CN103154717A - 试剂组合物、感测器、感测器系统及感测器的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有更高的保存稳定性的试剂组合物及包含该试剂组合物的感测器等。根据本发明，通过在试剂组合物中添加特定的杂环式化合物，能够使试剂组合物的保存稳定性提高，且能够将适用于感测器时的电流值的变化率抵制得较低。
Description
技术领域
本发明涉及一种试剂组合物、感测器、感测器系统及感测器的制造方法。
背景技术
以往，提出了检测液体试样中的目标物质的感测器。在作为感测器的一例的血糖感测器中，液体试样是血液，目标物质是葡萄糖。
血糖感测器中提案特别多的是电化学式血糖感测器。电化学式血糖感测器包括酶及电子受体。该酶通过与血液中的葡萄糖特异性地反应(酶-基质反应)而将葡萄糖氧化。电子受体通过接受由于氧化而产生的电子，由氧化体变成还原体。成为还原体的电子受体例如在电极被电化学氧化。根据由于该氧化而得到的电流的大小，简便地检测出血液中的葡萄糖浓度、亦即血糖值。
在一般的感测器的制造中，酶及电子受体是在溶解于试剂液中的状态下被涂布在基板上。通过使试剂液干燥而形成试剂层。通过所形成的试剂层溶解在液体试样中而进行酶-基质反应。
作为此种试剂组合物，已知有含有葡萄糖脱氢酶等氧化还原酶、醌类化合物等电子受体、及作为添加剂的组氨酸或咪唑的试剂组合物(例如参照专利文献1、2、4)。另外，作为试剂组合物，已知有含有PQQ(pyrroloquinolinequinone，吡咯并喹啉醌)依赖性的葡萄糖脱氢酶等氧化还原酶、及具有吡啶基咪唑配位体的过渡金属络合物的试剂组合物(例如参照专利文献3)。另外，已知在含有醌化合物和咪唑的溶液中，醌化合物的电位在特定pH下向负侧移动(例如参照非专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-171428号公报
专利文献2：日本特开2001-343350号公报
专利文献3：日本特表2006-509837号公报
专利文献4：日本特开2009-247289号公报
非专利文献
非专利文献1：Bioelectrochemistry，64，(2004)，第7～13页
发明内容
发明要解决的问题
发明者等人发现试剂液或试剂层在经过保存期间的前后，施加电压时的电流值可变化。此种电流值的变化使感测器的测定精度降低。亦即，现有的试剂液及试剂层在保存稳定性方面存在改善的余地。
本发明鉴于该问题点，其目的是提供在保存期间前后的电流值变化得到抑制的新型试剂组合物、以及包含该试剂组合物的感测器和感测器系统。
解决问题的方案
作为用以达成上述目的的技术手段，本发明具有以下的构成。
[1]试剂组合物，包括：氧化还原酶、电子受体、和下述通式(I)所表示的杂环式化合物，且满足下述第一必要条件或第二必要条件：
式(I)中，R1～R5分别独立地表示氢原子、氨基、羟基、羧基或碳数为1～12的烃基，所述烃基也可以具有选自由氨基、羟基及羧基所构成的组的至少一种取代基，A1～A5中的2个或3个为氮原子，其他为碳原子，当A1～A5中的2个是氮原子时，A1为氮原子，A2及A5为碳原子；
(第一必要条件)
在[1]的试剂组合物中，所述电子受体是选自由萘醌、蒽醌、菲醌、菲咯啉醌以及这些化合物的醌衍生物所构成的醌类化合物的组的一种以上；
(第二必要条件)
在[1]的试剂组合物中，所述杂环式化合物不包括组氨酸，当式(I)中的A1～A5中的2个是氮原子时，R1～R5中至少1个基是氢原子以外的取代基。
[2]如[1]所述的试剂组合物，所述杂环式化合物具有3个以上氮原子。
[3]如[1]或[2]所述的试剂组合物，在所述通式(I)中，R1～R5的至少1个基是以CnHm-(a+b+c)(R6)a(R7)b(R8)c所表示的链式烃基，n表示2以下的自然数，
m表示n+1以上且2n+1以下的自然数，a、b及c分别独立地表示n以下的自然数，R6～R8分别独立地表示羟基、羧基、或氨基。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的试剂组合物，所述杂环式化合物具有含有氨基的取代基。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的试剂组合物，所述杂环式化合物的五元杂环是三唑。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的试剂组合物，含有选自由咪唑、组胺、组氨酸、2-氨基-咪唑、4，5-双(羟甲基)咪唑、2-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、4-氨基-1，2，4-三唑及3，5-二胺基-1，2，4-三唑所构成的组的至少一种化合物(其中，在满足第二必要条件的情况下，咪唑及组氨酸除外)作为所述杂环式化合物。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的试剂组合物，含有选自由组胺、组氨酸、2-氨基-咪唑、4，5-双(羟甲基)咪唑、2-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、4-氨基-1，2，4-三唑及3，5-二胺基-1，2，4-三唑所构成的组的至少一种化合物(其中，在满足第二必要条件的情况下，组氨酸除外)作为所述杂环式化合物。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的试剂组合物，在满足所述第二必要条件的情况下，含有铁氰络合物作为所述电子受体。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的试剂组合物，在满足所述第二必要条件的情况下，含有醌类化合物作为所述电子受体。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的试剂组合物，含有菲醌及菲醌衍生物的一者或两者作为所述醌类化合物。
[11]如[10]所述的试剂组合物，含有9，10-菲醌及9，10-菲醌衍生物的一者或两者作为所述醌类化合物。
[12]如[1]～[11]中任一项所述的试剂组合物，所述醌类化合物具有亲水性官能团。
[13]如[12]所述的试剂组合物，所述醌类化合物具有醌和取代基，所述取代基具有亦可被取代的苯环和在所述苯环上所加成的所述亲水性官能团。
[14]如[12]或[13]所述的试剂组合物，所述醌类化合物具有选自由磺酸基、羧基、及磷酸基所构成的组的至少一种官能团作为所述亲水性官能团。
[15]如[14]所述的试剂组合物，所述醌类化合物满足下述(a)～(c)的至少一个项目：
(a)所述磺酸基是1-磺酸、2-磺酸、3-磺酸、4-磺酸、及2，7-二磺酸，
(b)所述羧基是2-羧酸，及
(c)所述磷酸基是2-磷酸。
[16]如[1]～[15]中任一项所述的试剂组合物，含有葡萄糖脱氢酶作为所述氧化还原酶。
[17]如[16]所述的试剂组合物，还含有与所述氧化还原酶相配合的辅酶。
[18]如[16]或[17]所述的试剂组合物，所述氧化还原酶具有PQQ依赖性或FAD依赖性。
[19]如[1]～[18]中任一项所述的试剂组合物，还含有作为介质的含有水的液体。
[20]感测器，包括：
试样室，形成为接收液体试样；
至少一对电极，配置在所述试样室内；
试剂层，由[1]～[19]中任一项所述的试剂组合物所形成，在所述试样室内，以至少与所述一对电极的两者相接的方式配置。
[21]感测器系统，包括：
[20]所述的感测器；
测定单元，测定所述至少一对电极间的电流值；
计算单元，基于所述测定单元的测定结果，计算所述液体试样中的对象物质的浓度。
[22]感测器的制造方法，包括下述(a)～(c)：
(a)在基板上设置至少一对电极；
