二-叔丁基-4-甲基-苯酚 20 mg
β-丙内酯 86 mg
水 86 mg
糊浆B
离析物 重量
Aliquat 336 (三辛基甲基氯化铵) 60 mg
2,4-二-叔丁基-4-甲基-苯酚 35 mg
甲基丙烯酸甲酯 18.9 g
线性甲基丙烯酸甲酯可溶的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯 (摩尔质量 < 500,000 g/mol) 16.9 g
绿漆 50 mg
氢氧化铜(II) 2 mg
β-丙内酯 86 mg
水 86 mg
将这两种糊浆在室温下储存7天。然后取3.5克糊浆A和3.5克糊浆B并一起充分捏合。由此制成绿色的非粘性水泥料团。该料团用手进一步捏合。在大约3分钟后注意到热释放。在4分钟40秒后达到可加工性的终点。该水泥料团在大约6分钟20秒后充分固化。
实施例10：
下面制造糊浆A和糊浆B。
糊浆A
离析物 重量
1-环己基-5-乙基-巴比妥酸 2.0 g
甲基丙烯酰胺 0.4 g
甲基丙烯酸甲酯 18.9 g
线性甲基丙烯酸甲酯可溶的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯 (摩尔质量 < 500,000 g/mol) 11.5 g
交联聚甲基丙烯酸甲酯 (筛分粒度级 < 100 μm) 7.7 g
2,4-二-叔丁基-4-甲基-苯酚 20 mg
β-丙内酯 86 mg
水 86 mg
糊浆B
离析物 重量
Aliquat 336 (三辛基甲基氯化铵) 60 mg
2,4-二-叔丁基-4-甲基-苯酚 35 mg
甲基丙烯酸甲酯 18.9 g
线性甲基丙烯酸甲酯可溶的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸酯 (摩尔质量 < 500,000 g/mol) 11.5 g
交联聚甲基丙烯酸甲酯 (筛分粒度级 < 100 μm) 7.7 g
绿漆 50 mg
氢氧化铜(II) 2 mg
β-丙内酯 86 mg
水 86 mg
然后将这两种糊浆在室温下储存7天。然后取3.5克糊浆A和3.5克糊浆B并一起充分捏合。由此制成绿色的非粘性水泥料团。该料团用手进一步捏合。在5分钟后达到可加工性的终点。该水泥料团在大约6分钟后充分固化。

Claims (16)

1.可聚合单体的灭菌方法，其中制造含有至少所述可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)，其中通过混合可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)，所述混合物(I)通过形成混合物而在使用具有灭菌作用的化合物(a)下自灭菌，
其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地代表H、取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基，且
化合物(b)选自水和醇。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于化合物(b)的分数不多于混合物(I)总重量的2重量%。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述可聚合单体是自由基聚合单体。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于化合物(a)是β-丙内酯。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述可聚合单体和化合物(b)是相同化合物。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于混合物(I)中所含的化合物(b)的量nb与混合物(I)中所含的化合物(a)的量na的比率通过不等式nb/na>0.5表示。
7.含有至少一种可聚合单体、化合物(a)和化合物(b)的混合物(I)，
其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地代表H、取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基，且
化合物(b)选自水和醇，
其中化合物(b)的分数不多于混合物(I)总重量的2重量%。
8.含有至少一种可聚合单体和化合物(c)的混合物(II)，
其中化合物(c)选自醇、具有至少三个碳原子的羧酸和酯，并可通过使化合物(a)和化合物(b)反应获得，
其中化合物(a)选自通式(I)所示的化合物(a1)、选自化合物(a1)的二聚体的化合物(a2)和选自二烷基二碳酸酯的化合物(a3)
其中R1、R2、R3和R4彼此独立地代表H、取代或未取代的烷基残基、卤素残基、硝基残基或氰基残基，且
化合物(b)选自水和醇。
9.根据权利要求7或8的混合物，其特征在于所述可聚合单体是自由基聚合单体。
10.根据权利要求7或8的混合物，其特征在于化合物(a)是β-丙内酯。
11.根据权利要求7或8的混合物，其特征在于化合物(c)选自3-羟基丙酸和3-羟基丙酸酯。
12.根据权利要求7或8的混合物，其特征在于所述混合物含有可溶于所述可聚合单体的聚合物。
13.根据权利要求7或8的混合物，其特征在于所述混合物含有不溶于所述可聚合单体的聚合物。
14.用于制造骨水泥的试剂盒，其包含至少糊浆A和糊浆B，其特征在于糊浆A和B至少之一含有根据权利要求8、9、10、11或12任一项的混合物(II)。
15.根据权利要求14的试剂盒，其特征在于糊浆A和糊浆B分别存在于第一包装件和第二包装件中。
16.含有根据权利要求8、9、10、11或12任一项的混合物(II)的骨水泥浆。
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