CN103127277B - 一种治疗肝炎的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗肝炎的药物组合物及其制备方法，该组合物由昆布提取物、麒麟菜提取物、巴戟天和络石藤组成。本发明药物组合物原料药经过水煎、过滤、浓缩制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。本发明药物组合物具有舒肝、护肝和保肝作用，对治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎等具有良好的治疗作用，效果显著，无毒副作用。

Description

一种治疗肝炎的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种治疗肝炎的药物组合物、制备方法及其新用途。

背景技术

肝炎包括急慢性肝炎、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎，是一种常见和多发病，尤其是乙型肝炎病毒引起的肝病，严重危害人们的身体健康，发病后，如不及时治疗，极易发展成肝硬化甚至转化为肝癌。肝病、特别是乙型肝炎是世界上最常见的传染病之一，据有关资料报道，每年由于肝病造成近100万人死亡，我国是肝病高发国家，目前约有3,000万的慢性乙型肝炎患者以及1.2亿乙肝病毒携带者，分别占全国总人口的10％以上。近年来病毒性肝炎、肝纤维化、脂肪肝、酒精性肝病变、药物性肝损害及肝癌等肝病越来越成为威胁国人健康的主要疾病。

肝炎病毒进入人体造成肝损伤是一个慢性变态反应性损害过程，致使肝肿大，导致肝细胞炎症。由于肝细胞炎症的渗出物，肝细胞外基质增多，使得肝细胞膜表面大量增生，包裹肝细胞表面，细胞壁增厚，“通透性”下降，代谢障碍，肝细胞进一步肿大，使细胞与细胞之间的血流挤压，形成干燥缺血性瘀滞，肝细胞坏死和纤维化，坏死细胞与纤维增生相交替，形成恶性循环，致使肝血流梗阻，门脉系病变(即门静脉压增高，腹水脾大或出血等)。肝炎病症直接影响人们的生活、家庭和社会、人与人之间的和谐相处。而传统的西药又无法治愈，并且复发率、反弹率高，即使用药也只能抑制病毒，不能消除病毒，停药后马上反弹，肝炎复发。

在临床上，西医治疗肝炎的药物主要为α干扰素和拉米夫定。临床研究显示α干扰素对在治疗后能产生持续病毒学应答的丙型肝炎患者来说可以减轻其肝纤维化的程度，但是一部分人对干扰素不敏感，并且应用后复发率高，副作用大，价格昂贵。干扰素和利巴韦林联合应用能清除半数以上丙型肝炎病毒，抗病毒治疗也能改善肝纤维化进程，并可能逆转肝硬化。α干扰素治疗乙型肝炎也能改善肝纤维化，肝纤维化的指标明显下降。

拉米夫定能有效抑制HBV DNA的复制，并有部分患者HBeAg/anti HBe的血清转换。治疗2年后肝纤维化有不同程度的减轻，或延缓肝纤维化的进程，但是拉米夫定主要的局限性是变异，1年和5年的发生率分别为15～32％和67～69％。在变异以后，产生抗药性等缺陷，组织学改变可能会加重。

近年来，中医药治疗肝炎病症的研究取得了较大成就，也显示出较为明显的优势。结合临床表现可将其归属“胁痛”、“黄疽”、“鼓胀”等病范畴，另外亦可参考“庙积”、“癖血”、“积聚”等病证。传统中医理论认为，肝病的形成与“正气不足”亦密切相关。初期肝络阻塞，气滞血瘀，继则肝病传脾，脾气虚弱，一方面气血生化无源，正气不足，邪气易踞，加重血瘀；另一方面，气为血帅、气虚则鼓动无力，血行滞涩而瘀血内生。在治疗上，以活血化瘀为主、益气养阴为辅，并结合辨证论治的治疗原则，活血化瘀、扶正固本为中医药治疗肝炎的基本治法。虽然用于治疗和预防肝炎的中药研究和应用广泛，但是目前治疗肝炎病症的中药作用疗效不显著，作用单一，针对性较差，治疗周期长，复发率高，不能标本兼治。