(b)将如[1]～[19]中任一项所述的试剂组合物以与所述一对电极的两者接触的方式涂布在基板上；以及
(c)使在所述(b)中涂布的试剂组合物干燥。
[23]目标物质的浓度测定方法，包括：
(a)使至少包含电子受体及酶的试剂组合物与液体试样接触；
(b)检测通过上述(a)产生的电流；以及
(c)基于上述(b)的检测结果，测定液体试样中的目标物质的浓度；
使用[1]～[19]中任一项所述的试剂组合物作为所述试剂组合物。
发明的效果
在本发明的试剂组合物中，通过杂环式化合物抑制了保存期间前后的电流值的变化。该试剂组合物优选适用于感测器的试剂层。
附图说明
图1是表示感测器的概略构成的分解立体图。
图2是表示感测器系统的概略构成的立体图。
图3是表示感测器系统的概略构成的框图。
图4是关于含有咪唑及9，10-菲醌-2-磺酸钠(PQSA)的试剂液的循环伏安图，关于制备不久后(初始)的试剂液以虚线表示，关于制备后21小时后的试剂液以实线表示。
图5是关于不含咪唑的含有PQSA的试剂液的循环伏安图，关于制备不久后(初始)的试剂液以虚线表示，关于制备后21小时后的试剂液以实线表示。
图6是表示自使用含有咪唑的制备不久后的试剂液而制作的感测器的响应电流值(初始)的、使用具有相同组成而制备后保存21小时后的试剂液而制作的感测器的响应电流值的背离度的图表。
图7是表示自使用不含咪唑的制备不久后的试剂液而制作的感测器的响应电流值(初始)的、使用具有相同组成而制备后保存21小时后的试剂液而制作的感测器的响应电流值的背离度的图表。
图8是表示以在25℃、湿度5％下保存24小时的试剂液而制作的感测器的响应电流值相对于使用制备不久后的试剂液而制作的感测器的响应电流值的变化率的图表(添加剂：3-氨基-1，2，4-三唑)。
图9是表示在30℃、湿度80％的环境中暴露24小时的感测器的响应电流值相对于在25℃、湿度5％下保存24小时的感测器的响应电流值的变化率的图表(添加剂：3-氨基-1，2，4-三唑)。
图10是在3-氨基-1，2，4-三唑的存在下及未存在下的PQSA的循环伏安图。
图11是在3-氨基-1，2，4-三唑的存在下及未存在下的2，6-二甲基苯醌的循环伏安图。
图12是在3-氨基-1，2，4-三唑的存在下及未存在下的铁氰化钾的循环伏安图。
标号说明
1 感测器
2 基板
3 导电层
31 作用电极
32 对电极
33 检测电极
4 试剂层
5 间隔件
51 毛细管
52 导入口
6 罩
61 通气口
100 感测器系统
101 测定器
102 显示单元
103 安装单元
104～106 连接器
107 切换电路
108 基准电压源
109 电流/电压转换电路
110A/D 转换电路
111 运算单元
112 电源单元
113 操作单元
具体实施方式
<1.试剂组合物>
试剂组合物含有杂环式化合物、电子受体和氧化还原酶。(1-1)杂环式化合物
试剂组合物能够含有选自以下所说明的化合物的至少一种化合物作为杂环式化合物。杂环式化合物以下述式(I)而表示。式(I)所表示的杂环式化合物能够抑制在氧化还原酶存在下电子受体的氧化电位向正侧移动。
式(I)中，R1～R5分别独立地表示氢原子、氨基、羟基、羧基或碳数为1～12的烃基。
R1～R5优选为能够保持杂环的水溶性的取代基，如果是不具有加成基(后述的选自由氨基、羟基及羧基所构成的组的至少一种取代基)的烃，则优选碳数为1～4；如果是具有加成基的烃，则优选碳数为1～12。
另外，在式(I)中，上述烃基也可以具有选自由氨基、羟基及羧基所构成的组的至少一种取代基。
烃基可以是链式、环式的任意种。链式烃基可以分支，也可以为直链。链式烃基可以是饱和烃基、不饱和烃基的任意种。
例如，在通式(I)中，R1～R5的至少1个基可以是CnHm-(a+b+c)(R6)a(R7)b(R8)c所表示的链式烃基。n表示2以下的自然数，m表示n+1以上且2n+1以下的自然数，a、b及c分别独立地表示n以下的自然数，R6～R8分别独立地表示羟基、羧基、或氨基。在饱和烃基中，m用2n+1表示。
作为具体例，R1～R5可以分别独立为氢原子、-NH2、-CH3、-CH2OH、-C2H4NH2及-CH2-CH(NH2)-COOH。
另外，在式(I)中，可以是A1～A5中的2个或3个为氮原子，其他为碳原子。具体而言，杂环式化合物还可以是亦可被取代的咪唑或三唑。当A1～A5中的2个为氮原子时，A1为氮原子，A2及A5为碳原子。当A1～A5中的2个为氮原子时，优选R1～R5中的至少1个基是氢原子以外的取代基。
上述杂环式化合物亦可含有至少3个氮原子。亦即，杂环及取代基中所含的氮原子数的合计可以是3个以上。在这种情况下，例如当杂环中所含的氮原子数为2时，于该杂环上键结有1个以上取代基，所有取代基中所含的氮原子数的合计为1以上。另外，当杂环中所含的氮原子数为3时，该杂环可不具有取代基，也可以具有亦可含氮的取代基。无论杂环中所含的氮数为多少，杂环式化合物亦可具有不含氮的取代基。
另外，杂环亦可为五元环，更具体而言亦可为含有2个以上、优选为2个或3个氮原子的五元杂环。五元杂环例如可以是咪唑、三唑。三唑优选使用1，2，4-三唑。
作为含氮原子的取代基的一例，可列举含有氨基的取代基。含有氨基的取代基包含氨基自身、及被1个以上氨基取代的烃基。具有氨基的上述杂环式化合物除了抑制在氧化还原酶存在下电子受体的氧化电位向正侧移动以外，即使在高温高湿环境下也起到上述移动抑制效果。这样，具有氨基的上述杂环式化合物的环境稳定性也优异。
作为式(I)所表示的上述杂环式化合物，例如可列举咪唑、组胺、组氨酸、2-氨基-咪唑、4，5-双(羟甲基)咪唑、2-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、4-氨基-1，2，4-三唑及3，5-二胺基-1，2，4-三唑。从抑制电子受体的氧化电位向正侧移动的观点考虑，优选这些杂环式化合物。
而且，从环境稳定性亦优异的观点考虑，这些化合物中更优选组胺、组氨酸、2-氨基-咪唑、4，5-双(羟甲基)咪唑、2-甲基咪唑、1，2-二甲基咪唑、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、4-氨基-1，2，4-三唑及3，5-二胺基-1，2，4-三唑。
(1-2)电子受体
电子受体亦可称为电子传递物质或介质。电子受体能够可逆地成为氧化体及还原体。电子受体能够直接或者与其他电子受体协同地作为物质间的电子移动的媒介。电子受体可以是一种也可以是两种以上。
作为上述电子受体，例如可列举醌类化合物、铁氰络合物、吩嗪硫酸甲酯及其衍生物、亚甲基蓝及其衍生物、及二茂铁及其衍生物。
作为上述铁氰络合物，例如可列举铁氰化络盐。作为铁氰化络盐，例如可列举铁氰化钾。
所谓醌类化合物是指含有醌的化合物。醌类化合物包括醌及醌衍生物。作为醌衍生物，可列举于醌上加成有各种官能团(亦可换称为取代基)的化合物。
作为醌类化合物中的醌，可列举：(a)苯醌、(b)萘醌、(c)蒽醌、(d)菲醌、及(e)菲咯啉醌等。作为菲醌，特别是可具体地列举9，10-菲醌。将各醌的结构式的具体例表示如下。另外，于下述式中省略异构体的表示，但醌亦包含下述式所表示的醌的异构体。
一种醌衍生物亦可具有2种以上官能团。
另外，作为醌衍生物中的加成官能团(取代基)的一例，可列举亲水性官能团。作为亲水性官能团，可列举磺酸基(-SO3H)、羧基(-COOH)、磷酸基(-PO4H2)等。另外，磺酸基、羧基及磷酸基中，还包括它们的盐(钠盐、钾盐、钙盐等)。
另外，取代基可以是亦可被取代的碳数为1～16的烃基。作为烃基上所加成的取代基，适宜的是上述亲水性官能团。另外，作为烃基，有甲基、乙基等烷基，乙烯基，及苯基、萘基、菲基、蒽基、芘基等芳基等。
醌衍生物亦可具有含苯环的取代基。上述亲水性官能团(包括盐)亦可加成于取代基中的苯环上。换而言之，亲水性官能团亦可经由苯环而键结于醌上。
