CN103140209B - 具有改善的风味的口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有改善的味道的口腔护理组合物，所述组合物包含：载体材料；按所述组合物的重量计约0.001至约10%的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自金属盐、抗微生物剂、口臭去除剂、漂白剂、表面活性剂、或它们的组合；和按所述组合物的重量计约0.0001至约1%的TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛酯；苯甲酸酯；羟基苯甲酸酯衍生物；甲氧基苯甲酸酯衍生物；羟基丁二酸酯衍生物；苯甲酰胺基苯甲酸酯衍生物；丙酸甲酯衍生物；乙酸苯酯衍生物；己‑3‑烯酸酯衍生物；2‑(呋喃‑2‑基甲基硫基)‑3‑甲基吡嗪；苯基甲氧基甲基苯；(2R)‑2‑铵‑3‑[(2R)‑2‑铵‑3‑环氧‑3‑氧丙基]二硫基丙酸酯；(3E)‑2‑羟基‑4,8‑二甲基壬‑3,7‑二烯醛；(2R)‑2‑铵‑3‑[(2S)‑2‑铵‑3‑环氧‑3‑氧丙基]二硫基丙酸酯；(3Z)‑3‑亚丁基‑2‑苯并呋喃‑1‑酮；3‑甲基‑N‑(3‑甲基丁基)丁‑1‑亚胺；2‑(呋喃‑2‑基甲基二硫基甲基)呋喃；以及它们的组合。它们的用途以及改善口腔护理组合物味道的方法。

Description

具有改善的风味的口腔护理组合物
技术领域
本发明涉及口腔护理组合物和改善其味道的方法。
背景技术
传统上，已经花费很多努力来改善口腔护理组合物例如牙粉(牙膏)、漱口水等的味道、颜色、气味或透明度。因为此类组合物的性质，产品的味道对消费者而言可能常常比实际功效更重要。因为很多有效的口腔护理组合物具有令人不悦的味道、颜色、气味或透明度，所以努力改善这些特性在本领域中是普遍的。
非常期望用于清洁和护理口的消费品赋予清新和清洁的感觉，因为这种感觉向消费者提供持久清新和清洁的信号。除了清洁的感觉之外，消费者还期望体验口腔护理活性物质如抗微生物剂的有益效果，例如通过他们的口腔护理方案。然而配制消费者可接受的口腔护理组合物的能力增加了挑战性，因为许多用于赋予风味、递送有益效果、或者是口腔护理组合物基础部分的组分在带来它们的目的有益效果的同时带来了不良的味道和/或感觉。因此，配制口腔护理组合物可为在可接受的风味和可接受的有益效果之间的平衡行为。
苦味和甜味的感觉通过有味道的分子(“促味剂”)与味觉受体细胞(TRC)顶膜中的G-蛋白偶联受体(GPCR)相互作用而引发。TRC是具有很多神经元性质的特定上皮细胞，所述性质包括去极化和形成突触的能力。TRC通常在味蕾内以～100个成组聚集。与口腔接触的TRC顶表面富含复杂微绒毛，其包含GPCR、离子通道和其它转导元件。TRC的基底面包含离子通道和具有传入味觉神经的突触。大部分甜味剂是小分子质量的化合物但是已描述了一些甜味蛋白质。如由近期的直接实验所示，低分子质量的甜味剂和甜味蛋白质与相同的受体相互作用：至少两种良好特性的甜蛋白，即布拉齐因(brazzein)和奇甜蛋白，在人类T1R2-T1R3受体中引发的响应与由小分子质量甜味剂引发的响应相似。甜味受体是两种G蛋白偶联受体T1R2和T1R3的异源二聚体。杂聚的T1R2:T1R3味觉受体响应甜味化合物例如糖、高效甜味剂和一些D氨基酸，然而T1R1:T1R3异聚体包含对L氨基酸[12和16]敏感的鲜味味觉受体。人类T1R2和T1R3的领域足以对一些啮齿动物对其无反应的无热量甜味剂和甜味蛋白赋予感觉，但是这些受体亚基中哪一个参与和最甜刺激物包括糖的结合仍然未知。G蛋白偶联受体介导很多其它生理功能，例如内分泌功能、外分泌功能、心率、脂解和碳水化合物代谢。许多此类受体的生化分析和分子克隆已揭示出许多关于这些受体功能的基本原理。例如，US5691188描述了在配体结合至GPCR时，受体如何经历构象变化导致激活异源三聚G蛋白，其通过由Gα亚基表面上的GTP促进结合的GDP位移，并随后使Gα亚基从Gβ亚基和Gγ亚基中解离。游离的Gα亚基和Gβγ复合物激活多种信号转导通路中的下游元件。
进入口腔的组合物首先被味觉受体/通道和三叉神经元检测到。该信息经由三叉神经元和味觉细胞传递到大脑。最后在大脑中接收如甜、苦、酸、成或香的味觉。TRPA1是已知的非选择性阳离子通道，其属于瞬时受体电位(TRP)离子通道超级族。所述TRPA1受体通过传达刺激性的、苦的、令人不悦的味道而起到告诉人体口腔中的物质是令人不悦的并且应被驱逐的作用。与多个TRPA1激动剂一起指出的TRPA1通道(作为新型止痛剂和抗炎剂的新兴目标)的概述见于由Pier Giovanni Barald等人于2010年1月15日提交的文章Transient Receptor Potential Ankyrin1(TRPA1)Channel as Emerging Target forNovel Analgesics and Anti-Inflammatory Agents，J.Med.Chem.中。值得注意的是，TRPA1激动剂例如citriol、丁子香酚、百里酚、肉桂醛(肉桂中所包含的)、丁子香酚、柠檬醛、香叶醇、乙酸丁子香酚酯、柠檬醛二甲缩醛、或柠檬醛二乙缩醛，以及用于口腔护理组合物的某些风味剂通常在口腔中表现出刺激性的、令人不悦的味道。
然而，许多TRPA1激动剂期望在口腔护理组合物中提供其它有益效果。因此，需要研发口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含能够与TRPA1受体结合但是提供中性或积极味道的物质。
在美国专利申请2008/0124753A1中，公开了可通过双重激活两个或更多个TRP受体而产生味道特征。尽管A1可是被激活的受体之一，但是‘753专利申请的组合物要求同时激活两个或更多个受体以产生可接受的风味或味道特征，并且没有提供减轻由TRPA1激动剂所造成的令人不悦的味道的解决方法。
在美国专利申请2008/0050750A1中，公开了一种方法，其中通过拮抗分子使TRPA1受体失活，以阻止刺激性味道的百里酚和其它低级烷基苯酚与A1结合。其体系涉及可关闭活性TRPA1受体的分子的应用。
在美国专利申请2009/0175848A1中，公开了通过由其中确定的协同机制靶向离子通道TRPM5来调节(抑制)TRPA1离子通道活性，反之亦然。更具体地，US‘848文献公开了调节由离子通道TRPA1和TRPM5所触发的疼痛、机械感觉和味道响应。
在美国专利申请2008/0242740A1中，一般公开了香草醛和香草醛异丁酸酯作为产生香甜气味印象的一系列化合物中的一种。US‘740的公开目的是经由唾液刺激剂和产生甜味初始爆发的物质来增强查尔酮类的甜味。并未提供补救异味组分的方法。
美国专利申请2008/0317923A1公开了经由包含唾液刺激剂、遮蔽苦味的芳香物质和/或风味剂来抑制口腔中的苦、涩感觉，其中未公开香草醛酯。香草醛异丁酸乙酯作为恶臭抑制剂而提及，但其未作为对异味或苦味物质具有一定效果而公开。
在美国专利申请2009/0004360A1中，公开了提供增强活性物质感知的口腔组合物。具体地，所述组合物包含活性物质，例如甜味剂或风味剂，以及甜味改性剂。甜味改性剂作为在耗用时提高甜味的感知而公开。可将所述组合物混入各种可食用的口服产品，例如饮料、食品、糖果或口香糖产品中。香草醛异丁酸酯作为潜在的甜味改性剂而公开。
尽管TRPA1受体和标准结合物质的已知功能，但仍然存在对包含TRPA1激动剂但提供中性或积极味道的口腔护理组合物的需要。
发明内容
令人惊奇地，现已发现为酯化的甲氧基苯酚衍生物的强TRPA1激动剂，独特地阻止苦味和异味A1激动剂与A1受体结合。不受理论的约束，香草醛酯和结构上相似的化合物起到TRPA1激动剂的作用但是仍然在口腔中产生中性或香草味道。香草醛衍生物，具体地香草醛酯提供使口腔护理组合物的味道从苦味和较差味道向中性至积极味道的配方平衡的方法。此外，令人惊讶地出现此类香草醛酯和结构上相似的物质具有对TRPA1受体相对强的结合强度并且可与存在于口腔护理组合物中的其它苦味或较差味道的TRPA1激动剂进行竞争，即使在组合物中存在其它TRPA1激动剂时也导致中性味道或令人愉悦的香草味道。不受理论的约束，香草醛酯“愚弄”TRPA1味觉受体，使得其不对人体传达口腔中令人不悦的味道的信息。
因此本发明涉及具有改善的味道的口腔护理组合物，所述组合物包含：载体材料；按所述组合物的重量计约0.001至约10％的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自金属盐、抗微生物剂、口臭去除剂、漂白剂、表面活性剂、或它们的组合；和按所述组合物的重量计约0.0001至约1％的TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛酯；苯甲酸酯；羟基苯甲酸酯衍生物；甲氧基苯甲酸酯衍生物；羟基丁二酸酯衍生物；苯甲酰胺基苯甲酸酯衍生物；丙酸甲酯衍生物；乙酸苯酯衍生物；己-3-烯酸酯衍生物；2-(呋喃-2-基甲基硫基)-3-甲基吡嗪；苯基甲氧基甲基苯；(2R)-2-铵-3-[(2R)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3E)-2-羟基-4，8-二甲基壬-3，7-二烯醛；(2R)-2-铵-3-[(2S)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3Z)-3-亚丁基-2-苯并呋喃-1-酮；3-甲基-N-(3-甲基丁基)丁-1-亚胺；2-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)呋喃；以及它们的组合。
