CN103479649B - 一种药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有丹参酮ⅡA和/或其衍生物以及芹菜素和/或其衍生物。本发明的药物组合物在治疗胃癌、乳腺癌、肝癌等中具有显著的协同效用，提高了药物的疗效，降低了用药剂量，减少了副作用的发生。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前危害人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织的一项研究报告表明，今后20年，新发肿瘤患者人数将由目前每年1000万增加到1500万。每年因恶性肿瘤而死亡的人数也将由600万增至1000万。据国家卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127/10万，近年来我国每年新增肿瘤患者160-170万，总数估计在450万左右。
目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但大多数药物由于毒性较大，病人不耐受。大量的临床实践证明，中医或中西医结合能有效治疗恶性肿瘤，同时简化放化疗的毒副作用。运用现代医学手段发现一些活性天然产物能有效抑制肿瘤细胞的生长，有诱导细胞凋亡的作用。目前使用众多的抗生素和抗肿瘤药物或直接来源于天然产物，或经结构改造而得。因此安全性高的活性天然产物运用于临床以治疗癌症具有广阔的前景，也是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
丹参酮(Tanshinone)为丹参根部的乙醚或乙醇提取物，是丹参的主要有效成分，按化学结构分为丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮IIB、隐丹参酮、异丹参酮I、异丹参酮IIA、异隐丹参酮、羟基丹参酮IIA等成分。其中丹参酮ⅡA（TanshinoneIIA,TanIIA）是总丹参酮的主要成分，具有天然抗氧化作用，临床心血管药理作用表现在抗动脉粥样硬化，缩小心肌梗塞面积，降低心肌耗氧量，对血栓形成以及血小板聚集功能有抑制作用，目前主要用于心血管疾病和座疮的治疗。近年来的研究还发现丹参酮ⅡA对多种肿瘤细胞具有增殖抑制和细胞毒作用。流式细胞仪检测显示丹参酮ⅡA处理组细胞凋亡指数明显高于对照组。对丹参酮ⅡA抗小鼠肝癌H22的研究发现，丹参酮ⅡA对小鼠肝癌具有明显抑制作用。
芹菜素（Apigenin）是一种天然的黄酮类化合物，广泛存在于水果、蔬菜、豆类、茶叶中，其中芹菜的含量最高。其结构式中的5，7，4’位置的三个羟基和C2C3双键决定其独特的药理学效应和生物学特性。近年来，越来越多的研究表明芹菜素可以抑制肿瘤的发生、发展，其对肿瘤的抑制作用主要包括：抑制肿瘤细胞的生长增殖、诱导细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞信号转导通路、抑制肿瘤的侵袭与转移、抑制肿瘤血管生成、抗氧化作用、肿瘤预防作用、放疗增敏作用、化疗增敏作用等。芹菜素作为一种天然、低毒、高效的防治肿瘤的新型药物具有广阔的临床应用前景。
但到目前为止，关于在抗肿瘤中联合使用丹参酮ⅡA和芹菜素以及二者在抗肿瘤中的协同作用还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高活性的抗肿瘤药物组合物及其在制备治疗各类癌症的药物中的应用。
本发明的药物组合物含有丹参酮ⅡA和/或其衍生物以及芹菜素和/或其衍生物，优选含有丹参酮ⅡA以及芹菜素。当使用衍生物时，丹参酮ⅡA衍生物优选丹参酮ⅡA磺酸钠，但并不限于此，还可以是其可药用的盐、水合物或其它衍生物。芹菜素的衍生物也可以是其可药用的盐、水合物或其它衍生物。
丹参酮ⅡA和芹菜素的结构式分别如式I、Ⅱ所示。
丹参酮ⅡA和/或其衍生物与芹菜素和/或其衍生物的摩尔比优选为50:1-1:50，更优选为10:1-1:10。
本发明的药物组合物可用于治疗各类肿瘤，所述肿瘤包括但不限于肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌。
本发明的药物组合物可采用本领域常规的方法制成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的制剂，优选将该药物组合物制成胃肠道给药的制剂，其制剂形式可以为常规片剂、胶囊、控释或缓释制剂。
本发明药物组合物中的丹参酮ⅡA和/或其衍生物与芹菜素和/或其衍生物可以直接混合做成制剂；或分别和相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装或结合在一起；或分别和相应的辅料混合后，再混合做成制剂。制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，但以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物组合物的疗效为前提。
根据制剂形式和制剂规格的不同，本发明药物组合物在制剂中的含量可在1-99wt%之间进行调整，优选10-90wt%。此外，本发明药物组合物的给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行适当变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明的药物组合物在治疗胃癌、乳腺癌、肝癌等中具有显著的协同效用，提高了药物的疗效，降低了用药剂量，减少了副作用的发生。
附图说明
图1是展示两药单用及合用时不同浓度对BGC823细胞增殖抑制的图。
