CN1031566C - 制备羧酸高级烷基酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及以高产率和高纯度制备取代的2-吡啶氧基链烷酸的高级(C₆-C₁₂)酯，如(4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-吡啶氧基)乙酸1-甲基庚基酯，其方法首先是制备甲基酯或乙基酯，然后与C₆-C₁₂醇进行酯基转移。甲基酯或乙基酯可以由氯代乙酸甲酯(或乙酯)与4-氨基-3，5-二氯-6-氟-2-吡啶醇的碱金属盐进行烷基化反应制得，酯基转移反应可在钛酸四烷基酯催化剂存在的情况下进行。

Description

制备羧酸高级烷基酯的方法

本发明涉及制备含6个或6个以上碳原子的醇的羧酸酯的方法，该方法首先是制备甲基酯或乙基酯，然后与所需高级醇进行酯基转移。

许多取代的2—吡啶氧基链烷酸的特定酯可以方便地由取代的2—吡啶醇的盐与卤代链烷酸相应的酯进行烷基化制得。例如，(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸的特定酯一般是通过4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶的碱金属盐与氯代乙酸或溴代乙酸相应的酯进行烷基化制得(如美国专利3,755,339；4,542,221；以及4,701,531所述)。有时需要应用偶极非质子传递溶剂。虽然这一方法可行，但当应用于除甲醇和乙醇之外的许多醇的酯时具有缺点，即难以从反应介质中分离出纯的反应产物。因此，所需酯产物的产率往往不能令人满意，或者是其纯度不能令人满意。

另一方面，与甲酯或乙酯相比，羧酸的高级酯，如取代的2—吡啶氧基乙酸〔包括(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸〕的高级酯通常更重要。因为它们不易挥发，并且在某些情况下它们用作除草剂时其作用更有效或其选择性更强。

现已发现，将取代的2—吡啶醇的碱金属盐与氯代链烷酸(或者溴代链烷酸)甲酯或氯代链烷酸(或者溴代链烷酸)乙酯进行缩合，首先制得甲基酯或乙基酯，然后用含6个或6个以上碳原子的醇与所得到的取代的2—吡啶氧基链烷酸的甲基酯或乙基酯进行酯基转移，可以以高产率和高纯度得到所需取代的2—吡啶氧基链烷酸的高级酯。

本发明的方法包括由(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸与脂肪族醇制备酯的方法，该脂肪族醇任意地含有直到2个选自C₁—C₆烷氧基、C₁—C₆烷硫基和氰基的取代基，并且其碳原子总数为6—12，该方法的特征在于，在含有偶极非质子传递溶剂的介质中由氯代乙酸甲酯或者乙酯或溴代乙酸甲酯或者乙酯与4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐进行烷基化制备(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯或乙酯中间产物，分出该中间产物，然后用脂肪族醇进行酯基转移，该脂肪族醇任意地含有直到2个选自C₁—C₆烷氧基、C₁—C₆烷硫基以及氰基的取代基，并且其碳原子总数为6—12。

优选包括1—甲基庚基酯和2—乙基己基酯在内的辛基酯以及(C₄—C₆烷氧基)乙基酯和(C₃—C₆烷氧基)丙基酯。最优选的是1—甲基庚基酯。优选的中间产物是(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯。优选的偶极非质子传递溶剂是N—甲基—2—吡咯烷酮和N，N—二甲基甲酰胺。

与已知的方法相比，本发明方法制得的所需高级酯的产率较高，纯度较好。此外，它利用了市场上可以买到的卤代链烷酸甲基酯和乙基酯，如氯代乙酸甲酯和溴代乙酸乙酯。

本发明的方法可用于制备各种羧酸的高级酯，尤其是可用于制备取代的2—吡啶氧基链烷酸的高级酯。合适的取代2—吡啶氧基链烷酸包括例如2—(6—溴—2—吡啶氧基)丙酸、3，5—二甲基—2—吡啶氧基乙酸、3—氰基—5—(三氟甲基)—2—吡啶氧基乙酸、3，5，6—三氯—2—吡啶氧基乙酸、2—(6—氟—3，5—二氯—2—吡啶氧基)丙酸以及6—甲氧基—4—(二氟甲基)—2—吡啶氧基乙酸。本发明的方法常常可用来制备取代的2—吡啶氧基乙酸的各种酯，其中尤其令人感兴趣的是(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸的各种酯。