本发明还涉及用于改善口腔护理组合物味道的方法，所述方法包括以下步骤：提供口腔护理组合物，所述组合物包含口腔护理组分，所述口腔护理组分选自金属盐、抗微生物剂、口臭去除剂、漂白剂、表面活性剂、或它们的组合；以及向所述口腔护理组合物中加入TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛酯；苯甲酸酯；羟基苯甲酸酯衍生物；甲氧基苯甲酸酯衍生物；羟基丁二酸酯衍生物；苯甲酰胺基苯甲酸酯衍生物；丙酸甲酯衍生物；乙酸苯酯衍生物；己-3-烯酸酯衍生物；2-(呋喃-2-基甲基硫基)-3-甲基吡嗪；苯基甲氧基甲基苯；(2R)-2-铵-3-[(2R)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3E)-2-羟基-4，8-二甲基壬-3，7-二烯醛；(2R)-2-铵-3-[(2S)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3Z)-3-亚丁基-2-苯并呋喃-1-酮；3-甲基-N-(3-甲基丁基)丁-1-亚胺；2-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)呋喃；以及它们的组合。
本发明还涉及用于改善口腔护理组合物味道的方法，所述方法包括以下步骤：提供口腔护理组合物，所述组合物包含选自金属盐，所述金属盐选自锌盐、亚锡盐、钾盐、铜盐、以及它们的组合；以及向所述口腔护理组合物中加入按所述组合物的重量计约0.001％至约0.085％的香草醛异丁酸酯。
在一个实施例中，本发明涉及此类口腔护理组合物和方法，其中TRPA1激动剂选自香草醛酯、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述香草醛酯选自香草醛异丁酸酯、香草醛异丁酸乙酯、香草醛乙酸酯、香草醛甲酸酯、香草醛丙酸酯、香草醛丁酸酯、香草醛戊酸酯、香草醛己酸酯、香草醛肉豆蔻酸酯、香草醛月桂酸酯、香草醛棕榈酸酯、香草醛油酸酯、香草醛硬脂酸酯、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述香草醛酯选自香草醛乙酸酯、香草醛甲酸酯、香草醛丙酸酯、香草醛丁酸酯、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物，其中所述香草醛酯为香草醛丙酸酯。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述口腔护理组分选自抗微生物剂、表面活性剂以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述金属盐选自锌盐、亚锡盐、钾盐、铜盐、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述亚锡盐选自氟化亚锡、氯化亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、乙酸亚锡、六氟合锆酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、葡糖酸亚锡、柠檬酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、草酸亚锡、磷酸亚锡、碳酸亚锡、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述锌盐选自氟化锌、氯化锌、碘化锌、氯氟化锌、乙酸锌、六氟合锆酸锌、硫酸锌、乳酸锌、酒石酸锌、葡糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌、磷酸锌、碳酸锌、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述钾盐选自硝酸钾、柠檬酸钾、草酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、氯化钾、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述组合物还包含甜味剂，所述甜味剂选自三氯半乳蔗糖、REBIANA、NHDC、丁磺氨钾、或它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述组合物还包含约0.01％至约30％的研磨剂。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述组合物还包含TRPA1增强剂，所述TRPA1增强剂选自δ-二氢大马酮、顺式-3-己烯酸顺式-3-己烯酯、苯甲醛二甲缩醛、乙酸香芹酯、甲基丁酸苄酯、反式-2-壬烯-1-醇、β-紫罗兰醇、香叶醇、丁酸茴香酯、乙基异丁子香酚、α-紫罗酮、水杨酸苯乙酯、2-苯基丙基四氢呋喃、二氢-α-紫罗酮、百里基甲基醚、己酸顺式-3-己烯酯、2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-乙醛、水杨酸乙酯、2，4-癸二烯酸丙酯、丙酸香芹酯、二氢丁子香酚、以及它们的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述的口腔护理组合物和方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.01％至约0.1％的TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛异丁酸酯。
具体实施方式
本发明涉及口腔护理组合物及其用途，其中此类组合物具有改善的味道。此类组合物包含载体材料；按所述组合物的重量计约0.001至约10％的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自金属盐、抗微生物剂、口臭去除剂、漂白剂、表面活性剂、或它们的组合；和按所述组合物的重量计约0.001至约1％的TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛酯；苯甲酸酯；羟基苯甲酸酯衍生物；甲氧基苯甲酸酯衍生物；羟基丁二酸酯衍生物；苯甲酰胺基苯甲酸酯衍生物；丙酸甲酯衍生物；乙酸苯酯衍生物；己-3-烯酸酯衍生物；2-(呋喃-2-基甲基硫基)-3-甲基吡嗪；苯基甲氧基甲基苯；(2R)-2-铵-3-[(2R)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3E)-2-羟基-4，8-二甲基壬-3，7-二烯醛；(2R)-2-铵-3-[(2S)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3Z)-3-亚丁基-2-苯并呋喃-1-酮；3-甲基-N-(3-甲基丁基)丁-1-亚胺；2-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)呋喃；以及它们的组合。
本发明还涉及用于通过向口腔护理组合物中加入此类TRPA1激动剂来改善口腔护理组合物味道的方法。
除非另外指明，如本文所用，术语“牙粉”包括糊剂、凝胶、或液体制剂。牙粉可为双相形式，例如条形膏体，并且也可用作一种方案。
如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙，并且被解释为包括一颗牙齿或多颗牙齿。
如本文所用，术语“TRPA1”是指瞬时受体电位香草酸受体1，其是优先表达在小直径的感觉神经元上的配体-门控性、非选择性阳离子通道并且检测有毒物质以及其它物质。
如本文所用，术语“TRPA1激活因子”是指根据本文所述的FLIPR方法，在1mM的浓度下提供比细胞中存在的基值钙水平高至少1000计数的钙通量计数的任何组分。术语“计数”定义为转染细胞系由于钙离子通过细胞膜流入时导致的荧光变化，所述钙离子与存在于细胞内的钙离子敏感染料反应。
如本文所用，术语“TRPA1增强剂”是指提高化合物的钙通量活性，但是不直接激活TRPA1的任何组分，所述化合物直接激活TRPA1。
如本文所用，“口腔护理组合物”是指在一般使用过程中不是被故意吞咽以用于特定治疗剂的内吸性给药，而是在口腔中保留足够长的时间，以基本上接触所有的牙齿表面和/或口腔组织以获得口腔活性的产品。口腔护理组合物可为多种形式，包括牙膏、牙粉、牙胶、龈下胶、漱口水、摩丝、泡沫、口喷剂、锭剂、咀嚼片、口香糖或义齿产品。在一个实施例中，所述口腔护理组合物为选自牙膏、牙粉、牙胶、漱口水或义齿产品的形式。该口腔护理组合物还可混入到带或膜上，以直接施用或粘附到口腔表面。
用于本文的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用方式或功能方式来分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，用于本文的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果或功能，或通过多于一种的作用方式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。