发明内容

本发明目的在于提供一种治疗肝炎的药物组合物。

本发明另一目的在于提供一种治疗肝炎的药物组合物的制备方法。

本发明另一目的在于提供一种治疗肝炎的药物组合物的的新用途。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明药物组合物的原料药组成为：

昆布提取物1.5-4.5重量份  麒麟菜提取物0.5－1.5重量份

巴戟天25－75重量份  络石藤15－45重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

昆布提取物3重量份  麒麟菜提取物1重量份

巴戟天50重量份  络石藤30重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

昆布提取物1.7重量份  麒麟菜提取物1.3重量份

巴戟天70重量份  络石藤17重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

昆布提取物4.3重量份  麒麟菜提取物0.7重量份

巴戟天30重量份  络石藤17重量份。

本发明药物组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。

本发明药物组合物中昆布提取物为市售，如西安斯诺特生物技术有限公司销售；麒麟菜提取物为市售，如安徽省世茂医药有限公司销售。

本发明药物组合物制备方法为：将巴戟天和络石藤加水10－20倍量，浸泡24－48小时；用文火煎煮1－3次，每次煎煮1－3小时，将药液滤出，收集备用；将滤液浓缩至相对密度为1：1.25－1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤5－15小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀；加入药学上的常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂或丸剂。本发明药物组合物优选制备方法为：将巴戟天和络石藤加水15倍量，浸泡36小时；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小时，将药液滤出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮1小时，将药液滤出待用；合并二次药液过滤，收集滤液；将滤液浓缩至相对密度为1：1.25－1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤10小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀；与淀粉为1：0.5的重量比加入辅料，制粒，整粒后分装于胶囊中。

本发明药物组合物具有舒肝、护肝和保肝作用，对治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎等具有良好的治疗作用，效果显著，无毒副作用。

下面实验例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。

实验例一：

观察对象与方法

一、病例选择

(一)病原学诊断

甲型：以下4项中具备任何1项者：

1、急性期肝炎患者血清抗-HAVIgM阳性；

2、急性期及恢复期双份血清抗-HAVIgG效价呈4倍以上增高；

3、急性早期粪便抗-HAV免疫电镜检查到HAV颗粒；

4、急性早期粪便中查到HAAg。

乙型：以下4项中具备任何1项者：

1、血清HbsAg阳性，或HbeAg阳性；

2、血清HbsAg阳性，但抗-HbcIgM阳性，或抗-HBs、或抗-HBc阳性；

3、血清HBV-DNA或DNA多聚酶阳性，或HbeAg、或抗Hbe阳性；

4、HBV感染指标不明显或只有抗-HBc1项指标阳性，而肝内HbcAg、HbsAg或HBV-DNA阳性。

(二)临床分型

1、急性黄疸型肝炎：

(1)急性起病。

(2)具有不同程度的肝炎症状、体征及化验异常。

(3)血清总胆红质(TBIL)＞17.1μmol/L，尿胆红素阳性。

(4)能排除其他原因引起的黄疸。

2、急性无黄疸型肝炎：

(1)流行病学资料：

密切接触史：指与已确诊为病毒性肝炎病人(特别是急性期)同吃、同住、同生活或经常接触肝炎病毒污染物(如血液、粪便)而未采取防护措施者；

注射史：指半年内曾接受输血、血液制品及消毒不严格的药物注射、免疫接种、针刺治疗等。

(2)症状：指近期内出现的、持续几天以上的、无其他原因解释的症状，如乏力、食欲减退、恶心、厌油腻、腹胀、溏便、肝区痛等。

(3)体征：指肝肿大且动态性变化并有压痛。部份病人可有脾肿大。

(4)化验：主要指ALT活力增高。

凡流行病学资料、症状、体征、化验4项中3项明显阳性(应包括化验阳性)，或化验及体征，或化验及症状均明显阳性，并排除其他疾病者可确诊。

凡近期内单项ALT增高，或仅有症状、体征，或仅有流行病学史及(2)、(3)两项中1项，均为可疑者。如病原学诊断为阳性，且排除其他疾病，可以确诊。

3、慢性迁延性肝炎：有确诊或可疑的急性肝炎病史(有时不明确)，病程超过半年尚未痊愈，病情较轻，可有肝区痛和乏力，可有ALT升高或轻度肝功能损害，而不够诊断慢性活动性肝炎者。