本发明的方法适用于制备高级酯。合适的酯包括各利脂肪族醇的酯，这些脂肪族醇可以任意地含有直到2个选自C₁—C₆烷氧基、C₁—C₆烷硫基以及氰基的取代基，并且其碳原子总数为6—12。这类醇的实例有：十二烷醇、1—甲基庚烷醇、2，3—二甲基—5—己烯—1—醇、2—丁氧基乙醇、1—丁氧基—2—丙醇、3，4—二甲氯基—丁醇、环己醇、1—己硫基—2—丙醇以及1—氰基—己醇等。常常利用本发明的方法制备包括1—甲基庚基酯和2—乙基己基酯在内的辛基酯以及(C₄—C₆烷氧基)乙基酯和(C₃—C₆烷氧基)丙基酯。尤其令人感兴趣的是1—甲基庚基酯和2—乙基己基酯。

本发明的方法涉及制备(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸的高级酯，因此，本发明的方法可以用以下的反应路线表示，其中M代表碱金属，X代表氯或溴，R代表甲基或乙基，R'代表任意地含有直到2个取代基并且碳原子总数为6—12的脂肪族醇，其中取代基系选自C₁—C₆烷氧基、C₁—C₆烷硫基和氰基。烷基化作用

酯基转移作用

下面详细叙述本发明方法的实施例。

本发明的方法能够制得所需的高级酯，其总产率至少约为理论值的90％，并且不经进一步纯化得到的产物与所应用的4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐一样的纯，其含量至少约不低于97％。

以上所举例的本发明方法的烷基化反应涉及由氯代乙酸甲酯或者乙酯或溴代乙酸甲酯或者乙酯与4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐进行烷基化反应。该反应通常在N，N—二甲基甲酰胺、N—甲基—2—吡咯烷酮、N，N—二甲基乙酰胺、1，3—二甲基—咪唑烷酮、乙腈、四氢噻吩砜、二甲基亚砜及六甲基磷酰胺等偶极非质子传递溶剂中进行(美国专利3,755,339)，或在相转移催化剂存在的情况下在惰性溶剂中进行(美国专利3,969,360)，或在相转移催化剂存在的情况下在水中进行(美国专利4,701,531)。所得到的产物为(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯或乙酯。这些酯形成确定的、熔点较高的晶体，并且能够以高产率和高纯度很容易地从所用的反应介质中分离出。

本发明方法常常优先选用偶极非质子传递溶剂作为介质，当使用这类溶剂时，常常优选N，N—二甲基甲酰胺、N—甲基—2—吡咯烷酮以及二甲基亚砜。使用的溶剂量通常至少足以溶解部分4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐。反应之前通常通过蒸馏除去水份，使该系统干燥到水的含量低于约4％，最好低于约3％。该反应通常在溶剂中使4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐与氯代乙酸甲酯或者乙酯或溴代乙酸甲酯或者乙酯反应，并加热搅拌反应混合物。优选的碱金属盐通常是4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的钾盐，优选的卤代乙酸酯是氯代乙酸甲酯。

应用进行烷基化反应的反应条件。可以应用与吡啶醇盐近似等摩尔的卤代乙酸酯。常常应用过量最高达50％的卤代乙酸酯过量2—30％是具有代表性的。通常过量5—20％较好。或者也可以应用过量的吡啶醇盐。反应通常在高温(一般为30—100℃)以及任何适宜的压力条件下进行。反应一般在1—24小时内完成。