这些成分将在下文中更详细地讨论。
除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按组合物总体的重量计。除非另外指明，本文涉及的所有成分的百分比、比例和含量均基于该成分的实际含量计，并不包括市售产品中可以与这些成分一起使用的溶剂、填料或其它物质。
用于本文的活性成分和其它成分可根据其美容和/或治疗有益效果或其假定的作用或运行模式来分类或描述。然而应当理解，在某些情况下，用于本发明的活性物质和其它成分可提供多于一种的美容和/或治疗有益效果或作用，或通过多于一种的作用方式起作用或运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。
除非另外指明，本文涉及的所有测量均在约25℃(即室温)下进行。
如本文所用，单词“约”是指+/-10％。
如本文所用，单词“包括/包含”及其变体旨在是非限制性的，使得列表中项目的叙述不排除其它也可能在本发明的材料、组合物、装置和方法中有用的类似项目。
口腔护理组合物
口腔护理组合物常常由组分的组合组成，所述口腔护理组分可包括载体材料、表面活性剂、风味剂、着色剂、感觉剂、活性物质、以及其它添加剂。其它适用的口腔护理组合物可以是个人健康护理产品(例如咳嗽糖浆、咳嗽滴剂等)、药物、糖果和食品(例如口香糖、苏打水等)。
载体材料
本发明的口腔组合物包含按所述组合物的重量计约5％至约80％的载体材料。在一个实施例中，所述组合物包含按所述组合物的重量计约10％至约40％的载体材料。
可用作载体材料的材料例子包括水、甘油、山梨醇、分子量小于约50,000的聚乙二醇、丙二醇和其它可食用多元醇、乙醇、或它们的组合。
口腔护理组分
本发明的口腔组合物包含按所述组合物的重量计约0.0001％至约8％的至少一种口腔护理组分，所述口腔护理组分选自金属盐、抗微生物剂、口臭去除剂、漂白剂、表面活性剂或它们的组合。在一个实施例中，所述口腔护理组合物包含按所述组合物的重量计约0.01％至约7％，或者约0.1％至约5％的口腔护理组分。
所述组合物还可包含附加的口腔护理组分，如下文所述的“任选的口腔护理组分”。此类口腔护理活性物质的含量一般为按所述组合物的重量计约0.0001％至约8％。
金属盐
本发明的组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.05％至约11％的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自金属盐以及它们的组合。在其它实施例中，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.5％至约7％，或者约1至约5％的金属盐。
金属盐功能广泛，从抗微生物剂到灵敏度剂和/或缓冲液。在一个实施例中，金属盐包括锌盐、亚锡盐、钾盐、铜盐、或它们的组合。
在一个实施例中，锌盐选自氟化锌、氯化锌、碘化锌、氯氟化锌、乙酸锌、六氟合锆酸锌、硫酸锌、乳酸锌、酒石酸锌、葡糖酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌、甘氨酸锌、焦磷酸锌、偏磷酸锌、草酸锌、磷酸锌、碳酸锌、以及它们的组合。在另一个实施例中，锌盐选自氯化锌、柠檬酸锌、葡糖酸锌、乳酸锌、氧化锌、以及它们的组合。
在一个实施例中，钾盐选自硝酸钾、柠檬酸钾、草酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、氯化钾、以及它们的组合。
在一个实施例中，铜盐选自氟化铜、氯化铜、碘化铜、氯氟化铜、乙酸铜、六氟合锆酸铜、硫酸铜、乳酸铜、酒石酸铜、葡糖酸铜、柠檬酸铜、苹果酸铜、甘氨酸铜、焦磷酸铜、偏磷酸铜、草酸铜、磷酸铜、碳酸铜、以及它们的组合。在另一个实施例中，铜盐选自葡糖酸铜、乙酸铜、甘氨酸铜、以及它们的组合。
在另一个实施例中，亚锡盐选自氟化亚锡、氯化亚锡、碘化亚锡、氯氟化亚锡、乙酸亚锡、六氟合锆酸亚锡、硫酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、葡糖酸亚锡、柠檬酸亚锡、苹果酸亚锡、甘氨酸亚锡、焦磷酸亚锡、偏磷酸亚锡、草酸亚锡、磷酸亚锡、碳酸亚锡、以及它们的组合。在另一个实施例中，亚锡盐选自氟化亚锡、氯化亚锡、氯化亚锡二水合物、氟化亚锡、乳酸亚锡、葡糖酸亚锡、硫酸亚锡、以及它们的组合。
包含亚锡盐(尤其是氟化亚锡和氯化亚锡)的牙粉描述于授予Majeti等人的美国专利5,004,597中。亚锡盐的其它描述可见于授予Prencipe等人的美国专利5,578,293和授予Lukacovic等人的美国专利5,281,410中。除了亚锡离子源以外，还可包含稳定亚锡所需的其它成分，如Majeti等人和Prencipe等人所描述的成分。
提供不良味道的金属盐的例子包括氯化锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸铜、葡萄糖酸锌、或它们的组合。与这些金属盐相关联的不良味道为臭味、干味、泥土味、金属味、酸味、苦味和涩味。参见，例如Hu，Hongzhen等人在Nature Chemical Biology(2009)，5(3)，第183-190页，题目为：Zinc Activates Damage-Sensing TRPA1Ion Channels的文章。
在一个实施例中，所述口腔护理组合物包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.1％至约7％，或者约1％至约5％，或者约1.5％至约3％的金属盐，所述金属盐选自亚锡盐、以及它们的组合。在一个实施例中，所述口腔护理组合物包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.01至约5％，或者约0.05％至约4，或者约0.1至约3.0％的金属盐，所述金属盐选自锌盐、铜盐、以及它们的组合。
抗微生物剂
本发明组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.035％或更多，或者约0.1％至约1.5％，或者约0.045％至约1.0％，或者约0.05％至约0.10％的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自抗微生物剂。
用于本文的抗微生物剂的一个例子是季铵化合物。用于本文的那些包括如下的那些：其中季氮上的一个或两个取代基的碳链长度(通常为烷基)为约8至约20个碳原子、典型地为约10至约18个碳原子，同时剩余的取代基(通常为烷基或苄基)具有更低的碳原子数如约1至约7个碳原子，通常为甲基或乙基。典型的季铵抗菌剂的例子是十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基氯化吡啶杜灭芬、N-十四烷基-4-乙基吡啶氯化吡啶十二烷基二甲基(2-苯氧基乙基)溴化铵、苄基二甲基硬脂基氯化铵、十六烷基氯化吡啶季铵化5-氨基-1，3-双(2-乙基己基)-5-甲基六氢嘧啶、苯扎氯铵、苄索氯铵和甲基苄索氯铵。
其它化合物包括双[4-(R-氨基)-1-吡啶]烷烃，如1980年6月3日授予Bailey的美国专利4,206,215中所公开的。其它季铵化合物包括吡啶化合物。吡啶季铵化合物的例子包括十六烷基吡啶卤化物盐和十四烷基吡啶卤盐(即，氯化物盐、溴化物盐、氟化物盐和碘化物盐)。
本发明的口腔护理组合物还可包含其它抗微生物剂，包括非阳离子抗微生物剂，如卤代二苯基醚、酚类化合物(包括苯酚及其同系物)、一烷基和多烷基卤代酚以及芳族卤代酚、间苯二酚及其衍生物、木糖醇、双酚化合物和卤代N-水杨酰苯胺、苯甲酸酯和卤代N-碳酰苯胺。还有用的抗微生物剂是酶，包括糖苷内切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突变酶、以及它们的组合。此类试剂公开于1960年7月26日授予Norris等人的美国专利2,946,725和授予Gieske等人的美国专利4,051,234中。其它抗微生物剂的例子包括氯己定、三氯生、三氯生单磷酸和风味油如百里酚。三氯生和其它此类试剂公开于授予Parran，Jr.等人的美国专利5,015,466和授予Nabi等人的美国专利4,894,220中。
上文的抗微生物剂中，导致不良味道的一些例子包括例如氯己定、三氯生和百里酚。通常与这类抗微生物剂相关联的不良味道包括苦味、臭味、泥土味、酸味和/或涩味。
口臭去除剂
本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计约0.01％至约4.0％的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自口臭去除剂。这些试剂一般致力于去除口臭。