4、慢性活动性肝炎：

(1)症状：既往有肝炎史(有时不明确)，目前有较明显的肝炎症状，如乏力、食欲差、腹胀、溏便等。

(2)体征：肝肿大，质地中等硬度以上，可黄疸、蜘蛛痣、肝病面容、肝掌或脾肿大，而排除其他原因者。

(3)实验室检查：ALT活力反复或持续升高，或血浆白蛋白明显降低，或白/球蛋白比例明显异常，或丙种球蛋白明显增高，或SB长期反复增高。

(4)肝外器官表现：如关节炎、肾炎、脉管炎、皮疹或干燥综合症等，其中以肾炎较多见。以上4项中有3项为阳性，或(2)、(3)两项为阳性，均可诊断为慢性活动性肝炎。

(三)湿热熏蒸证中医辨证标准

面目周身俱黄，呈现橘子色，烦热脘闷，纳呆呕吐，口苦而干，胁痛腹胀，倦怠无力，或皮肤瘙痒，小便黄赤，大便秘结或溏，舌苔黄腻，脉弦滑数。

(四)肝功能损害诊断标准：符合以下其中之一项者

1、谷丙转氨酶(ALT)＞40u(Reitman法)。

2、血清总胆红质(TBIL)＞17.1μmol/L。

3、直接胆红质(DBIL)＞3.42μmol/L。

二、纳入病例标准

1、纳入标准：符合以下标准者可纳入观察对象：

(1)实验室检查表现肝功能有损害，谷丙转氨酶(ALT)＞40u(Reitman法)。

(2)西医诊断急、慢性乙型肝炎诊断标准。

(3)中医诊断符合湿热熏蒸证。

2、排除标准：

(1)经检查证实由药物中毒、乙醇中毒或恶性肿瘤所引起的肝功能损害者。

(2)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

(3)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

(4)不符合纳入标准，末按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

三、临床观察

治疗组1选本发明胶囊剂（按照实施例1方法制备）治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。

治疗组2选本发明片剂（按照实施例2方法制备）治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。

治疗组3选本发明颗粒剂（按照实施例3方法制备）治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。

对照组选用海麒舒肝胶囊，由青岛正大海尔制药有限公司生产，治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎患者共计200例，其中男性100例，女性100例。急性甲肝50例、急性乙肝50例、慢性迁延性肝炎50例和慢性活动性肝炎50例。