例如，上述醌类化合物可满足如下的至少一个项目：(a)上述磺酸基为1-磺酸、2-磺酸、3-磺酸、4-磺酸、及2，7-二磺酸，(b)上述羧基为2-羧酸，及(c)上述磷酸基为2-磷酸。例如，在上述醌(a)～(e)上可加成下述取代基的至少1个。另外，“取代基”还包含以下所示的取代基的位置异构体。
在取代基中，可以在1个苯环上加成2个以上官能团，也可以在1个苯环上加成2种以上官能团。
而且，在上述亲水性官能团与苯环之间还可以插入其他原子。作为此种电子受体的例子，可列举下述化合物A、B、H′、I、I′、及J。在下述图表中表示各化合物的合成图表。下述图表中的p-TsOH表示p-甲苯磺酸。
化合物A是通过使9，10-菲醌在65％硝酸中回流而获得的。化合物B是通过在氢氧化钠的存在下用硫代硫酸钠还原化合物A而获得的。化合物B通过经过利用亚硝酸钠的重氮盐化将氨基取代为碘而成为化合物C。化合物C通过利用丁基锂将碘取代为锂后，与2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷反应而成为化合物D。化合物H′是使4-碘苯磺酸钠与化合物D反应而获得的。化合物I是使4-碘苯甲酸钠与化合物D反应而获得的。化合物J是使5-碘间苯二甲酸二钠与化合物D反应而获得的。化合物I′是通过化合物I与氨基乙磺酸的缩合反应而获得的。化合物I′中的取代基具有磺酸基、苯环、磺酸基与苯环之间的氨基羧基(-CONH-)。
将化合物A、B、H′、I、I′及J、以及9，10-菲醌-2，7-二磺酸二钠在水中的溶解度示于表1。
[表1]
| 介质 | 在水中的溶解度 |
| 9，10-菲醌-2，7-二磺酸二钠盐 | 200mM以上 |
| 化合物A | 1mM |
| 化合物B | 1mM |
| 化合物H′ | 20mM |
| 化合物I | 5mM |
| 化合物I′ | 20mM |
| 化合物J | 50mM |
各化合物的氧化还原电位如表2所示。氧化还原电位(E0′)可如下所述地计算出。亦即，在与后述的实施例相同的条件下，进行以Ag|AgCl为基准电极的循环伏安法(cyclic voltammetry)。氧化还原电位(E0′)是作为氧化电流显示峰值时的电位值(Eox)与还原电流显示峰值时的电位值(Ered)的平均值[(Ered+Eox)/2]而计算出的。
如表2所示，这些化合物显示出比较低的氧化还原电位。显示出如此低的氧化还原电位的电子受体优选用于感测器中。
[表2]
醌中的取代基的位置并无特别限定。例如，在9，10-菲醌中，优选选择1、2、3、4及7位中的至少1个位置作为取代基的位置。
试剂组合物还可以含有如下化合物作为醌衍生物，具体而言为选自由9，10-菲醌-2-磺酸、9，10-菲醌-1-磺酸、9，10-菲醌-3-磺酸、9，10-菲醌-4-磺酸、9，10-菲醌-2，7-二磺酸、9，10-菲醌-2-羧酸、及9，10-菲醌-2-磷酸所构成的组的至少一种化合物。
另外，作为醌类化合物的制造方法，可适宜使用现有的方法。
醌一直以来使用于医药、农药、工业领域。例如可由芳香族烃制造醌。具体而言，可通过蒽的氧化而容易地制造蒽醌。
另外，具有亲水性官能团的醌类化合物的制造方法亦可包含在醌中导入亲水性官能团的工序。例如，作为在醌上作为亲水性官能团而加成磺酸基的方法，存在有使醌与发烟硫酸反应的方法等。
另外，具有亲水性官能团的醌类化合物的挥发性具有比作为该醌类化合物的主要因素的醌更低的倾向。由此，在醌类化合物被加成亲水性官能团的情况下，由于在试剂层4中包含醌类化合物，因此于作为电子受体而发挥功能的方面而言有利。
(1-3)酶
试剂组合物也可以含有一种以上的酶。作为酶，使用氧化还原酶。氧化还原酶包含氧化酶及脱氢酶。作为氧化还原酶的例子，可列举：
-作为以葡萄糖为基质的酶，优选葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶；
-作为以乳酸为基质的酶，优选乳酸氧化酶、或乳酸脱氢酶；
-作为以胆固醇为基质的酶，优选胆固醇酯酶、或胆固醇氧化酶；
-作为以醇为基质的酶，优选醇氧化酶；
-作为以胆红素为基质的酶，优选胆红素氧化酶。
试剂组合物亦可含有与酶相配合的辅酶。
至于酶，对其辅酶依赖性并无特别限定。例如，酶可对NAD(nicotinamideadenine dinucleotide，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、NADP(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、PQQ(Pyrroloquinolinequinone，吡咯喹啉醌)、或FAD(flavin adenine dinucleotide，黄素腺嘌呤二核苷酸)等辅酶具有依赖性。
酶的辅酶优选为FAD或PQQ。在与这些辅酶对应的酶中，辅酶键结或者含有于该酶蛋白质中。因此，在制作感测器及进行测定时，无需与酶分开另外地添加辅酶。其结果，感测器的构成、制造工序及测定工序得到简化。
在使用NAD及NADP依赖性酶的情况下，例如亦可另外添加以不与酶蛋白质键结的状态发挥功能的辅酶NAD及NADP。例如，酶也可以是FAD依赖性氧化酶，NAD依赖性、PQQ依赖性、或FAD依赖性脱氢酶等。氧化酶及脱氢酶的具体例如上所述。
(1-4)组合的必要条件
另外，上述的所有杂环式化合物可通过分别与每个上述的电子受体组合而至少获得上述的电子受体的移动抑制效果。本发明中，这些组合中满足以下第一及第二必要条件的任意必要条件。在第一必要条件中，对氧化还原酶与式(1)的化合物并无特别限定。在第二必要条件中，对氧化还原酶与电子受体并无特别限定。
(第一必要条件)
上述电子受体是选自由萘醌、蒽醌、菲醌、菲咯啉醌以及这些化合物的醌衍生物所构成的醌类化合物的组的一种以上。
(第二必要条件)
上述杂环式化合物不包括组氨酸，
当式(I)中的A1～A5中的2个是氮原子时，R1～R5中至少1个基是氢原子以外的取代基。
(1-5)其他成分
试剂组合物亦可在获得本发明的效果的范围内包含杂环式化合物、氧化还原酶、及电子受体以外的其他成分。作为此种其他成分，例如在将试剂组合物适用于感测器中时，优选使用显示出如下效果的物质：
-提高酶或电子受体的保存性；
-提高酶与目标物质之间的反应性；
-提高对目标物质的响应性；或者
-提高响应电流值相对于目标物质的浓度的直线性。
作为上述其他成分，例如可列举糖醇。作为糖醇，例如可列举山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇、乳糖醇、还原性异麦芽酮糖醇、阿拉伯糖醇、甘油、核醣醇、半乳糖醇、景天庚糖、甘露庚糖醇、庚七醇、安息香醇、远志糖醇、艾杜糖醇、塔罗糖醇、蒜糖醇、肌醇、还原淀粉糖化物、肌醇等链状的多元醇，或环式糖醇。另外，作为上述其他成分，亦可列举这些糖醇的立体异构体、取代物、及衍生物。
而且，作为上述其他成分，可列举于分子内具有至少一个氨基或羰基的有机酸或有机酸盐。作为此种有机酸及其盐，可列举氨基酸、其取代物、其衍生物、及该些化合物的盐。作为上述氨基酸，例如可列举甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、肌氨酸、甜菜碱、及牛磺酸。在上述氨基酸及其盐等中，甘氨酸、丝氨酸、脯氨酸、苏氨酸、赖氨酸、牛磺酸特别是阻碍结晶化的效果高而适宜。从提高最终的响应性的观点考虑，优选该些化合物。
试剂组合物亦可进一步含有缓冲剂。例如，试剂组合物亦可包含NaH2PO4及Na2HPO4等磷酸钠，KH2PO4及K2HPO4等磷酸钾，N-(2-乙酰胺)-2-氨基乙磺酸(ACES)、三羟甲基氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane；Tris)等。
另外，缓冲剂包括缓冲液。亦即，试剂组合物亦可含有磷酸钠缓冲液、ACES缓冲液、Tris缓冲液等缓冲液。