反应产物甲基酯或乙基酯通常按以下方法分离得到：在搅拌下向混合物中加入足量的水，以使所需产物沉淀，然后收集沉淀。这一过程可在任何适宜的温度下进行，但通常在室温或低于室温的条件下加水较好。但是，在有些情况下在高温条件下加水较好。温度为约50～95℃是具有代表性的。如果是在高温条件下加水，则最好在收集沉淀前将混合物冷却，以保证完全析出沉淀。根据需要，可在加水前采用常规方法(如过滤)除去碱金属卤化物副产物。但一般在加水前不将其除去。所加水的量(重量)通常约为偶极非质子传递溶剂重量的0.6～4倍，为溶剂重量的0.8～1.8倍通常是较好的。可采用常规方法(如过滤或离心)分离析出的酯。通常还要用水进一步萃取，以除去溶剂以及前面未除去的副产物碱金属卤化物盐。也可以应用其它的分离方法，如蒸发溶剂的方法。

当所用的4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐的纯度大于99％时，按上述方法制得的(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯或乙酯的纯度(以无水和溶剂计)超过96％，一般大于98％。当应用纯度较低的4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐时，则产物的纯度相应地降低。产率通常达到理论产率的90％以上(一般为93％以上)。所得到的甲基酯或乙基酯产物为易于处理的晶状固体。

在进行酯基转移反应之前往往需要将所得到的甲基酯或乙基酯产物进行纯化。这一过程可采用常规方法来完成，例如用甲醇、乙醇、水和N—甲基—2—吡咯烷酮的混合液以及甲苯和己烷的混合液等溶剂进行重结晶。

以上所举例的本发明方法的酯基转移反应是使任意地含有直到2个选自C₁—C₆烷氧基、C₁—C₆烷硫基以及氰基的取代基并且碳原子总数为6—12的脂肪族醇与(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯或乙酯进行酯基转移。优选的醇包括1—甲基庚醇(2—辛酸)、2—乙基己醇和混合辛醇在内的辛基(C₈)醇，以及包括2—丁氧基乙醇、1—丙氧基—2—丙醇和2—丁氧基—1—丙醇在内的(C₄—C₆烷氧基)乙醇和(C₃—C₆烷氧基)丙醇。尤其优选的是1—甲基庚醇和2—乙基己醇。

可以采用任何已知的高产率酯基转移方法来完成上述酯基转移反应。通常要使用催化剂。合适的催化剂包括强酸例如硫酸、对—甲苯磺酸以及磷酸等，四烷基鈦酸酯(如四丁基鈦酸酯)或其前体(如四氯化鈦)，以及有机酸的锡盐。可以将强酸连附于交联树脂(如磺化的聚苯乙烯树脂)上。优选的催化剂是四(C₁—C₁₂烷基)鈦酸酯〔C₁—C₁₂醇鈦(IV)〕。市场上可得到的、并且是更优选的催化剂包括四丁基、四丙基、四异丙基鈦酸酯。

在进行上述方法的酯基转移步骤中，一般采用以下方法干燥由第一步骤得到的甲基酯或乙基酯：将第一步得到的固体加热；将湿固体溶于惰性溶剂并通过共沸蒸馏或简单蒸馏除去水份；或者是将湿固体与酯基转移中所涉及的醇混合并蒸出水份。当在处理前混合物基本上干燥时得到最佳的结果。合适的情性溶剂是与该方法的任何起始物或产物无明显反应并且至少可溶解少量的起始酯。这类溶剂的例子有枯烯、二甲苯以及癸烷等。然后将合适的醇与干燥混合物反应，如果水已经没有了，那么最后加入催化剂。一般通过加热搅拌使混合物反应，并通过蒸馏除去形成的甲醇或乙醇副产物。

应用适合于该反应的反应条件。进行酯基转移反应通常需加入过量合适的醇。醇与酯的摩尔比为2∶1至5∶1是具有代表性的。使用有效催化量的催化剂。当催化剂为四烷基鈦酸酯时，有效催化量为总混合物的0.01—0.5％。反应一般在高温(通常为80～200℃)下进行。所应用介质的沸点常常具有合适的温度。该系统的压力不是非常关键的；但是，为了调节介质的沸点或促使除去溶剂或过量的醇，压力可以高于大气压或低于大气压。