四、用法用量

治疗组1：服用本发明胶囊剂（按照实施例1方法制备），治疗二个疗程(10天一疗程)，0.2g/粒，一天3次，一次1粒。

治疗组2服用本发明片剂（按照实施例2方法制备），治疗二个疗程(10天一疗程)，0.3g/粒，一天3次，一次1片。

治疗组3服用本发明颗粒剂（按照实施例3方法制备），治疗二个疗程(10天一疗程)，8g/粒，一天3次，一次1袋。

对照组：海麒舒肝胶囊，由青岛正大海尔制药有限公司生产，治疗二个疗程(10天一疗程)，0.2g/粒，一日3次，一次1粒。

五、观察指标：

1、安全性检查：

(1)一般体检项目。

(2)血、尿、便常规检查。

(3)心、肾功能检查。

2、疗效性观测：

(1)相关症状与体征。

(2)肝功能的改变。

六、近期疗效评定标准

1、急性肝炎：

(1)有效：主要症候群消失；肝脾肿大消失或回缩，肝区无明显压痛和叩痛；肝功能检查正常。见症积分减少70％以上。

(2)无效：未达有效标准。

2、慢性肝炎：

(1)有效：主要症候群消失或基本消失；肝脾肿大稳定不变，且无明显压痛及叩痛；肝功能检查正常或原值下降50％以上。见症积分减少70％以上。

(2)无效：未达有效标准。

七、治疗结果

表1本发明治疗组1临床检验疗效评定（n=200）

表2本发明治疗组2临床检验疗效评定（n=200）

表3本发明治疗组3临床检验疗效评定（n=200）

表4对照组临床检验疗效评定（n=200）

八、结论

治疗组1、治疗组2、治疗组3和对照组分别治疗二个疗程（每个疗程10天），治疗结果显示，本发明治疗组1有效率98％，治疗组2有效率95％，治疗组3有效率93％，对照组有效率81.5％。本发明治疗组1效果最佳，本发明治疗组1、治疗组2和治疗组3明显优于对照组。

九、讨论

本发明药物组合物中昆布提取物为市售，由西安斯诺特生物技术有限公司提供；麒麟菜提取物为市售，由安徽省世茂医药有限公司提供。巴戟天茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根。具有补肾助阳；祛风除湿；强筋壮骨。主治肾虚阳痿；遗精早泄；少腹冷痛；小便不禁；宫冷不孕；风寒湿痹；腰膝酸软；风湿肢气。络石藤为夹竹桃科植物络石Trachelospermum jasminoides(Lindl.)Lem.的干燥带叶藤茎。具有祛风通络，凉血消肿。用于风湿热痹、筋脉拘挛、腰膝酸痛、喉痹、痈肿、跌扑损伤。本发明原料药诸药合并具有舒肝、护肝和保肝作用，对治疗急性甲肝、急性乙肝、慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎等具有良好的治疗作用，效果显著，无毒副作用。

实验例二：药效学实验

试验例1对四氯化碳(CCL4)所致肝损害的影响

试验材料：

本发明药物剂量I组（按照实施例1方法制备）；本发明药物剂量II组（按照实施例2方法制备）；本发明药物剂量III组（按照实施例3方法制备）；对照组：选用海麒舒肝胶囊，由青岛正大海尔制药有限公司生产。

试验方法：

选取NIH系健康小白鼠60只，体重为22-25克，随机分为正常组，空白模型组，对照组和本发明药物I、II、III等三个组，均按20ml/kg体重灌胃给药，正常组和空白组给等量的蒸馏水。

实验前先灌胃给药两天，每天一次，第二天下午腹腔注射0.1％(CCL4)花生油10ml/kg体重一次，正常组给予等量花生油，第三天继续给药，上、下午各一次，禁食12小时后用玻璃毛细管自眼眶后静脉丛取血测血清谷转氨酶(SGPT、赖氏法)，并取肝脏按常规石蜡切片，作病理组织学检查，检查结果以“+”表示病理改变的程度。“-”表示肝脏正常；“+”表示肝细胞仅有少量变性和点状坏死或少量炎细胞浸润；“+++”示肝细胞出现大部分变性坏死和较弥漫的中性白细胞浸润；“++”示位于两者之间，结果的分析以积分法，“-”为0分，“+”为1分，“++”为2分“+++”为3分。

表1对CCL4所致肝损伤小鼠SGPT的影响(X±SD)

组别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	SGPT(υ/100ml)
				正常	-	10	40±23
空白	-	10	160±47
				对照组	250	10	98±59*
本发明药物I组	250	10	42±20**
				本发明药物II组	250	10	51±25**
本发明药物III组	250	10	53±26**

表1的实验结果表明：本发明的药物组合物三个组，均能降低CCL4所致肝损害小鼠的血清谷丙转氨酶SGPT，与空白组比较，差异有显著意义，与对照组比较，差异有显著性。

表2对CCL4所致肝损伤小鼠肝脏病理变化的影响(X±SD)