另外，试剂组合物亦可进一步含有柠檬酸三钠及氯化钙(CaCl2)的一者或双者等添加剂。在将试剂组合物用于感测器中时，柠檬酸三钠及氯化钙可使感测器的响应电流相对于葡萄糖浓度的直线性进一步提高。
另外，试剂组合物亦可进一步含有亲水性高分子。通过使试剂组合物含有亲水性高分子，从而在将试剂组合物适用于感测器的试剂层中时，抑制试剂层自电极表面剥离。亲水性高分子还进一步具有抑制试剂层表面破损的效果。作为此种亲水性高分子，优选使用羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚赖氨酸等聚氨基酸、聚苯乙烯磺酸、明胶及其衍生物、丙烯酸及其盐的聚合物、甲基丙烯酸及其盐的聚合物、淀粉及其衍生物、马来酸酐及其盐的聚合物、琼脂糖凝胶及其衍生物。
(1-6)试剂组合物的形状
试剂组合物可以是液体，也可以是固体。在液体的情况下，作为试剂组合物所含有的介质，例如可列举水(包括缓冲液)、醇(包括乙醇、甲醇、丙醇等)、有机溶剂(包括苯、甲苯、二甲苯等)等。有时将液状的试剂组合物称为“试剂液”。从对生物试样的适合性的观点考虑，优选上述介质为水。
(1-7)各成分的量
试剂液中的杂环式化合物的浓度优选为0.001mM以上，更优选为0.01mM以上，进一步更优选为0.1mM以上，进一步更优选为1mM以上。另外，试剂液中的杂环式化合物的浓度可设定为10mM以下、5mM以下、或4mM以下。
电子受体与杂环式化合物的分子比率优选为10,000∶1～1∶1,000，更优选为1,000∶1～1∶100，进一步更优选为100∶1～1∶10。
每1U酶的杂环式化合物的量优选为0.005～250nmol，更优选为0.1～40nmol。
每1U酶的电子受体的量优选为0.05～2,500nmol，更优选为1～400nmol。
另外，在本发明中，一部分二胺类化合物与本发明中的上述杂环式化合物同样地具有抑制在氧化还原酶存在下电子受体的氧化电位向正侧移动的效果。在本发明中，也可以使用此种一部分二胺类化合物代替杂环式化合物。作为上述一部分二胺类化合物，例如可列举乙二胺、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸等。
<2.感测器>
本发明的感测器包含：试样室，形成为接收液体试样；至少一对电极，配置在上述试样室内；试剂层，在上述试样室内，以至少与上述一对电极的两者相接的方式而配置。上述试剂层由上述的本发明的试剂组合物而形成。本发明的感测器除了由本发明的试剂组合物形成上述试剂层以外，能够与电化学地检测液体试样中的目标物质的公知的感测器同样地构成。
另外，本发明的感测器能够通过包含如下(a)～(c)的方法而制造：
(a)在基板上设置至少一对电极；
(b)将上述的本发明的试剂组合物以与上述一对电极的两者接触的方式涂布在基板上；及
(c)使上述(b)中所涂布的试剂组合物干燥。
本发明的感测器的制造方法除了在试剂层的形成中使用本发明的试剂组合物以外，能够与电化学地检测液体试样中的目标物质的公知的感测器的制造方法同样地进行。
在本发明的感测器中，使用上述的本发明的试剂组合物。该试剂组合物含有上述的杂环式化合物。在上述感测器中，已干燥的试剂层中的成分由于环境中的湿气而稍微溶解时，存在如下的现象：试剂组合物中的成分暂时地成为高浓度，从而使酶失活。然而，在本发明的感测器或其制造方法中，通过使用上述含有杂环式化合物的试剂组合物，可抑制由于此种组合物中的成分的浓度变化而造成的酶的失活。
以下，基于附图的一例对本发明的感测器加以说明。
(2-1)感测器的概略构成
图1中所示的感测器1是对液体试样中的目标物质进行检测及/或定量的感测器的一例。感测器1如图1所示那样包含：基板2、导电层3、试剂层4、间隔件5、罩6。
(2-2)基板
如图1所示，基板2是板状的构件。基板2具有绝缘性。作为构成基板2的材料例如可列举：
-聚对苯二甲酸乙二酯、乙烯基聚合物、聚酰亚胺、聚酯、及苯乙烯等树脂；
-玻璃；以及
-陶瓷等。
基板2的尺寸并无具体数值的限定。例如，基板2的宽度优选为3～20mm，更优选为5～10mm。另外，基板2的长度优选为20～40mm。另外，基板2的厚度优选为0.1～1mm。优选基板2的宽度、长度及厚度的全部在上述范围内。
(2-3)导电层
如图1所示，导电层3在基板2上形成为大致均一的厚度。导电层3包含3个电极31～33。有时将电极31称为作用电极，将电极32称为对电极，将电极33称为检测电极。另外，可省略检测电极33。
另外，导电层3除了上述3个电极以外，亦存在包含设置用以测定红细胞比容的Hct电极的4个电极的情况(未图示)。
电极31～33的各个的一部分以面向毛细管51的方式进行配置。电极31～33的另一部分在与感测器1的导入口52相反的端部，未被间隔件5及罩6覆盖而露出。该些露出部分发挥作为导线的功能。亦即，该些露出部分与连接部分接触，该连接部分受到来自测定器101的施加电压，将电流传递至测定器101。
各电极可通过如下方式而形成：
-使用导电性材料的印刷等；或
-以导电材料覆盖基板2后，通过激光烧蚀等而形成非导电轨道。
例如，能够通过将钯溅射于基板2上而形成导电层3，通过激光烧蚀而形成非导电轨道。非导电轨道具有优选为0.01～0.5mm、更优选为0.05mm～0.3mm的宽度。
另外，导电层3的构成材料为导电性材料(导电性物质)即可，并无特别限定。作为导电性材料的例子，可列举：
-以金属、金属混合物、合金、金属氧化物、及金属化合物为代表的无机导电性物质等；
-烃系导电性聚合物及含杂原子类导电性聚合物等有机导电性物质；或
-该些物质的组合。
作为导电层3的构成材料，优选钯、金、铂、碳等，特别优选钯。
导电层3的厚度可根据其形成方法及构成材料而变更。例如，在通过溅射而形成导电层3的情况下，导电层3的厚度优选为0.1～20nm，更优选为1～10nm。在通过印刷而形成导电层3的情况下，导电层3的厚度优选为0.1～50μm，更优选为1～30μm。
(2-4)试剂层
如图1所示，试剂层4以与电极31～33相接的方式而进行配置。试剂层4与电极31及32一同作为感测器1的活性单元而发挥功能。所谓活性单元，是电化学活性区域，是与液体试样中的特定物质反应而产生电信号的部分。具体而言，试剂层4包含酶及电子受体。
以至少与电极31及32(第1电极及第2电极)的一部分相接触的方式配置试剂层4即可。另外，亦可进一步以与电极33相接触的方式配置试剂层4。
试剂层4含有电子受体、杂环式化合物及酶。具体而言，试剂层4也可含有本发明的试剂组合物。
试剂层4中的电子受体的含量可设定为感测器能够发挥功能的程度的量，对于每1次测定或者每1个感测器，优选设定为1～500nmol、更优选设定为10～200nmol左右。
试剂层4中的酶的含量设定为可检测出目标物质的程度，对于每1次测定或每1个感测器，优选设定为0.2～20U(unit，单位)、更优选设定为0.5～10U左右。
关于每1U酶的电子受体的量及杂环式化合物的量，优选为与试剂组合物中的各成分的量相同的值。
另外，在本实施方式中，电子受体含有于试剂层4中，但电子受体亦可含有于电极中。作为电极中所含有的电子受体，优选使用作为上述试剂组合物中可含有的电子受体而列举的化合物。
对试剂层4包含氧化基质的酶的情况下的电子受体的作用加以说明。酶通过对基质进行氧化，接收来自基质的电子，对辅酶给予电子。其结果，辅酶由氧化体成为还原体。作为氧化体的电子受体接收来自成为还原体的辅酶的电子，使辅酶恢复为氧化体。其结果，电子受体自身成为还原体。成为还原体的电子受体对电极31或32给予电子，自身成为氧化体。这样，电子受体作为酶与电极之间的电子移动的媒介。
上述辅酶亦可通过与酶蛋白质(酶分子)键结而保持于酶蛋白质中。另外，辅酶亦可以自酶蛋白质分离的状态而存在。
试剂层4可通过各种方法而形成。作为形成方法，例如可列举印刷法、涂布法等。