口臭去除剂的例子包括铜盐和羰基化合物，例如抗坏血酸[3-氧代-L-古洛呋喃内酯]；顺式-茉莉酮[3-甲基-2-(2-戊烯基-2-环戊烯酮]；2，5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮；5-乙基-3-羟基-4-甲基-2(5H)-呋喃酮；香草醛[4-羟基-3-甲氧基苯甲醛]；乙基香草醛、茴香醛[4-甲氧基苯甲醛]；3，4-亚甲基二氧代苯甲醛；3，4-二甲氧基苯甲醛；4-羟基苯甲醛；2-甲氧基苯甲醛；苯甲醛；肉桂醛[3-苯基-2-丙烯醛]；己基肉桂醛；α-甲基肉桂醛；邻-甲氧基肉桂醛；柠檬醛；里哪醇；香叶醇、丁子香酚；或它们的组合。不受理论的约束，据信一些口臭去除剂作为“捕集物”，通过与硫醇或硫化物反应并形成气味较弱的产物来发挥作用。在这些口臭去除剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的例子包括例如茴香醛。通常与这些口臭去除剂相关联的不良味道包括化学制品味、塑料味、苦味和/或酸味。
漂白型
本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计约0.01％至约30％，或者约0.1％至约10％，或者约0.5％至约5％的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自漂白剂。漂白剂一般是漂白牙齿的试剂。
漂白剂的例子包括过氧化物、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、以及它们的组合。适宜的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲、过氧化钙、过氧化钠、过氧化锌、或它们的组合。过碳酸盐的一个例子为过碳酸钠。过硫酸盐的一个例子包括过硫酸氢钾。以下的量代表过氧化物原材料的量，尽管过氧化物源也可包含过氧化物原材料之外的成分。例如，过氧化物源可为过氧化物原材料和载体材料的溶液。在这些漂白剂中，导致口腔护理组合物内不良味道的一些漂白剂的例子包括例如过氧化物和过碳酸盐。通常与这些漂白剂相关联的不良味道包括臭味、化学制品味和/或酸味。
表面活性剂
本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计约0.1％至约15％，或者约0.5％至约5％的口腔护理组分，所述口腔护理组分选自表面活性剂。所述表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的组合。
用于本文的阴离子表面活性剂包括例如烷基中具有8至20个碳原子的烷基硫酸的水溶性盐(例如烷基硫酸钠)和具有8至20个碳原子的脂肪酸的磺化单酸甘油酯的水溶性盐。这类阴离子表面活性剂的例子是月桂基硫酸钠(SLS)和椰子单酸甘油酯磺酸钠。其它适宜的阴离子表面活性剂包括肌氨酸盐如月桂酰肌氨酸钠、牛磺酸盐、月桂基磺基乙酸钠、月桂酰羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠。也可使用阴离子表面活性剂的组合。许多适宜的阴离子表面活性剂由Agricola等人公开于美国专利3,959,458中。在不同实施例中，本发明的组合物以约0.025％至约9％，约0.05％至约5％，或约0.1％至约1％的含量包含阴离子表面活性剂。
用于本文的另一类阴离子表面活性剂为烷基磷酸酯。表面活性有机磷酸酯试剂对釉质表面具有强亲和力，并且具有充分的表面结合倾向，以使表膜蛋白质解吸，并且保持附着在釉质表面上。有机磷酸酯化合物的适宜例子包括单酯、双酯或三酯，它们由以下的通式结构表示，其中Z1、Z2或Z3可为相同的或不同的，至少一个是有机基团，在一个实施例中选自1至22个碳原子的直链或支化的烷基或烯基，其任选被一个或多个磷酸酯基、烷氧基化烷基或烯基、(多)糖、多元醇或聚醚基团取代。
一些其它试剂包括由以下结构表示的烷基或烯基磷酸酯：
其中R1代表6至22个碳原子的直链或支化的烷基或烯基，其任选被一个或多个磷酸酯基取代；n和m单独地并且分别地为2至4，并且a和b单独地并且分别地为0至20；Z2和Z3可相同或不同，各自代表氢、碱金属、铵、质子化烷基胺或质子化官能烷基胺如链烷醇胺、或R1-(OCnH2n)a(OCmH2m)b-基团。适宜的试剂的例子包括磷酸烷基酯和(聚)烷氧基磷酸烷基酯如月桂基磷酸酯；PPG5鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-10磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-1磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-3磷酸酯；月桂基聚氧乙烯醚-9磷酸酯；三月桂基聚氧乙烯醚-4磷酸酯；C12-18PEG9磷酸酯；二月桂基聚氧乙烯醚-10磷酸钠。在一个实施例中，烷基磷酸酯是聚合的。聚烷基磷酸酯的例子包括包含重复的烷氧基作为聚合部分的那些，具体地包含3个或更多个乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基的那些。
其它适宜的聚合有机磷酸酯试剂包括葡聚糖磷酸酯、多葡糖苷磷酸酯、烷基多葡糖苷磷酸酯、聚甘油基磷酸酯、烷基聚甘油基磷酸酯、聚醚磷酸酯和烷氧基化多元醇磷酸酯。某些具体的例子是PEG磷酸酯、PPG磷酸酯、烷基PPG磷酸酯、PEG/PPG磷酸酯、烷基PEG/PPG磷酸酯、PEG/PPG/PEG磷酸酯、双丙二醇磷酸酯、PEG甘油基磷酸酯、PBG(聚丁二醇)磷酸酯、PEG环糊精磷酸酯、PEG脱水山梨糖醇磷酸酯、PEG烷基脱水山梨糖醇磷酸酯和PEG甲基葡糖苷磷酸酯。适宜的非聚合磷酸酯包括烷基单甘油酯磷酸酯、烷基脱水山梨糖醇磷酸酯、烷基甲基葡糖苷磷酸酯、烷基蔗糖磷酸酯。
另一种适宜的表面活性剂是选自肌氨酸盐表面活性剂、羟乙基磺酸盐表面活性剂和牛磺酸盐表面活性剂的物质。在一个实施例中，使用这些表面活性剂的碱金属或铵盐。这些钠盐和钾盐的例子包括以下这些：月桂酰肌氨酸盐、肉豆寇酰肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐和油酰肌氨酸盐、或它们的组合。在这些阴离子表面活性剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的一些例子包括例如SLS、月桂酰肌氨酸盐和/或与天然来源的表面活性剂相关联的脂肪醇或酸。通常与这些表面活性剂相关联的不良味道为肥皂味、化学制品味和/或人造味道。
用于口腔护理组合物的两性离子或两性表面活性剂包括脂族季铵、和锍化合物的衍生物，其中所述脂族基团可以是直链或支化的，并且一个脂族取代基包含约8至18个碳原子，并且一个脂族取代基包含阴离子水增溶基团，例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适宜的甜菜碱表面活性剂公开于授予Polefka等人的美国专利5,180,577中。典型的烷基二甲基甜菜碱包括癸基甜菜碱或2-(N-癸基-N，N-二甲基氨基)乙酸酯、椰油基甜菜碱或2-(N-椰油基-N，N-二甲基氨基)乙酸酯、十四烷基甜菜碱、棕榈基甜菜碱、月桂基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、鲸蜡基甜菜碱、硬脂基甜菜碱等。酰氨基甜菜碱以椰油酰氨基乙基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱(CADB)和月桂酰氨基丙基甜菜碱为例。在这些表面活性剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的一些例子包括例如椰油酰氨基丙基甜菜碱和月桂基甜菜碱。通常与这些表面活性剂相关联的不良味道为肥皂味和化学制品味。口腔护理组合物中一般包括的这些表面活性剂为约0.5％至约5％。
用于本发明的阳离子表面活性剂包括例如具有一个长烷基链(包含约8至18个碳原子)的季铵化合物的衍生物如月桂基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶十六烷基三甲基溴化铵、椰子烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶或它们的组合。具有洗涤剂性质的附加季铵氟化物描述于授予Briner等人的美国专利公开3,535,421中。在这些表面活性剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的一些例子包括例如十六烷基氯化吡啶或氯己定。通常与这些表面活性剂相关联的不良味道为化学制品味和/或防腐剂味。
可用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括例如由氧化亚烷基团(本身亲水的)与本身可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。适宜的非离子表面活性剂的例子包括泊洛沙姆、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜，以及这些物质的混合物。
TRPA1激动剂
本发明的口腔组合物包含按所述组合物的重量计约0.0001％至约1％，或者约0.0001％至约0.4％，或者约0.001％至约0.3％的TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛酯和结构上相似的化合物。不受理论的约束，尽管香草醛酯适用于异味缓和剂，但可能在结构上不适用于所有的配方。在具有相对低pH(＜6.0)或相对高pH(＞8.0)的口腔护理组合物中，可能出现酯水解。一些直链衍生物，当其具有未保护的酯时，可能经历水解。因此，应选择一种结构衍生物以适合配方环境。
