CN103127107A - 左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌的用途 - Google Patents

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李环
杨彦玲
薛传校
张喜田
陈明
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Abstract

本发明提供了左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌的用途，还提供了左旋氨氯地平或其盐用于制备治疗肝癌的药物的用途。实验结果证明，左旋氨氯地平或其盐可以明显抑制小鼠肝癌细胞的生长。

Description

左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体的说涉及左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌的用途。 
背景技术
左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压药物，它是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂，它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点（N位点）起作用，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血压。目前临床实验证据表明治疗剂量的左旋氨氯地平对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有，它是钙离子拮抗剂中对交感神经兴奋作用最小的药物，它还可以治疗心力衰竭的高血压，逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，预防冠心病、心肌梗死和脑卒中，还能部分逆转异常的血压昼夜节律，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用，然而左旋氨氯地平治疗肝癌的用途未见报道。 
原发性肝癌(PLC，简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过6216万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年,位居肿瘤相关死亡的第3位。PLC在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。PLC严重威胁我国人民健康和生命，开发新型有效的治疗肺癌的药物势在必行。 
发明内容
本发明的目的在于提供左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌的用途。 
本发明的左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌的用量（以左旋氨氯地平计）为每天1-100mg/Kg体重，优选的用量为每天1-50mg/Kg体重，进一步优选的为每天2.5-50mg/Kg体重。 
本发明的左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌可与其他药学上可接受的载体，制作成药学上可接受的剂型，如口服制剂（如胶囊剂、片剂）、注射制剂（如静 脉注射剂、肌肉注射剂等）等。 
本发明还提供了左旋氨氯地平或其盐用于制备治疗肝癌的药物的用途。 
左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌也可以与其他药物联合应用。 
所述的左旋氨氯地平的盐，包括但不限于苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐。 
优选的为苯磺酸左旋氨氯地平。 
左旋氨氯地平可以通过多种方法制得，比如CN1100038C和CN100364976C，在此基础上运用常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地平盐。 
上述药物的分子式分别如下： 
左旋氨氯地平：
苯磺酸左旋氨氯地平：
Figure BDA00002888562700022
本发明的左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌，其治疗效果可以通过体外实验（如细胞实验），并进一步通过体内实验（如小鼠肝癌模型实验）来验证。实验结果证明，左旋氨氯地平或其盐可以明显抑制小鼠肝癌细胞的生长。 
具体实施方式
实施例1：对小鼠肝癌H22细胞增殖的抑制作用 
实验细胞：小鼠肝癌H22细胞株（购自上海富众生物科技发展有限公司）。 
药物来源：苯磺酸左旋氨氯地平（购自施慧达药业集团（吉林）有限公司）。 
实验方法：采用MTT（四唑盐）比色法。将对数生长期的小鼠肝癌H22细胞调整浓度至1×104个/ml，接种于96孔板，每孔100μl，于孵箱中培养24h；加入不同浓度的苯磺酸左旋氨氯地平（20×10-3、10×10-3、5×10-3、2.5×10-3、1. 25×10-3mg/ml，重量均以左旋氨氯地平计），每孔100μl，并设空白对照，每组设5个复孔；作用48h后，每孔加入MTT20μl，继续培养4h，离心弃去孔内液体，每孔加入150μl DMSO，振荡10min。用酶联免疫检测仪在570nm处测定各孔的吸光度（A）值，并计算抑制率。抑制率（％）=（1-实验组A570值/对照组A570值）×100％。 
实验结果：除苯磺酸左旋氨氯地平1.25×10-3mg/ml组外，其它各剂量组与空白对照组比较，差异均有统计学意义（见表1），说明苯磺酸左旋氨氯地平对小鼠肝癌H22细胞的增殖具有明显的抑制作用。 
表1苯磺酸左旋氨氯地平对小鼠肝癌H22细胞增殖的抑制作用
Figure BDA00002888562700031
*与空白对照组比较P<0.01 
实施例2：对荷瘤小鼠H22肿瘤的抑制作用 
实验细胞：小鼠肝癌H22细胞株（购自上海富众生物科技发展有限公司）。 
实验动物：昆明小鼠（购自北京医科利昊生物科技有限公司），共60只。 
药物来源：苯磺酸左旋氨氯地平（购自施慧达药业集团（吉林）有限公司）。 
实验方法：将处于对数生长期的小鼠肝癌H22细胞制成浓度为1×107个/ml的细胞悬液，接种于昆明小鼠腹腔，0.2ml/只；1周后小鼠出现明显腹水，抽取适量腹水细胞，用PBS（磷酸盐缓冲液）洗涤后，调整浓度为1×105个/ml，接种于小鼠腋下，0.2ml/只。次日，将小鼠随机分为4组：苯磺酸左旋氨氯地平低剂量组（苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg/kg·d，重量以左旋氨氯地平计）、苯磺酸左旋氨氯地平中剂量组（苯磺酸左旋氨氯地平10mg/kg·d，重量以左旋氨氯地平计）、苯磺酸左旋氨氯地平高剂量组（苯磺酸左旋氨氯地平20mg/kg·d，重量以左旋氨氯地平计）和空白对照组（生理盐水10ml/kg·d），每组15只，连续灌胃10d。 停药后次日处死小鼠，剥离肿瘤组织，称取瘤重，并计算抑瘤率。抑瘤率（%）=（C-T）/C×100%（式中C为空白对照组平均瘤重，T为给药组平均瘤重）。 
实验结果：苯磺酸左旋氨氯地平低、中、高剂量组较空白对照组平均瘤重明显降低，其抑瘤率分别为14.7%、46.3%和64.1%，差异有统计学意义（见表2），说明苯磺酸左旋氨氯地平对小鼠肝癌H22实体瘤具有抑制作用。 
表2苯磺酸左旋氨氯地平对荷瘤小鼠肝癌H22瘤重的影响
Figure BDA00002888562700041
Figure BDA00002888562700042
*与空白对照组比较P<0.05，#与空白对照组比较P<0.01 。

Claims (2)

1.左旋氨氯地平或其盐用于治疗肝癌的用途。
2.左旋氨氯地平或其盐用于制备治疗肝癌的药物的用途。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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