作为具体的方法，可通过如下方式而形成试剂层4：使用微量注射器(microsyringe)等，在电极31及32上滴加一定量的液状的上述试剂组合物后，在适宜的环境下静置而使其干燥。另外，亦可视需要在电极33上滴加水溶液。水溶液的滴加量并不限定为特定的数值，但优选为0.1～20μL，更优选为0.5～5μL。
试剂层4的形状并不限定为具体的形状。该形状可为矩形或圆形等。试剂层4的面积(基板2的平面方向的面积)可根据装置的特性及尺寸而决定。其面积优选为1～25mm2，更优选为2～10mm2。
所涂布的水溶液所含的酶及电子受体以及其他成分的含量可根据必需的装置的特性或尺寸而选择。
(2-5)间隔件5及毛细管51
如图1所示，间隔件5是用以在罩6与基板2上所形成的导电层3之间设置空隙的构件。
具体而言，间隔件5是板状的构件，除了电极31～33的导线部分及后述的毛细管51部分，覆盖导电层3的全体。间隔件5具有使与电极31～33的导线部分相反的端部露出的矩形切口，通过使间隔件5具有该切口，形成被间隔件5、导电层3、及罩6所围的毛细管51。这样，间隔件5能够提供毛细管51的侧壁，进一步规定毛细管51的长度、宽度、高度等。
毛细管51的容量为0.05～5.0μL(微升)左右，优选设定为0.1～1.0μL(微升)左右，间隔件5的厚度为0.02～0.5mm左右，优选为0.1～0.2mm左右。间隔件5所具有的切口的长度优选为1～5mm。间隔件5所具有的宽度为0.25～4mm左右，优选为0.5～2mm左右。另外，该些尺寸以毛细管51成为所期望的容量的方式而适宜选择即可。例如，在使用具有长度为3.4mm、宽度为1.2mm的切口的厚度为0.145mm的间隔件5的情况下，提供长度为3.4mm、宽度为1.2mm、高度为0.145mm、容量为0.6μL的毛细管51。
毛细管51是试样室的一例。毛细管51由于毛细管现象而自其开口部即导入口52吸引液体试样，保持于电极31～33上。
(2-6)罩
如图1所示，罩6是覆盖间隔件5全体的板状构件。罩6具有自表面贯穿至背面的孔。该孔发挥作为自毛细管51通至外部的通气口61的功能。通气口61是用于在将液体试样吸引至毛细管51中时，将毛细管51内的空气排出至毛细管外的排气孔。这样空气被排出，从而易于将液体试样容易地吸引至毛细管51内。
通气口61优选设于离开导入口52的位置、亦即自导入口52来看设于毛细管51内。通过这样地配置导入口52，液体试样能够迅速地自导入口52移动至毛细管51内。
另外，优选，通气口61配置在感测器1的上述导电层上所载置的试剂层4的内侧。
<3.感测器系统>
本发明的感测器系统包含：上述的本发明的感测器；测定单元，测定上述至少一对电极间的电流值；计算单元，基于上述测定单元的测定结果，计算上述液体试样中的对象物质的浓度。本发明的感测器系统除了使用本发明的感测器以外，能够与电化学地检测液体试样中的目标物质的公知的感测器系统同样地构成。
以下，基于包含上述的感测器1的一例对本发明的感测器系统加以说明。
于图2所示的感测器系统100中使用上述感测器1。感测器系统100包含感测器1及测定器101。
如图2及图3所示，测定器101包含显示单元102、安装单元103、切换电路107、基准电压源108、电流/电压转换电路109、A/D转换电路110、运算单元111、操作单元113及电源单元112。测定器101相当于上述的测定单元。而且，测定器101包含与感测器1的各电极对应的连接器。在图3中画出了上述安装单元103内所设的连接器104～106。
显示单元102显示测定器101的状态、测定结果、操作内容等。显示单元102具体而言由液晶显示面板而实现。
如图2所示，在安装单元103上可装卸地插入感测器1。如图3所示，连接器104～106通过将感测器1安装于安装单元103上而分别与感测器1的电极31～33连接。
切换电路107能够将连接器104～106与基准电压源108连接，而且也能够与电流/电压转换电路109连接。基准电压源108经由连接器104～106而对电极31～33施加电压。
电流/电压转换电路109经由连接器104～106而接收来自感测器1的电流，将其转换为电压而输出至A/D转换电路110。
A/D转换电路110将作为来自电流/电压转换电路109的输出的电压值(模拟值)转换为数字值。
运算单元111具有CPU(Central Processing Unit，中央处理器)以及ROM(Read Only Memory，只读存储器)及RAM(Random Access Memory，随机存取存储器)等记录介质。运算单元111计算目标物质的浓度，或对测定器101内的各单元的动作进行控制。运算单元111相当于上述的计算单元。
对运算单元111的浓度计算功能加以说明。在运算单元111的存储介质中，存储着用以决定试样中的目标物质的浓度的换算表、用以决定该浓度的修正量的修正量表等。运算单元111基于来自A/D转换电路110的脉冲，通过参照换算表而计算出目标物质的临时浓度。而且，运算单元111使用修正量表中的修正量，决定目标物质的最终浓度。将这样计算出的浓度显示于显示单元102中。
另外，运算单元111除了浓度计算功能以外，还具有控制切换电路107的切换、控制基准电压源108的电压、浓度测定或修正量选择时的时间测定(计时器功能)、向显示单元102输出显示数据、及与外部设备的通信功能等。通过CPU读出储存在未图示的ROM等中的程序并执行来实现运算单元111的各种功能。
操作单元113设于测定器101的表面部。操作单元113由使用者参照测定数据或设定数据等时所使用的操作按钮等构成。
电源单元112由对上述各电子电路、显示单元、运算单元等供给电源的电池等构成。
<4.感测器系统的使用>
本发明的感测器系统能够在目标物质的浓度测定方法中适宜地使用。该浓度测定方法包含：(a)使至少包含电子受体及酶的试剂组合物与液体试样接触；(b)检测通过上述(a)产生的电流；及(c)基于上述(b)的检测结果，测定液体试样中的目标物质的浓度。另外，于上述试剂组合物中使用上述的本发明的试剂组合物。
在本发明的浓度测定方法中，将上述的试剂组合物用于试剂层的材料中，因此使用并不产生由于上述的试剂层的吸湿所造成的酶失活的试剂层。因此，本发明的浓度测定方法能够以更高的测定精度测定目标物质的浓度。
以下，对利用感测器系统100的浓度测定加以说明。
若感测器1插入至安装单元103中，则连接器104～106分别与电极31～33连接。另外，通过将感测器1安装于安装单元103，安装单元103内的开关(未图示)被按下。通过按下而使开关成为ON(开)，运算单元111判断为安装了感测器1，将测定器101设为试样待机状态。所谓试样待机状态是在运算单元111的控制下，基准电压源108经由连接器104及106而开始对作用电极31及检测电极33之间施加电压，且电流/电压转换电路109开始电流测定之后的、液体试样尚未供于测定的状态。
若使用者将液体试样点滴于感测器1的导入口52，则由于毛细管现象而将液体试样自导入口52引入至毛细管51中。作为液体试样，例如使用血液、汗、尿等源自生物体的液体试样、或源自环境的液体试样、源自食品的液体试样等。例如，在将感测器1用作血糖值感测器的情况下，使用者穿刺自身的手指、手掌、或手腕等，挤出少量的血液，将该血液作为液体试样而供于利用感测器1的测定。
若液体试样到达作用电极31及检测电极33，则运算单元111经由电流/电压转换电路109而接收的电流值产生变化。根据该变化，运算单元111判断为液体试样被正确地吸引至感测器1中。通过这样检测出液体试样的吸引而开始测定。
在感测器1内，于液体试样中溶解试剂层4中的酶及电子受体等成分。这样，在感测器1的电极31及32上，液体试样、酶、及电子受体相互接触。