反应完成后，通过蒸馏除去过量的醇及任何其它挥发性物质，得到的剩余物为所需的酯产物。正如所料，其中剩有少量高级醇。根据需要，可通过汽提限去大部分上述高级醇。或者在除去甲醇或乙醇后直接使用所得到的反应混合物。根据需要，可在分离产物之前或之后通过过滤、离心或用水萃取除去催化剂或催化剂副产物。或者将它们留在反应产物中。如果应用强酸催化剂并且它们留在产物中，则可根据需要用合适的碱将其中和。

所得产物的产率一般至少为96％，其纯度至少为97％(以无醇进行计算)，这与用作起始物的甲基酯或乙基酯的纯度是一样的。产率至少为98％，具有代表性的纯度至少为98％。所得到的实际纯度在很大程度上取决于过量的高级醇除去的完全程度。

以下所提供的实施例的目的在于说明本发明而不是限定本发明。

实施例1

在N，N—二甲基甲酰胺介质中制备(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯。

将323.0克(1.374摩尔)4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇鉀盐的N，N—二甲基甲酰胺溶液(总重量为967克，且含有低于1％的水份)加热至65℃，并在搅拌条件下在30分钟内加完170.9克(1.575摩尔)氯代乙酸甲酯。将该混合物于65℃加热搅拌过夜，然后于约55℃过滤，以分离出所形成的不溶性盐。再另用450毫升N，N—二甲基甲酰胺萃取该盐，将萃取液与过滤的反应混合液合并，得到总量为1412克溶液，它不含有可检出的4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇鉀盐。将该溶液冷却至约0℃，然后在搅拌和冷却下于30分钟内加入1050克预先已冷却至约5℃的水。将该混合物冷却至0℃，然后过滤。用600克冷水萃取所收集的不溶物。不溶物经干燥，并将其置于减压干燥箱中得到361.8克标题化合物，经分析发现其纯度为95.8％。相应的产率为1.29摩尔，或为理论值的93.9％。将滤液和萃取的水合并，通过减压蒸馏除去挥发性物质，得到72.2克残余物。经分析后发现它含有13.0％的标题化合物，相当于0.035摩尔或为理论值的2.6％。在盐和馏出液中仅有少量的标题化合物。

实施例2

在N—甲基—2—吡咯烷酮介质中制备(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯

将1007.8克4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇鉀盐在含有约20克水的N—甲基—2—吡咯烷酮中的溶液置于装有蒸馏头、搅拌器、温度控制器和加料漏斗的反应瓶中，用另外的854克N—甲基—2—吡咯烷酮稀释，将该混合物加热搅拌，并通过蒸馏除去39.5克挥发性物质，得到968.3克溶液，其中含有19.7％4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇鉀盐(0.812摩尔)以及约百万分之400(PPm)的水。将该溶液加热搅拌至约40—45℃，并且加入105.6克(0.973摩尔)氯代乙酸甲酯和另外的137克N—甲基—2—吡咯烷酮。使该混合物反应约16小时。蒸馏除去过量的氯代乙酸甲酯和其它挥发性物质(除去44.6克)。于80℃和搅拌下加入1427克水，冷却后过滤收集形成的固体，得到228.6克湿的滤饼，它含有90.1％标题化合物，0.3％N—甲基—2—吡咯烷酮，以及8.5％水。以干燥和无溶剂进行计算，该产物的纯度为99.2％。产率为理论值的94.8％。