用于本文的香草醛酯和结构上相似的化合物的例子包括：香草醛酯；苯甲酸酯；羟基苯甲酸酯衍生物；甲氧基苯甲酸酯衍生物；羟基丁二酸酯衍生物；苯甲酰胺基苯甲酸酯衍生物；丙酸甲酯衍生物；乙酸苯酯衍生物；己-3-烯酸酯衍生物；2-(呋喃-2-基甲基硫基)-3-甲基吡嗪；苯基甲氧基甲基苯；(2R)-2-铵-3-[(2R)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3E)-2-羟基-4，8-二甲基壬-3，7-二烯醛；(2R)-2-铵-3-[(2S)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3Z)-3-亚丁基-2-苯并呋喃-1-酮；3-甲基-N-(3-甲基丁基)丁-1-亚胺；2-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)呋喃，以及它们的组合。
香草醛酯
在一个实施例中，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.0001％至约1％，或者约0.0001％至约0.4％的TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛酯。不受理论的约束，该含量低于通常用于赋予甜味的含量，但足够高以起到TRPA1激动剂的作用。使用较低含量香草醛酯的一个有益效果是所述分子将不受添加的风味剂如胡椒薄荷或留兰香的特性所干扰。
将香草醛酯确定为根据以下结构的酯化的香草醛：
其中R1＝直链或支化的或环状的C1-C22烷基、烯基、炔基。R2＝氢、直链或支化的C1-C6烷基、烯基、炔基。优选的酯是C1-C6直链或支化的烷基或烯烃链。最优选的是乙酸酯、甲酸酯、丙酸酯和丁酸酯。
香草醛酯的例子包括：香草醛异丁酸酯、香草醛异丁酸乙酯、香草醛乙酸酯、香草醛甲酸酯、香草醛丙酸酯、香草醛丁酸酯、香草醛戊酸酯、香草醛己酸酯、香草醛肉豆蔻酸酯、香草醛月桂酸酯、香草醛棕榈酸酯、香草醛油酸酯、香草醛硬脂酸酯、以及它们的组合。在一个实施例中，所述香草醛酯选自香草醛乙酸酯、香草醛甲酸酯、香草醛丙酸酯、香草醛丁酸酯、以及它们的组合。在一个实施例中，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.001％至约0.085％，或者约0.002％至约0.0o7％的TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂选自香草醛异丁酸酯。在一个实施例中，所述香草醛酯是香草醛丙酸酯。
结构上相似的化合物
在一个实施例中，所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.0001％至约1％，或者约0.0001％至约0.4％的TRPA1激动剂，所述激动剂选自与香草醛酯结构上相似的化合物。此类化合物可使用以下两种方法之一确定；基于日光指纹(Daylight fingerprint)的相似性搜索；和基于分子形状的相似性搜索。两种算法都在化学研发工具包(CDK)，开放源码的Java库中实施。
在基于指纹的相似性搜索中，香草醛异丁酸酯和每个候选化合物由指纹或位串(0或1位数的序列)表示，其衍生自每种化合物中所有长度N的直链子结构的计数。使用Tanimoto系数T计算一种化合物与香草醛异丁酸酯的相似度，所述Tanimoto系数T被定义为T＝c/(a+b+c)，其中c为对两种化合物中位数(位数1)的计数；a为对香草醛异丁酸酯而不是候选化合物中位数的计数；b为对候选化合物而不是香草醛异丁酸酯中位数的计数。
在基于分子形状的相似性搜索中，首先计算香草醛异丁酸酯和候选化合物到4个具体点的原子间距分布：化合物中心、最接近中心的原子、离中心最远的原子、以及离在前点最远的原子。这将产生4组距离分布。然后用12个形状描述符的向量表示每种化合物，所述形状描述符来源于每个距离分布的前三个时刻。使用逆归一化的Manhattan型度量标准来评价香草醛异丁酸酯和候选化合物之间的相似性。
用于本文的结构上相似的化合物包括下表1中所示的那些：
表I：结构上相似的化合物
TRPA1增强剂
本发明的组合物还包含按所述组合物的重量计约0.001％至约3.0％，或者约0.005％至约1.0％的TRPA1增强剂，所述TRPA1增强剂选自δ-二氢大马酮、顺式-3-己烯酸顺式3-己烯酯、苯甲醛二甲缩醛、乙酸香芹酯、甲基丁酸苄酯、反式-2-壬烯-1-醇、β-紫罗兰醇、香叶醇、丁酸茴香酯、乙基异丁子香酚、α-紫罗酮、水杨酸苯乙酯、2-苯基丙基四氢呋喃、二氢-α-紫罗酮、百里基甲基醚、己酸顺式-3-己烯酯、2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-乙醛、水杨酸乙酯、2，4-癸二烯酸丙酯、丙酸香芹酯、二氢丁子香酚、以及它们的组合。
任选的口腔护理组分
本发明的组合物还可包含按所述组合物的重量计约0.0001％至约8％，或者约0.001％至约5％的任选口腔护理组分。任选的口腔护理组分包括风味剂、抗牙垢剂、着色剂、感觉剂、甜味剂、磨料抛光物质、防龋剂、以及它们的组合。
风味剂
可为口腔护理组合物一部分的另一种组分包括风味剂。风味剂的含量一般为按所述口腔护理组合物的重量计约0.4％至约3％。用于口腔护理组合物的一些风味剂和风味剂组分的例子是薄荷油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、橙、羟甲基茴香脑、洋茉莉醛、4-顺式-庚烯醛、联乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、氨茴酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉叶油素、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇橙花醇、麦芽酚、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马烯酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、或它们的组合。一般来讲，适宜的风味成分是结构特征和官能团较不倾向于氧化还原反应的化合物。这些包括饱和的或包含稳定芳环或酯基的风味剂化合物的衍生物。在这些风味剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的一些例子包括例如柠檬醛、香叶醛、桉叶油素和丁子香酚。通常与这类风味剂相关联的不良味道为酸味、化学制品味、苦味、辣味和/或涩味。
抗牙垢剂
可为口腔护理组合物一部分的另一种组分包括抗牙垢剂。抗牙垢剂的一个例子为作为焦磷酸离子来源的焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐包括例如焦磷酸一碱金属盐、焦磷酸二碱金属盐和焦磷酸四碱金属盐、以及它们的组合。其未水合形式和水合形式的焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、酸式焦磷酸钠、焦磷酸四钠(Na4P2O7)和焦磷酸四钾(K4P2O7)是其他物质。在本发明的组合物中，焦磷酸盐能够以三种方式中的一者存在：基本上溶解、基本上不溶解、或溶解与不溶解的焦磷酸盐的组合。用于制备这些组合物的焦磷酸盐量为任何牙垢控制有效量。在不同实施例中，焦磷酸盐的量为按所述口腔护理组合物的重量计约1.5％至约15％，约2％至约10％，或约3％至约8％。
着色剂
可为口腔护理组合物一部分的另一种组分包括着色剂。
着色剂的含量一般为按所述口腔护理组合物的重量计约0.001％至约0.5％。用于口腔护理组合物中的一些着色剂的例子包括D&C黄No.10、FD&C蓝No.1、FD&C红No.40、D&C红No.33以及它们的组合。在一个实施例中，所述组合物包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.0001％至约0.1％，或约0.001％至约0.01％的着色剂。在这些着色剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的一些着色剂的例子包括例如D&C红No.33。通常与这些着色剂相关联的不良味道为金属味、辛辣味和/或化学制品味。
感觉剂
可为口腔护理组合物一部分的另一种组分是感觉剂。感觉剂分子如清凉、温暖和麻刺感试剂用于递送信号给消费者。感觉剂的含量一般为按所述口腔护理组合物的重量计约0.001％至约0.8％。最为人们熟知的清凉感觉剂化合物是薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油中。薄荷醇的其它异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)具有一定程度的相似性，但是气味和味道不同，即，具有令人不悦的味道，描述为泥土味、樟脑味、霉味等。异构体之间最大的差异是它们的清凉效力。L-薄荷醇提供最具效力的清凉感，即具有约800ppb的最低清凉阈值，即可清晰辨识清凉效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无清凉效果。