通过运算单元111的控制，切换电路107将连接器104与连接器105连接于基准电压源108及电流/电压转换电路109上。这样，在作用电极31与对电极32之间施加电压，在作用电极31与对电极32之间所产生的电流传达至电流/电压转换电路109。
向电流/电压转换电路109流动的电流被转换为电压。这样，该电压进一步被A/D转换电路110转换为数字值。运算单元111根据该数字值而计算出特定成分的浓度。将由运算单元111计算出的值显示于显示单元102。此时，能够与其他信息一同显示给使用者。
测定结束后，使用者能够将感测器1自安装单元103取出。
另外，基准电压源108为了产生目标电化学反应而于2个电极31及32之间施加足够的电压。该电压主要根据所利用的化学反应及电极而设定。
根据以上的说明可知，通过使用感测器系统100而进行包含下述(a)～(c)的浓度测定方法：
(a)使液体试样、电子受体、酶接触；
(b)检测通过上述(a)产生的电流；及
(c)基于上述(b)的检测结果，测定目标物质的浓度。
另外，在以血液等液体试样为对象的情况下，在感测器系统100中，实施包含下述(i)～(iii)的浓度测定方法：
(i)在上述液体试样中，以上述目标物质为基质，使电子受体、对上述电子受体供给电子的酶溶解；
(ii)检测通过上述(i)所得的溶液中所产生的电流；及
(iii)基于上述(ii)的检测结果，测定上述目标物质的浓度。
[具有亲水性官能团的醌类化合物的优点]
在将试剂组合物适用于将以水为介质的试样(例如血液)作为检测对象的感测器中的情况下，特别优选使用具有亲水性官能团的醌类化合物。
在电子受体为具有亲水性官能团的醌类化合物的情况下，电子受体的分子与酶分子在试样中碰撞的机会增大。其结果，反应的速度增大，源自目标物质的电流量增大，且亦可缩短测定所需的时间。
另外，在电子受体为具有亲水性官能团的醌类化合物的情况下，无需在作用电极中或作用电极上配入为了使电子受体固定化而需要的填充剂成分或粘合剂成分。亦即，在电子受体溶解于试样中而挥发功能的情况下，如上所述地通过将含电子受体的溶液滴加至电极上并使其烦躁，能够简单地在电极上配置电子受体。
电子受体优选以与构成感测器的一对电极的至少一部分相接的方式进行配置，亦即以与第1电极的至少一部分及第2电极的至少一部分均相接的方式进行配置。第1电极及第2电极相当于工作电极及对电极。通过这样地配置电子受体，各电极的电位稳定，因此测定的精度提高。通过在第1及第2电极间施加电压，推进电化学反应而实施测定，因此在电子受体与两极的一部分相接的情况下，在作为对电极而发挥功能之侧的电极中，由于电子受体的还原反应而对电极施加稳定的电子受体的还原电位。另一方面，作为工作电极而发挥功能之侧的电极的电位成为对上述电子受体的还原电位加上上述施加电压后的电位，电位稳定。
如果考虑感测器的长期的稳定性等，则优选在电极中包含未加成亲水性官能团的醌。亦即，优选用醌与导电性材料的混合物形成电极。已知有如下的方法：配入填充剂成分或粘合剂成分而将电子受体分子固定化于作用电极中或作用电极上。
[电子受体的氧化还原电位的优选范围及其优点]
在利用感测器1的目标物质的检测中，存在有在试样中含有妨碍利用感测器1正确地检测目标物质的妨碍物质的现象。妨碍物质有时也被称为干扰物质。作为妨碍物质，可列举抗坏血酸、尿酸、及对乙酰氨基酚等。在测定对象为非生物体试样(血液及尿等生物试样以外的试样)的情况下，所谓妨碍物质是指该非生物体试样中所含的易氧化性物质。
如在背景技术中所述那样，在妨碍物质氧化所需的电位低于电子受体氧化所需的电位的情况下，妨碍物质对感测器的测定结果造成影响。其结果测定结果产生误差。例如，在试样为血液的情况下，用以氧化电子受体所需的电极的电位比用以氧化血液中所含的抗坏血酸等所需的电极的电位明显高(为正)，因此导致误差。
用以氧化电子受体所需的电极的电位依赖于电子受体自身的氧化还原电位。因此，从减轻妨碍物质的影响的方面而言，优选电子受体的氧化还原电位进一步负。即使与妨碍物质的氧化电位相比正，通过使用具有尽量接近妨碍物质的氧化电位的氧化还原电位的电子受体也能够减轻妨碍物质的影响。为了进一步减低影响，优选使用具有与妨碍物质的氧化电位相比负的氧化还原电位的电子受体。
另外，在酶对目标物质进行氧化的情况下，优选电子受体的氧化还原电位与辅酶的氧化还原电位相比正。由此，电子受体能够容易地自辅酶接受电子。
另外，在酶对目标物质进行还原的情况下，优选电子受体的氧化还原电位与辅酶的氧化还原电位相比负。由此，电子受体能够容易地对辅酶供给电子。在这样利用还原反应检测目标物质的情况下，辅酶、电子受体、妨碍物质(易还原性物质)的电位的关系与利用氧化检测目标物质的情况相比为相反的关系。
以下对利用氧化检测目标物质的情况加以说明。
辅酶的具体的氧化还原电位如下所述。作为辅酶的FAD及PQQ在与酶蛋白质键结的状态下与酶蛋白质协同地发挥典型的功能。该些辅酶的氧化还原电位分别为约-300及约-200mV。另外，NAD并不与酶蛋白键结地发挥功能。NAD的氧化还原电位为约-520mV。
而且，一般情况下存在电子受体的氧化还原电位相对于辅酶的氧化还原电位而言越正，则电子受体的电子接受能力越大的倾向。亦即，电子受体的氧化还原电位与辅酶的氧化还原电位的差越大，则能级的差越大。因此，电子受体的电子接受速度变大。因此，在感测器的测定高灵敏度化及迅速化的方面而言，优选电子受体的氧化还原电位在正侧较高。
如上所述，为了实现误差少且灵敏度良好的感测器及测定方法，电子受体的氧化还原电位的正侧受到妨碍物质的氧化还原电位的限制，负侧受到与电子接受能力相关的辅酶的氧化还原电位的限制。其范围被限制得非常狭窄。
例如，在专利文献2中揭示了如下的感测器，该感测器包含NAD依赖性酶，且包含作为含氮原子的杂环化合物的菲咯啉醌作为电子受体。菲咯啉醌的氧化还原电位为约0mV，NAD的氧化还原电位为约-520mV。亦即，在该文献的感测器中，于电子受体与辅酶之间具有约520mV的电位差。另外，抗坏血酸的氧化电位为约-140mV，因此在电子受体为菲咯啉醌的情况下，由于上述理由而不能完全回避妨碍物质的影响。
然而，如上所述包含PQQ依赖性或FAD依赖性酶的感测器具有能够以低制造成本制造的优点。然而，PQQ及FAD与NAD相比而言氧化还原电位较高，因此能够适用于PQQ依赖性及FAD依赖性酶中的电位低的电子受体的探索并不容易。在现在，为了减低妨碍物质的影响，且为了抑制制造成本，期望可适用于PQQ依赖性及FAD依赖性酶中的氧化还原电位低的电子受体。
然而，在辅酶为FAD或PQQ的情况下，该些辅酶的电位位于更加正之侧，因此上述范围特别狭窄。
作为电子受体的例子的9，10-菲醌、9，10-菲醌-2-磺酸、1，2-萘醌-4-磺酸、2，5-二甲基-1，4-苯醌的氧化还原电位分别顺次为-180mV、-140mV、-16mV、-5mV。该些化合物的氧化还原电位与0mV相比负，与NAD的电位相比正，而且与FAD及PQQ的电位相比正。特别是9，10-菲醌、9，10-菲醌-2-磺酸的氧化还原电位与抗坏血酸的氧化电位(约-140mV)相比负。亦即，该些电子受体可适用于包含PQQ依赖性或FAD依赖性酶的感测器中。另外，该些电子受体也能够减低妨碍物质对检测结果造成的影响。
然而，仅仅以电位的关系不能决定从辅酶接受电子的电子接受能力。醌类化合物的电子接受能力例如在醌类化合物的电荷与酶的活性部位附近的电荷之间的关系、及醌类化合物的分子尺寸与酶的活性部位空间的大小之间的关系等方面受到影响。
在酶为FAD依赖性酶或PQQ依赖性酶的情况下，优选电子受体为9，10-菲醌(包括其衍生物)。9，10-菲醌并不像蒽醌那样将芳香环连结为横的1列，具有紧凑的分子尺寸。因此可以推测9，10-菲醌容易渗入至酶的活性部位空间。另外，9，10-菲醌还不具有电荷，因此可以预想其难以受到酶的活性部位的电荷的影响。
[实施例]
[1]利用杂环式化合物抑制电子受体的氧化电位的变动
如下所示，杂环式化合物表现出如下的效果：抑制保存期间前后的电子受体的氧化电位的变动，且使电子受体的电位向负侧移动。以下特别地表示以醌类化合物为例作为电子受体进行试验的结果。