实施例3

制备(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸1—甲基庚基酯

在装有搅拌器、30厘米维格罗分馏柱和蒸馏头以及温度计的5升烧瓶中，将(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯(1375克，测定含量为98％，5.02摩尔)与1901克(14.6摩尔)1—甲基庚醇(2—辛醇)混合。在10hp_a压力下将该溶液加热至约130℃，以除去该体系中存在的水份。加入1.3克催化剂鈦酸四丁酯并在60hp_a压力下将混合物于约150℃加垫6小时，以蒸馏出所形成的甲醇。将压力慢慢降至约3.3hp_a，通过蒸馏除去过量的1—甲基庚醇和其它任何挥发性物质。剩下的1857克残余物为标题化合物。其纯度为97.4％，含有0.2％未反应的甲基酯和0.1％1—甲基庚醇。因此，其产率为理论值的98.7％。

实施例4

制备(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸1—甲基庚基酯

在装有温度计套管、气动搅拌器以及1×20厘米维格罗分馏柱(连有蒸馏头和真空源)的250ml烧瓶中，将50.0克(0.18摩尔)(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯和5.0克水的混合物与109克(0.84摩尔) 1—甲基庚醇混合。于约62—123℃、压力约为12—17hp_a的条件下将该混合物加热搅拌，通过蒸馏除去挥发性物质(主要为水)，直至蒸馏头温度达到113℃，得到干燥的混合物，也有一些泡沫。然后加入约0.09克鈦酸四丁酯。于约150℃、压力约为31hp_a条件下将混合物加热搅拌，并控制加热，以使蒸馏头温度保持在60℃以下。当形成甲醇副产物时，通过蒸馏将其除去。4小时后得到2.7克甲醇和1—甲基庚醇的混合物，其中甲醇约为70％。通过气—液色谱测得1—甲基庚基酯的转化率约为98％。将温度维持在约150℃，并缓慢降低压力至约1.3hp_a，以蒸出过量的1—甲基庚醇。然后将温度升至约170℃。总共回收76.6克1—甲基庚醇。烧瓶中残余物为69.1克，它是由1.2％1—甲基庚醇和97.3％所需1—甲基庚基酯组成。因此，产率为理论值的99.6％，纯度(按无醇进行计算)为98.5％。

Claims (10)

1.由(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯或乙酯和脂肪族醇制备酯的方法，其中该脂肪族醇任意地含有直到2个选自C₁—C₆烷氧基、C₁—C₆烷硫基和氰基的取代基，并且其碳原子总数为6—12，该方法的特征在于在含有偶极非质子传递溶剂的介质中通过氯代乙酸甲酯或者乙酯或溴代乙酸甲酯或者乙酯与4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶醇的碱金属盐进行烷基化反应，制得中间产物(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯或乙酯，并分离出该中间产物，然后使该中间产物与脂肪族醇进行酯基转移，该脂肪族醇任意地含有直到2个选自C₁—C₆烷氧基、C₁—C₆烷硫基及氰基的取代基，并且其碳原子总数为6—12。

2.按权利要求1所述的方法，其中脂肪族醇为辛醇，(C₄—C₆烷氧基)乙醇或(C₃—C₆烷氧基)丙醇。

3.按权利要求2所述的方法，其中辛醇为1—甲基庚醇或2—乙基己醇。

4.按权利要求1所述的方法，其中在酯基转移中应用钛酸四(C₁—C₁₂烷基)酯作为催化剂。

5.按权利要求4所述的方法，其中催化剂为钛酸四丁基酯，钛酯四丙基酯或钛酸四异丙基酯。

6.按权利要求4所述的方法，其中当加入催化剂时酯基转移反应的反应混合物基本上是无水的，并且酯基转移反应在80—200℃范围内进行。

7.按照权利要求1所述的方法，其中应用氯代乙酸甲酯或乙酯，并且碱金属为钾。

8.按照权利要求1所述的方法，其中偶极非质子传递溶剂为N—甲基—2—吡咯烷酮、N，N—二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

9.按照权利要求1所述的方法，其中烷基化反应在30—100℃进行。

10.按照权利要求1所述的方法，其中中间产物(4—氨基—3，5—二氯—6—氟—2—吡啶氧基)乙酸甲酯或乙酯按下法分离出：在50—95℃加入水、使混合物冷却，并通过过滤或离心收集形成的沉淀。