表2，CCL4所致肝细胞坏死变性明显，尤其是炎细胞浸润广泛，肝细胞坏死严重；对照组肝脏病理改善不明显，各项指标与空白组比较，差异无显著性。本发明药物I组、II组、III组，肝细胞坏死和炎细胞浸润与空白组和对照组比较有显著差异，组织结构已接近正常。

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

实施例1胶囊剂

昆布提取物3kg    麒麟菜提取物1kg

巴戟天50kg        络石藤30kg。

将巴戟天和络石藤加水15倍量，浸泡36小时；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小时，将药液滤出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮1小时，将药液滤出待用；合并二次药液过滤，收集滤液；将滤液浓缩至相对密度为1：1.25－1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤10小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀：与淀粉为1：0.5的重量比加入辅料，制粒，50℃干燥，整粒后分装于胶囊中。胶囊剂规格：0.2g/粒，一天实施例2片剂

昆布提取物1.7kg  麒麟菜提取物1.3kg

巴戟天70kg        络石藤17kg。

将巴戟天和络石藤加水15倍量，浸泡36小时；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小时，将药液滤出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮1小时，将药液滤出待用；合并二次药液过滤，收集滤液；将滤液浓缩至相对密度为1：1.25－1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤10小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀得到混合物A；将混合物A过80目筛，加入淀粉混匀,再加入10％淀粉浆制成软材，过筛制粒，加入硬脂酸镁混匀后压片，即得。其中混合物A与淀粉、10％淀粉浆、硬脂酸镁的比例为10:1:0.5:0.05。片剂规格为：0.3g/片，每日三次，每次1片。

实施例3颗粒剂

昆布提取物4.3kg  麒麟菜提取物0.7kg

巴戟天30kg     络石藤17kg。

将巴戟天和络石藤加水12倍量，浸泡38小时；用文火煎煮2次，第一次煎煮2小时，将药液滤出待用，第二次加入10倍量水，用文火煎煮1小，将药液滤出待用；合并二次药液过滤，收集滤液；将滤液浓缩至相对密度为1：1.25－1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤10小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀，再加入2倍量的75％乙醇液，减压浓缩至稠膏状，加入5倍量糖粉，加入70％乙醇少许，制成软材，过14目筛制粒，湿颗粒于50℃下干燥，干燥粒再过14目筛整粒，包装即得。颗粒剂规格：8g/袋，一天3次，一次1袋。

Claims (9)

1.一种治疗肝炎的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成： 

昆布提取物1.5-4.5重量份   麒麟菜提取物0.5－1.5重量份 

巴戟天25－75重量份        络石藤15－45重量份。 

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成： 

昆布提取物3重量份      麒麟菜提取物1重量份 

巴戟天50重量份         络石藤30重量份。 

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成： 

昆布提取物1.7重量份   麒麟菜提取物1.3重量份 

巴戟天70重量份        络石藤17重量份。 

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物由下述原料药制成： 

昆布提取物4.3重量份   麒麟菜提取物0.7重量份 

巴戟天30重量份        络石藤17重量份。 

5.如权利要求1-4之一所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床接受的片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。 

6.权利要求1-4之一所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法为：将巴戟天和络石藤加水10－20倍量，浸泡24－48小时；用文火煎煮1－3次，每次煎煮1－3小时，将药液滤出，收集备用；将滤液浓缩至相对密度为1：1.25－1.35的稠膏，将稠膏低温烘烤5－15小时，得干膏粉，将干膏粉与昆布提取物和麒麟菜提取物混匀：加入药学上的常规辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。 

7.权利要求1-4之一所述的药物组合物在制备治疗肝炎的药物中的应用。 

8.权利要求1-4之一所述的药物组合物在制备治疗急性甲肝或急性乙肝的药物中的应用。 

9.权利要求1-4之一所述的药物组合物在制备治疗慢性迁延性肝炎或慢性活动性肝炎的药物中的应用。