[1-1]9，10-菲醌-2-磺酸钠(PQSA)的制备
通过如下操作获得下述式(i)所表示的9，10-菲醌-2-磺酸钠(PQSA)。
亦即，使市售的9，10-菲醌在发烟硫酸中磺酰化后，进行异构体的分取，进一步进行钠盐化，获得作为目标化合物的PQSA。反应式如下所示。
PQSA对水表现出高达80mM的溶解度。
[1-2]试剂组合物(试剂液)的制备
制备具有下述组成的试剂液A及B。
<试剂液A>
添加剂：咪唑(如下述式所示)7.5mM
电子受体：PQSA7.5mM
酶：FAD依赖性葡萄糖脱氢酶(FAD-GDH)3.5MU/L(升)
缓冲液：100mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)
<试剂液B>
除了不含咪唑以外，与组成A为同样的组成。
[1-3]感测器电极的制作
制作用以测定试剂液A及B的特性的感测器电极。该电极除了不含试剂层4以外，与图1中所示的构成相同。详细情况如下所述。
首先，在长度为30mm、宽度为7mm、厚度为0.2mm的包含聚对苯二甲酸乙二酯作为主要成分的基板2上溅射钯，由此形成厚度为8nm的导电层3。其后，通过激光烧蚀而形成宽度为0.1mm的非导电轨道，从而形成电极31及32。电极31相当于作用电极，电极32相当于对电极。将具有长度3.4mm及厚度1.2mm的切口的间隔件5(厚度为0.145mm)和罩6依次贴附在形成有电极的基板上，由此制作包含毛细管51的感测器电极，上述毛细管51具有0.6μL的容量。
[1-4]循环伏安法
对于所得的试剂液，使用上述感测器电极进行循环伏安法。作为参比电极，使用银/氯化银(饱和氯化钾)电极(以下记载为Ag|AgCl)。参比电极经由盐桥而与感测器电极的通气口61连结。测定中使用恒电位仪。各种电极及恒电位仪使用在电化学中所通常使用的电极及恒电位仪。该些设备例如可自BAS公司等获得。
在循环伏安法中，相对于时间而线性地扫描工作电极上所施加的电位。扫描速度设定为0.1V/秒。首先，对工作电极施加第1电位，自该电位起，向负侧扫描电极电位直至更负的第2电位。接着，自第2电位起，向正侧折回扫描电极电位直至第1电位。第1电位及第2电位为0.2V及0.5V。
在图4中用虚线表示关于制备不久后(初始)的试剂液A的利用上述循环伏安法正侧扫描时的氧化电位与氧化电流的关系，在图4中用实线表示关于21小时后的试剂液A(在25℃、湿度(RH)5％下保存21小时的试剂液A)的同结果。另外，同样地在图5中用虚线表示关于制备不久后的试剂液B的利用循环伏安法所得的结果，在图5中用实线表示关于21小时后的试剂液B(在25℃、湿度(RH)5％下保存21小时的试剂液B)的结果。
[1-5]感测器的制作
制作具有图1所示的构成的感测器。详细情况如下所述。
首先，在长度为30mm、宽度为7mm、厚度为0.2mm的包含聚对苯二甲酸乙二酯作为主要成分的基板2上溅射钯，由此形成厚度为8nm的导电层3。其后，通过激光烧蚀而形成宽度为0.1mm的非导电轨道，从而形成电极31～33。以电极31作为作用电极而发挥功能、电极32作为对电极而发挥功能、电极33作为检测电极而发挥功能的方式进行设计。
制备具有下述组成的试剂液C及D。
<试剂液C>
添加剂：咪唑7.5mM
酶：FAD-GDH4U/感测器
电子受体：PQSA0.46wt％(15mM)
高分子：羧甲基纤维素0.25wt％
缓冲液：磷酸缓冲剂(浓度：0.2wt％，pH6.5)
NaH2PO4 0.11wt％(9mM)
KH2PO4 0.04t％(3mM)
K2HPO4 0.05wt％(3mM)
<试剂液D>
除了不含咪唑以外，与组成C为同样的组成。
使用微量注射器将各试剂液1.2μL涂布为直径为2.2mm的圆形状，由此形成试剂层4。在形成试剂层4后，将具有长度3.4mm及宽度1.2mm的切口的间隔件5(厚度为0.145mm)和罩6依次贴附于形成有电极的基板上，由此制作包含毛细管的感测器，所述毛细管具有0.6μL的容积。
另外，关于下述试剂液C及D的各个，制作如下情况的2种感测器：
-使用制备不久后的试剂液的情况、及
-使用制备后在25℃、湿度5％的环境下经过21小时后的试剂液。
[1-6]响应电流值的测定
使用具有规定浓度的葡萄糖溶液，测定各感测器的响应电流值。
于图6中表示自使用制备不久后的试剂液C而制作的感测器的响应电流值的、使用21小时后的试剂液C而制作的感测器的响应电流值的背离度。
于图7中表示自使用制备不久后的试剂液D而制作的感测器的响应电流值的、使用21小时后的试剂液D而制作的感测器的响应电流值的背离度。背离度是以如下之变化率(％)表示：以使用制备不久后的试剂液制作的感测器的响应电流值为基准(亦即，设为0％时)的、使用21小时后的试剂液制作的感测器的响应电流值的变化率(％)。
[1-7]结果
[循环伏安法]
如图5所示，在试剂液B(不含咪唑)中，PQSA的氧化电位在自初始测定时起经过21小时时向正侧移动。可以认为此种电位变化是由于电子受体与酶在水溶液中共存而产生的。
如果将图4与图5加以比较，则可知：通过在试剂液中添加作为杂环式化合物的咪唑(7.5mM)，PQSA的电位的峰值向负侧移动。另外，如果将图4的虚线与实线加以对比，则可知：抑制了氧化电位的峰值向正侧移动。
本发明者等人确认：关于其他多种杂环式化合物，也获得同样的效果。
[感测器的响应电流值]
如果将图6与图7加以比较，则可知：通过使试剂液含有杂环化合物，经过21小时后的响应电流值自初始的响应电流值的背离得到抑制，与不含杂环化合物的情况相比较而言得到了改善。
[2]使用各种杂环式化合物的实验
[2-1]试剂液的制备
通过添加咪唑、组胺、组氨酸、2-氨基咪唑、4，5-双(羟甲基)咪唑、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、4-氨基-1，2，4-三唑、3，5-二胺基-1，2，4-三唑、2-甲基咪唑、或1，2-二甲基咪唑作为添加剂，分别制备除了添加剂的种类及浓度以外，具有与试剂液C同样的组成的试剂液。各添加剂的浓度如后述的图及表所示。
另外，制备分别添加有二胺类化合物(乙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺、乙烯胺、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸)代替杂环式化合物的试剂液。
[2-2]试剂液的保存稳定性
使用所制备的试剂液，通过与[1-5]同样的操作制作感测器。另外，使用制备后在25℃、湿度5％下保存24小时的试剂液制作感测器。
[2-3]感测器的稳定性试验(暴露试验)
使用制备不久后的试剂液，通过与[1-5]同样的操作制作感测器。将所制作的感测器在高温多湿环境下(30℃80％RH，24小时)暴露放置。
使用暴露前的感测器与暴露后的感测器，测定对于具有规定浓度的葡萄糖溶液的响应电流值。
[2-4]结果
如表3所示，其他杂环式化合物也显示出防止电子受体的氧化电位向正侧移动的效果、亦即提高试剂液的稳定性的效果。另外，数种二胺类化合物显示出提高试剂液的稳定性的效果。
然而，如表3所示，至于在试剂层中添加有二胺类化合物的感测器的电流值，由于感测器经过暴露，响应电流值较大程度地降低。如果将添加有二胺类化合物的情况与未添加的情况加以比较，则添加二胺类化合物的情况(精氨酸除外)的电流值的降低率大。
可以推测引起此种电流值的减低的原因在于：添加剂在溶液内以低浓度共存的情况下，有助于介质的稳定性，但干燥的试剂层由于湿气而稍许溶解的情况下，亦即以高浓度共存的情况下，使酶失活。
对此，如表3所示，在具有添加了组胺、组氨酸、2-氨基咪唑、4，5-双(羟甲基)咪唑、1，2，4-三唑、3-氨基-1，2，4-三唑、4-氨基-1，2，4-三唑或3，5-二胺基-1，2，4-三唑的试剂层的感测器中，即使在暴露试验后也将响应电流值的变动抑制为比较低。