已描述了多种天然或合成源的凉爽剂化合物。最熟知的化合物为薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油，特别是野薄荷(Mentha arvensis L)和绿薄荷(Menthaviridis L)中。作为薄荷醇的异构体，l-异构体最广泛存在于自然界中，并且是通常被命名为薄荷醇的物质，其具有凉爽剂性质。L-薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷气味，具有爽口清新的味道，并且当施用到皮肤和黏膜表面上时，产生清凉感觉。其它薄荷醇异构体(新薄荷醇、异薄荷醇和新异薄荷醇)部分相似，但是气味和味道不同，即某些具有令人不悦的味道，描述为泥土味、樟脑味、霉味。异构体间最大的差异在于它们的清凉效力。L-薄荷醇提供最具效力的清凉感，即具有约800ppb的最低清凉阈值，即可清晰辨识清凉效果时的浓度。在此含量下，其它异构体无清凉效果。例如，据报导，d-新薄荷醇具有约25,000ppb的清凉度阈值，而l-新薄荷醇具有约3,000ppb的清凉度阈值。[R.Emberger和R.Hopp，“Synthesis andSensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for theUse in Nature Identical Peppermint Oils”，Specialty Chemicals(1987)，7(3)，193-201]。这些研究展示了l-薄荷醇在凉爽和清新方面的优异感官性质以及立体化学对这些分子活性的影响。
在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者是与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分并且是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。例子包括对薄荷烷甲酰胺化合物如商业上称为“WS-3”的N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺，以及此系列的其它化合物如WS-5(N-乙氧基羰基甲基对薄荷烷-3-甲酰胺)、WS-12[N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷烷-3-甲酰胺]和WS-14(N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺)。薄荷烷羧基酯的例子包括WS-4和WS-30。结构上与薄荷醇无关联的合成甲酰胺凉爽剂的例子是被称为“WS-23”的N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。合成凉爽剂的其它例子包括醇衍生物如均得自Takasago的被称为TK-10的3-(1-薄荷氧基)-丙-1，2-二醇、异蒲勒醇(商品名为Coolact P)和对薄荷烷-3，8-二醇(商品名为Coolact38D)；薄荷酮甘油缩酮(被称为MGA)；薄荷酯如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、被称为的由Haarmann和Reimer提供的乳酸薄荷酯、以及以商品名Physcool得自V.Mane的琥珀酸单薄荷酯。TK-10描述于授予Amano等人的美国专利4,459,425中，其它薄荷醇的醇和酯衍生物描述于例如GB1,315,626和美国专利4,029,759；5,608,119；和6,956,139中。WS-3和其它甲酰胺凉爽剂描述于例如美国专利4,136,163；4,150,052；4,153,679；4,157,384；4,178,459和4,230,688中。附加的N-取代的对薄荷烷甲酰胺描述于WO2005/049553A1中，包括N-(4-氰甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氨磺酰苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺和N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)对薄荷烷甲酰胺。其它N-取代的对薄荷烷甲酰胺包括氨基酸衍生物，如公开于WO2006/103401以及美国专利4,136,163；4,178,459和7,189,760中的那些，如N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)甘氨酸乙酯和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基)羰基)丙氨酸乙酯。包括氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的那些在内的薄荷酯公开于例如EP310,299以及美国专利3,111,127；3,917,613；3,991,178；5,703,123；5,725,865；5,843,466；6,365,215；6,451,844；和6,884,903中。缩酮衍生物描述于例如美国专利5,266,592；5,977,166和5,451,404中。结构上与薄荷醇无关但是已经被报导具有相似生理清凉效果的附加试剂包括描述于美国专利6,592,884中的α-酮基烯胺衍生物，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)和2，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；描述于Wei等人的“J.Pharm.Pharmacol”，(1983)，35：110-112中的icilin(也被称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-2[硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)。对薄荷醇的凉爽剂活性和合成凉爽剂的综述包括H.R.Watson等人的“J.Soc.Cosmet.Chem.”，(1978)，29，185-200和R.Eccles的“J.Pharm.Pharmacol.”(1994)，46，618-630。
结构上与薄荷醇无关但是已经被报导具有相似生理清凉效果的附加试剂包括描述于美国专利6,592,884中的α-酮基烯胺衍生物，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)和2，5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；描述于Wei等人的“J.Pharm.Pharmacol.”(1983)，35：110-112中的icilin(也被称为AG-3-5，化学名1-[2-羟基苯基]-4-2[硝基苯基]-1，2，3，6-四氢嘧啶-2-酮)。在这些清凉感觉剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的一些例子包括例如薄荷醇和薄荷酮。通常与这些清凉感觉剂相关联的不良味道包括辣味、化学制品味和/或药味。
一些温暖感觉剂的例子包括乙醇；辣椒；烟酸酯，例如烟酸苄酯；多元醇；辣椒粉；辣椒酊剂；辣椒提取物；辣椒碱；同型辣椒碱；同型二氢辣椒碱；壬酰基香草酰胺；壬酸香草醚；香草烷基醚衍生物，例如香草醇乙醚、香草醇丁醚、香草醇戊醚和香草醇己醚；异香草醇烷基醚；乙基香草醇烷基醚；藜芦醇衍生物；取代的苄醇衍生物；取代的苄醇烷基醚；香草醛丙二醇缩醛；乙基香草醛丙二醇缩醛；生姜提取物；生姜油；姜醇；姜油酮；或它们的组合。温暖感觉剂一般以按所述组合物的重量计约0.05％至约2％的含量包含在口腔护理组合物中。
在一个实施例中，本发明的组合物包含香草醇丁醚。在一个实施例中，组合物包含按所述组合物的重量计量为约0.0001％至约0.02％的香草醛异丁酸酯，和按所述组合物的重量计量为约0.0001％至约0.02％的香草醇丁醚。在一个实施例中，香草醛异丁酸酯和香草醇丁醚以约1∶1的比率存在于组合物中。
一些麻刺感觉剂的例子包括金钮扣油树脂、花椒(Zanthoxylum peperitum)、花椒麻素-I、花椒麻素II、山椒酰胺、胡椒碱、哌啶、丁子香酚、千日菊素、4-(1-甲氧甲基)-2-苯基-1，3-二氧杂环戊烷、或它们的组合。麻刺感觉剂一般以按所述组合物的重量计约0.0005％至约1％的含量包含在口腔护理组合物中。在这些麻刺感觉剂中，提供口腔护理组合物内不良味道的一些例子包括，例如金钮扣油树脂、花椒麻素、和/或丁子香酚。通常与这些麻刺感觉剂相关联的不良味道包括胡椒味、苦味和/或金属味。
甜味型
可为口腔护理组合物一部分的另一种组分包括甜味剂。用于本文的甜味剂的例子包括选自以下物质的那些：糖精、氯代-蔗糖(三氯半乳蔗糖)、甜菊糖苷、莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F、杜克苷A、杜克苷B、甜茶苷、甜叶菊、蛇菊苷、丁磺氨钾、木糖醇、新橙皮苷DC、阿力甜、天冬甜素、纽甜(neotame)、阿力甜、奇甜蛋白、环拉酸盐、甘草素、罗汉果甜苷IV、罗汉果苷V、罗汉果甜味剂、赛门苷、莫纳汀(monatin)及其盐(莫纳汀(monatin)SS、RR、RS、SR)、仙茅甜蛋白、应乐果甜蛋白、马槟榔甜蛋白、布拉齐因(brazzein)、荷兰甜精、叶甘素、根皮酚苷(glycyphyllin)、根皮苷、三叶苷、贝诺苷(baiyanoside)、奥斯雷丁(osladin)、聚波朵苷(polypodoside)A、蝶卡苷(pterocaryoside)A、蝶卡苷(pterocaryoside)B、慕库若苷(mukurozioside)、弗米索苷(phlomisoside)I、甘草苷I、阿布索苷(abrusoside)A、青钱柳苷I、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨基1-甲基酯、N-[N-[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯、N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲基酯、它们的盐、以及它们的组合。
REBIANA是得自Cargill的甜菊糖苷，其是来自甜菊植物叶子中的提取物(下文称为“REBIANA”)。这是结晶的二萜配醣物，比蔗糖甜约300倍。可组合的适宜甜菊糖苷的例子包括莱鲍迪苷A、莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷D、莱鲍迪苷E、莱鲍迪苷F、杜克苷A、杜克苷B、甜茶苷、蛇菊苷或甜菊双糖苷。根据本发明的尤其期望的实施例，高效甜味剂的组合包括莱鲍迪苷A与莱鲍迪苷B、莱鲍迪苷C、莱鲍迪苷F、莱鲍迪苷F、蛇菊苷、甜菊双糖苷、杜克苷A的组合。甜味剂一般以约0.0005％至约2％的含量包含在口腔护理组合物中。
在一个实施例中，所述甜味剂选自REBIANA、NHDC、丁磺氨钾、以及它们的组合。此外，可向甜味剂组合物中加入风味增强剂例如葡糖酸-δ-内酯。
磨料抛光物质
本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计约6％至约70％，或者约10％至约50％的磨料抛光物质。
磨料抛光物质也可包含在口腔组合物中。设想用于本发明的组合物的磨料抛光物质可以是任何不过度磨损牙质的物质。典型的磨料抛光物质包括：二氧化硅包括凝胶和沉淀；氧化铝；磷酸盐，包括正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐；以及它们的混合物。具体的例子包括二碱式磷酸钙二水合物、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙、不溶性聚偏磷酸钠、稻壳二氧化硅、水合氧化铝、β-焦磷酸钙、碳酸钙和树脂磨料诸如脲和甲醛的粒状缩合产物，以及其它物质，如1962年12月25日公布的Cooley等人的美国专利3,070,510中所公开。还可使用研磨剂的混合物。如果口腔组合物或颗粒相包含平均链长为约4或更长的多磷酸盐，则含钙的研磨剂和氧化铝不是优选的研磨剂。最优选的研磨剂是二氧化硅。
优选多种类型的二氧化硅牙齿研磨剂，因为它们具有使牙齿特别清洁但又不过度磨损牙釉或牙质的磨光性能的独特有益效果。本文的二氧化硅磨料抛光物质，以及其它研磨剂的平均粒径通常在约0.1微米至约30微米，并且优选约5微米至约15微米的范围内。所述研磨剂可以是沉淀二氧化硅或硅胶，如1970年3月2日公布的授予Pader等人的美国专利3,538,230和1975年1月21日公布的授予DiGiulio的美国专利3,862,307中所描述的二氧化硅干凝胶。优选以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company，Davison Chemical Division所售的二氧化硅干凝胶。还优选沉淀二氧化硅材料，例如以商品名“Zeoden”由J.M.HuberCorporation所售的那些，尤其是带有名称“Zeodent119”的二氧化硅。用于本发明牙膏中的二氧化硅牙齿研磨剂类型更详细地描述于1982年7月29日公布的授予Wason的美国专利4,340,583中。二氧化硅研磨剂也被描述于Rice的美国专利5,589,160；5,603,920；5,651,958；5,658,553；和5,716,601中。
防龋剂
可为口腔护理组合物一部分的另一种组分包括防龋剂。防龋剂的用量一般为按所述组合物的重量计约0.01％至约3.0％。牙粉和其它口腔组合物中通常存在足量的氟化物，从而在所述组合物中提供约0.0025重量％至约5.0重量％的氟化物离子浓度，以提供防龋功效。在一个实施例中，氟化物浓度为按重量计约0.005％至约2.0％。多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物和方法中的可溶性氟化物源。产生氟化物离子的适宜物质的例子可见于授予Briner等人的美国专利3,535,421和授予Widder等人的美国专利3,678,154中。代表性的氟化物离子源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化铟、氟化胺例如Olaflur等等。在一个实施例中，所述防龋剂包含量为约0.454％的氟化亚锡。在另一个实施例中，所述防龋剂包含量为约0.243％的氟化钠。
改善口腔护理组合物味道的方法
本发明还涉及通过包含按所述口腔护理组合物的重量计约0.0001％至约1％的TRPA1激动剂来改善口腔护理组合物味道的方法，所述TRPA1激动剂选自香草醛酯；苯甲酸酯；羟基苯甲酸酯衍生物；甲氧基苯甲酸酯衍生物；羟基丁二酸酯衍生物；苯甲酰胺基苯甲酸酯衍生物；丙酸甲酯衍生物；乙酸苯酯衍生物；己-3-烯酸酯衍生物；2-(呋喃-2-基甲基硫基)-3-甲基吡嗪；苯基甲氧基甲基苯；(2R)-2-铵-3-[(2R)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3E)-2-羟基-4，8-二甲基壬-3，7-二烯醛；(2R)-2-铵-3-[(2S)-2-铵-3-环氧-3-氧丙基]二硫基丙酸酯；(3Z)-3-亚丁基-2-苯并呋喃-1-酮；3-甲基-N-(3-甲基丁基)丁-1-亚胺；2-(呋喃-2-基甲基二硫基甲基)呋喃；这些材料更充分地论述于上文。
提供口腔组合物
此类方法包括提供口腔护理组合物的步骤，所述口腔护理组合物包含口腔护理组分，所述口腔护理组分选自金属盐、抗微生物剂、口臭去除剂、漂白剂、表面活性剂、或它们的组合。不受理论的约束，已知此类口腔护理组分在口腔护理组合物中产生异味。此类异味可包括金属异味；肥皂异味；泥土异味；抗菌剂异味；和成味。所述口腔护理组合物和它们的任选组分更详细地论述于上文。
向所述口腔组合物中加入TRPA1激动剂
此类方法还包括向口腔护理组合物中加入TRPA1激动剂的步骤。
在一个实施例中，所述方法包括提供口腔护理组合物，所述组合物包含锌盐、亚锡盐、钾盐、铜盐、或它们的组合；以及向口腔护理组合物中加入按所述口腔护理组合物的重量计约0.001％至约0.085％的香草醛异丁酸酯。
实例
实例I
TRPA1激动剂的筛选和选择
为了选择TRPA1激动剂，所述TRPA1激动剂对于减少存在于口腔护理组合物中的异味化学组分而言应该是优选的，使用TRPA1的钙通量受体活性作为选择活性物质的标准。在异硫氰酸烯丙酯作为TRPA1阳性对照物的情况下，在二甲基亚砜(DMSO)中筛选直接激活TRPA1受体的分子。将每种材料的纯分子以100微摩尔的浓度溶解在DMSO中，然后加入包含TRPA1受体的HEK细胞系中。如果它们是TRPA1激动剂，则它们将造成产生荧光的细胞中的钙通量，并然后可使用FLIPR机器测量。这种测量的结果可作为钙离子计数来计算，所述钙离子计数然后可按对照物钙离子计数的百分比转换成表II中所示的数字。任何预培养数字只要高于100就表示所述材料比对照物活性更高。
表II：TRPA1激动剂活性
由表II中示出的筛选结果可知，基于其预期的风味而选择材料，所述风味以优选的TRPA1激动剂为前提。然后，通过在指定含量下混入而在测试配方Ia-Ie中进一步筛选这些材料。在制备牙膏后，一小组成员(n＝4)用牙粉刷牙，对肥皂异味的减少进行评定，并提供化合物的风味特性。这种筛选的结果示于下表III中。如表III中可见，多个分子激活的TRPA1，但是仅香草醛酯提供味道改善。预计与香草醛异丁酸酯相似，香草醛异丁酸乙酯将激活TRPA1受体。与香草醛酯相关联的香草型余味还使得这些分子提供积极的味道改善并表明这些分子对除TRPA1感觉受体之外的味觉受体起作用。
式I
成分 Ia Ib Ic Id Ie
椰油酰氨基丙基甜菜碱(30％) 3.3 3.3 3.3 3.3 3.3
黄原胶 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
氟化钠 0.243 0.243 0.243 0.243 0.243
氢氧化钠(50％) 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
山梨醇(70％) 44 44 44 44 44
糖精钠 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