[表3]
[3]添加物的浓度
分别制备含有不同浓度(0.01～6mM)的3-氨基-1，2，4-三唑的试剂液。另外，还制备了除了不含3-氨基-1，2，4-三唑以外其他组成相同的试剂液。使用制备不久后的各试剂液制作感测器；另一方面，用制备后在25℃、湿度5％下保存24小时的试剂液制作感测器。使用各个感测器，测定关于规定浓度的葡萄糖溶液的响应电流值。
将保存前后的响应电流值的变动率示于图8。在图8中，将使用制备不久后的试剂液制作的感测器的响应电流值设为0％，将由于保存而造成的感测器的响应电流值的变化率表示为上述变动率。如图8所示，在所研究的浓度范围(0.01～6mM)的全体中，发现通过添加杂环式化合物使得试剂液的稳定性提高的效果。特别是在1～6mM中，发现显著的效果。
使用具有相同组成且制备不久后的试剂液制作感测器。关于感测器，在30℃、湿度80％、24小时的条件下进行暴露实验。使用未暴露的感测器(亦即，在通常的条件(25℃、湿度5％)下保存24小时的感测器)和暴露的感测器，测定关于规定浓度的葡萄糖溶液的响应电流值。
将暴露前后的响应电流值的变动率示于图9中。在图9中，将未暴露的感测器的响应电流值设为0％，将由于暴露而造成的响应电流值的变化率表示为上述变动率。如图9所示，特别是在0.1～6mM中，发现抑制由于暴露所造成的响应电流值降低的效果。
[4]对氧化还原电位的影响
关于具有下述组成的试剂液E、F，进行循环伏安法。所使用的电极如下所示。
-工作电极：玻璃碳电极、
-对电极：铂线、
-参比电极：Ag|AgCl
<试剂液E>
添加剂：3-氨基-1，2，4-三唑5mM
电子受体：PQSA2mM
缓冲液：100mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)
<试剂液F>
除了使用2，6-二甲基苯醌作为电子受体以外，与试剂液E为同样的组成。
<试剂液G>
除了使用铁氰化钾作为电子受体以外，与试剂液E为同样的组成。
如图10～图12所示，关于所有的试剂液E、F、G，均发现氧化电位向负侧转移。
根据以上可知，通过在含有氧化还原酶和电子受体的试剂中添加本发明的三唑等特定含氮化合物作为添加剂，在PQSA、2，6-二甲基苯醌等醌类化合物、或铁氰化钾等铁氰络合物等电子受体的众多电子受体中，发现氧化电位向负侧转移的效果。通过将本发明应用于感测器中，能够在生物体试样的特定成分测定等中抑制妨碍物质等的影响。
本申请主张基于2010年9月30日提交的日本特愿2010-222142的优选权。该提交说明书中所记载的内容全部援用于本申请说明书中。
工业实用性
在本发明中，通过在含有氧化还原酶及电子受体的试剂组合物中进一步含有杂环式化合物而抑制了保存期间前后的电流值的变化。该试剂组合物优选适用于感测器的试剂层中。因此，在目标物质的电化学检测中，能够获得精度更高的检测结果。期待本发明有助于目标物质的电化学检测领域中的进一步发展。
Claims (23)
1.试剂组合物，包括：
氧化还原酶、电子受体、和下述通式(I)所表示的杂环式化合物，
且满足下述第一必要条件或第二必要条件：
其中，R1～R5分别独立地表示氢原子、氨基、羟基、羧基或碳数为1～12的烃基，
所述烃基也可以具有选自由氨基、羟基及羧基所构成的组的至少一种取代基，
A1～A5中的2个或3个为氮原子，其他为碳原子，
当式(I)中的A1～A5中的2个是氮原子时，A1为氮原子，A2及A5为碳原子，
第一必要条件：
所述电子受体是选自由萘醌、蒽醌、菲醌、菲咯啉醌以及这些化合物的醌衍生物所构成的醌类化合物的组的一种以上；
第二必要条件：
所述杂环式化合物不包括组氨酸，
当式(I)中的A1～A5中的2个是氮原子时，R1～R5中至少1个基是氢原子以外的取代基。
2.如权利要求1所述的试剂组合物，所述杂环式化合物具有3个以上氮原子。
3.如权利要求1所述的试剂组合物，在所述通式(I)中，R1～R5的至少1个基是以CnHm-(a＋b＋c)(R6)a(R7)b(R8)c所表示的链式烃基，
n表示2以下的自然数，
m表示n＋1以上且2n＋1以下的自然数，
a、b及c分别独立地表示n以下的自然数，
R6～R8分别独立地表示羟基、羧基、或氨基。
4.如权利要求1所述的试剂组合物，所述杂环式化合物具有含有氨基的取代基。
5.如权利要求1所述的试剂组合物，所述杂环式化合物的五元杂环是三唑。
6.如权利要求1所述的试剂组合物，含有选自由咪唑、组胺、组氨酸、2-氨基-咪唑、4,5-双(羟甲基)咪唑、2-甲基咪唑、1,2-二甲基咪唑、1,2,4-三唑、3-氨基-1,2,4-三唑、4-氨基-1,2,4-三唑及3,5-二胺基-1,2,4-三唑所构成的组的至少一种化合物作为所述杂环式化合物，其中，在满足第二必要条件的情况下，咪唑及组氨酸除外。
7.如权利要求1所述的试剂组合物，含有选自由组胺、组氨酸、2-氨基-咪唑、4,5-双(羟甲基)咪唑、2-甲基咪唑、1,2-二甲基咪唑、1,2,4-三唑、3-氨基-1,2,4-三唑、4-氨基-1,2,4-三唑及3,5-二胺基-1,2,4-三唑所构成的组的至少一种化合物作为所述杂环式化合物，其中，在满足第二必要条件的情况下，组氨酸除外。
8.如权利要求1所述的试剂组合物，在满足所述第二必要条件的情况下，含有铁氰络合物作为所述电子受体。
9.如权利要求1所述的试剂组合物，在满足所述第二必要条件的情况下，含有醌类化合物作为所述电子受体。
10.如权利要求1所述的试剂组合物，含有菲醌及菲醌衍生物的一者或两者作为所述醌类化合物。
11.如权利要求10所述的试剂组合物，含有9,10-菲醌及9,10-菲醌衍生物的一者或两者作为所述醌类化合物。
12.如权利要求1所述的试剂组合物，所述醌类化合物具有亲水性官能团。
13.如权利要求12所述的试剂组合物，
所述醌类化合物具有醌和取代基，
所述取代基具有亦可被取代的苯环和在所述苯环上所加成的所述亲水性官能团。
14.如权利要求12所述的试剂组合物，所述醌类化合物具有选自由磺酸基、羧基、及磷酸基所构成的组的至少一种官能团作为所述亲水性官能团。
15.如权利要求14所述的试剂组合物，所述醌类化合物满足下述(a)～(c)的至少一个项目：
(a)所述磺酸基是1-磺酸、2-磺酸、3-磺酸、4-磺酸、及2,7-二磺酸，
(b)所述羧基是2-羧酸，及
(c)所述磷酸基是2-磷酸。
16.如权利要求1所述的试剂组合物，含有葡萄糖脱氢酶作为所述氧化还原酶。
17.如权利要求16所述的试剂组合物，还含有与所述氧化还原酶相配合的辅酶。
18.如权利要求17所述的试剂组合物，所述氧化还原酶具有PQQ依赖性或FAD依赖性。
19.如权利要求1所述的试剂组合物，还含有作为介质的含有水的液体。
20.感测器，包括：
试样室，形成为接收液体试样；
至少一对电极，配置在所述试样室内；
试剂层，由权利要求1所述的试剂组合物所形成，在所述试样室内，以至少与所述一对电极的两者相接的方式配置。
21.感测器系统，包括：
权利要求20所述的感测器；
测定单元，测定所述至少一对电极间的电流值；
计算单元，基于所述测定单元的测定结果，计算所述液体试样中的对象物质的浓度。
22.感测器的制造方法，包括下述(a)～(c)：
(a)在基板上设置至少一对电极；
(b)将权利要求1所述的试剂组合物以与所述一对电极的两者接触的方式涂布在基板上；以及
(c)使在上述(b)中涂布的试剂组合物干燥。
23.目标物质的浓度测定方法，包括：
(a)使至少包含电子受体及酶的试剂组合物与液体试样接触；
(b)检测通过上述(a)产生的电流；以及
(c)基于上述(b)的检测结果，测定液体试样中的目标物质的浓度；
使用权利要求1所述的试剂组合物作为所述试剂组合物。
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