聚环氧乙烷MW2,000,000 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
卡波姆956 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
羧甲基纤维素钠 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
酸式焦磷酸钠 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
二氧化钛，锐钛矿 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
水合稠化二氧化硅 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
水合研磨剂非晶态二氧化硅 17 17 17 17 17
单烷基磷酸盐(30％) 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
胡椒薄荷风味剂 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
三氯生 0.05 - - - -
香草醛异丁酸酯 - 0.02 - - -
香草醛异丁酸乙酯 - - 0.02 - -
4-甲基-2-苯基-2-己烯醛 - - - 0.06 -
二苯甲酮 - - - - 0.015
水 适量 适量 适量 适量 适量
表III：配方Ia-Ie中筛选的分子
实例II
口腔护理组合物
根据本发明的口腔护理组合物通过常规方法制备，并且如以下配方IIa至IIi所示。
1由Rhodia提供的月桂基聚氧乙烯醚磷酸钠
实例III
含金属盐的牙粉
根据本发明的牙粉使用常规方法制备，并且如以下实例配方IIA至IIIK所示，其中量以重量％计。
1风味剂包含约31.3％薄荷醇，提供约500ppm的薄荷醇。
实例IV
漱口水组合物
根据本发明的漱口水组合物使用常规方法制备，并且如以下实例配方IVA至IVC所示，其中组分的量以重量％计。
实例V
过氧化物漱口水组合物
根据本发明的含过氧化物的漱口水组合物如以下实例配方VA至VF所示，其中组分的量以重量％计。这些组合物使用常规方法制备。所述漱口水组合物在使用期间提供令人愉悦的高效力的薄荷味道和明显持久的口气清新。
实例VI
牙垢控制牙粉组合物
根据本发明的牙垢控制牙粉组合物使用常规方法制备，并且如以下实例VIA至VIE所示，其中量以重量％计。
实例VII
香草醛异丁酸酯和VBE
为测试香草醛异丁酸酯和香草醇丁醚(VBE)的组合减轻牙粉组合物可能的涩味和金属余味的能力，一组消费者使用由按所述组合物的重量计0.01％香草醛异丁酸酯和0.01％VBE配制的牙粉组合物(样品A)。为了比较，除了可商购获得的Crest CompleteExtra Fresh(样品D)，和可商购获得的Odol med3Original(样品E)之外，相同的消费者还测试与样品A相似的配方，所述配方用0.005％G-180代替香草醛异丁酸酯和VBE(样品B)，以及与样品A相似的配方，所述配方包含0.01％香草醛异丁酸酯、0.01％VBE和0.005％G-180(样品C)。不告诉专门小组成员该样品的成分，并且所述成分不能由一般使用或分析推断，但是需要特定配方的复杂的技术评价。下表IV随样品A-D的配方一起示出消费者测试的结果。如可见的，由香草醛异丁酸酯和VBE配制的样品A可驱使消费者有新鲜感。配方A-C中的锌能够被配方A和C中的香草醛异丁酸酯和VBE组合最好的掩蔽，如由更高的清新味道等级表明(与B为52相比，A为66且C为67)。
表IV(标度1-100，其中100为最高偏好分数)
样品A 样品B 样品C 样品D 样品E
消费者数目 313 304 298 302 306
总体验收等级(标度1-100) 58 56 57 60 59
平均使口气清新(标度1-100) 67 64 64 65 63
平均产生持久的清新口气(标度1-100) 65 62 62 64 60
平均留下持久清新的感觉(标度1-100) 65 62 61 63 61
平均清新味道(标度1-100) 66 52 67 69 42
表IV的配方
A B C D
重量％ 重量％ 重量％ 重量％
氯化亚锡 0.215 0.215 0.215 0.000
卡波姆956 0.000 0.000 0.000 0.400
氟化钠 0.321 0.321 0.321 0.321
山梨醇70％ 40.500 40.500 40.500 20.000
甘油 0.000 0.000 0.000 7.000
柠檬酸锌 0.788 0.788 0.788 0.000
柠檬酸钠 0.274 0.274 0.274 0.000
糖精钠 0.300 0.300 0.300 0.500
羟乙基纤维素 0.300 0.300 0.300 0.300
羧甲基纤维素钠 1.300 1.300 1.300 1.300
黄原胶 0.000 0.000 0.000 0.700
角叉菜胶混合物 0.700 0.700 0.700 0.000
焦磷酸二钠 0.000 0.000 0.000 1.700
焦磷酸四钾 0.000 0.000 0.000 7.000
焦磷酸四钠 0.000 0.000 0.000 2.200
二氧化硅水合物 17.000 17.000 17.000 15.000
烷基硫酸钠28％ 5.000 5.000 5.000 5.000
二氧化钛 0.525 0.000 0.263 0.400
着色剂 0.113 0.000 0.057 0.300
蓝色颜料 0.000 0.067 0.034 0.000
香草醇丁醚(VBE) 0.010 0.010 0.010 0.000
香草醛异丁酸酯 0.010 0.010 0.010 0.000
三氯生 0.000 0.000 0.000 0.280
凉爽剂(G180) 0.000 0.005 0.005 0.000
风味剂 1.000 1.000 1.000 1.000
纯化的水 适量 适量 适量 适量
本文所公开的量纲和值不旨在被理解为严格地限于所述的精确值。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，所公开的量纲“40mm”旨在表示“约40mm”。
除非明确地不包括在内或换句话讲有所限制，本文所引用的每篇文献，包括任何交叉引用的或相关的专利或专利申请，均特此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为本文所公开的或受权利要求书保护的任何发明的现有技术，或者其单独地或者与任何其它参考文献的任何组合，或者参考、提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，但是对那些本领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出许多其它的改变和变型。因此，随附权利要求书中旨在涵盖本发明范围内的所有这些改变和变型。

Claims (9)

1.一种具有改善的味道的口腔护理组合物，其特征在于所述组合物包含：
a.按所述组合物的重量计0.5至5％的金属盐，其选自锌盐；
b.按所述组合物的重量计0.0001至0.02％的香草醛异丁酸酯；和
c.按所述组合物的重量计0.0001至0.02％的香草醇丁醚。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述金属盐包含柠檬酸锌。
3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含柠檬酸钠。
4.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含氯化亚锡。
5.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含水合二氧化硅。
6.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含甜味剂，所述甜味剂选自三氯半乳蔗糖、Rebiana、NHDC、丁磺氨钾、或它们的组合。
7.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含0.01％至30％的研磨剂。
8.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物还包含TRPA1增强剂，所述TRPA1增强剂选自δ-二氢大马酮、顺式-3-己烯酸顺式-3-己烯酯、苯甲醛二甲缩醛、乙酸香芹酯、甲基丁酸苄酯、反式-2-壬烯-1-醇、β-紫罗兰醇、香叶醇、丁酸茴香酯、乙基异丁子香酚、α-紫罗酮、水杨酸苯乙酯、2-苯基丙基四氢呋喃、二氢-α-紫罗酮、百里基甲基醚、己酸顺式-3-己烯酯、2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-乙醛、水杨酸乙酯、2,4-癸二烯酸丙酯、丙酸香芹酯、二氢丁子香酚、以及它们的组合。
9.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述香草醛异丁酸酯与香草醇丁醚的比率为1:1。
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