图2是展示两药单用及合用时不同浓度对SMMC7721细胞增殖抑制的图。
图3是展示两药单用及合用时不同浓度对MCF-7细胞增殖抑制的图。
各图中，Api表示芹菜素，TanIIA表示丹参酮IIA。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何变化都应落入本发明权利要求书所限定的范围内。
实施例
细胞：BGC823（人胃癌细胞株）、MCF-7（人乳腺癌细胞株）、SMMC-7721（人肝癌细胞株）均为本实验室保存。
药品：准确称量丹参酮ⅡA及芹菜素（均购自什邡市明生植物原料有限公司），以二甲基亚砜分别溶解，配成丹参酮ⅡA浓度为10mmol，芹菜素浓度为200mmol的贮存液，在-20℃下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度。
MTT检测细胞增殖：细胞于含10%胎牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的DMEM高糖培养基中，37℃、5%CO2的条件下培养。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔100μl体积接种于96孔细胞培养板（细胞接种量5000个/孔，根据细胞大小和生长速度选择），培养过夜使细胞贴壁。加入不同浓度梯度的待测样品，同时设空白对照，5%CO2、37℃孵育48小时。配制5mg/ml的MTT，每孔加入20μl，37℃孵育4h。将96孔板孔内的培养基吸去，然后每孔加入200μl二甲基亚砜。用酶标仪在570nm波长处检测吸光（OD）值。
合用指数（CI）的计算：
（1）确定给药剂量（D）与细胞存活率（fu）之间的关系式
抑制率（fa）=1-存活率（fu）
根据中效方程式：fa/fu=(D/Dm)m，两边取对数，得
log（fa/fu）=mlogD-mlogDm，
设b=m，a=-mlogDm，Y=log（fa/fu），X=logD，
则给药剂量与细胞存活率关系式为Y=bX+a（Dm为中效剂量）。
通过实验可以测得某种药物单独给药时不同给药剂量对应的细胞存活率。将给药剂量和细胞存活率数据代入上述方程计算出Y和X。对该组数据进行线性拟合，计算出对应的b值、a值，即得到对应于该药物的剂量与抑制率关系的方程Y=bX+a。
（2）计算合用指数（CI）
由上述方程式中的a、b值求得中效剂量（Dm）及m值。
利用中效方程式D=Dm(fa/fu)1/m，计算出达到两种药物合用的抑制效应时单独使用两种药物的理论给药剂量（D单1、D单2）。
由下列公式计算合用指数（CI）：CI=D合1/D单1+D合2/D单2
（D合1和D合2为两药合用时每种药物在组合物中各自的剂量，为实验实际使用的给药剂量。）
实施例1
不同比例的芹菜素与丹参酮IIA的组合协同增效促进BGC823细胞死亡的实验结果见图1及表1。
表1两药单用及合用不同浓度时的BGC823细胞存活率
从图1及表1的结果可以看出，芹菜素和丹参酮IIA同时作用于BGC823时表现出明显的协同作用。当单独使用100μM芹菜素或50μM丹参酮IIA时，细胞的存活率为55%左右，而两者同时使用时细胞的存活率下降为22%；当单独使用200μM芹菜素或100μM丹参酮IIA时，细胞的存活率为45%左右，而两者同时使用时细胞的存活率下降为10.6%。
联合用药会有3种结果：协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数CI来判断具体效果，CI值<1认为具有协同效应，CI值=1认为具有相加效应，CI值>1认为具有拮抗效应，CI值<0.7认为具有显著的协同效应。从上述结果可以看出，芹菜素和丹参酮IIA同时给药时，CI值在一定剂量和配比下可以达到0.2-0.5之间，可见芹菜素和丹参酮IIA合用对BGC823细胞的杀伤作用具有较好的协同作用。
下面，以表1数据为例对合用指数（CI）的计算方法进行说明。
根据芹菜素不同给药剂量下的细胞存活率计算对应的Y值和X值，结果如表2所示。
表2芹菜素不同给药剂量下的细胞存活关系参数计算
对Y、X值进行线性拟合得方程y=1.3225x-2.8314，则b=1.3225，a=-2.8314，m=b=1.3225，Dm=10(-a/b)=138.34μM。
由此推出芹菜素的理论给药剂量与细胞存活率的关系式为：
D单1=Dm(fa/fu)1/m=138.34[(1-fu)/fu)]1/1.3225
同理可得丹参酮IIA的理论给药剂量与细胞存活率的关系式为：
D单2=Dm(fa/fu)1/m=73.00[(1-fu)/fu)]1/0.5686
以组2为例，25μmol/L芹菜素与12.5μmol/L丹参酮IIA合用的细胞存活率fu为45.1%±2.8，则D合1=25μM，D合2=12.5μM。
将fu=45.1分别代入芹菜素和丹参酮IIA的上述理论给药剂量与细胞存活率的关系式中，可得
D单1=138.34[(1-fu)/fu)]1/1.3225=160.52μM
D单2=73.00[(1-fu)/fu)]1/0.5686=103.15μM
代入合用指数（CI）的计算公式，可得
CI=D合1/D单1+D合2/D单2=25/160.52+12.5/103.15=0.28
实施例2
不同比例的芹菜素与丹参酮IIA的组合协同增效促进SMMC7721细胞死亡的实验结果见表3及图2。
表3两药单用及合用不同浓度时的SMMC7721细胞存活率
从表3及图2的结果可以看出，芹菜素和丹参酮IIA同时作用于SMMC7721细胞时表现出明显的协同作用。当单独使用100μM芹菜素或50μM丹参酮IIA时，细胞的存活率分别为79.2%和48.1%，而两者同时使用时细胞的存活率下降为17.8%；当单独使用200μM芹菜素或100μM丹参酮IIA时，细胞的存活率分别为49.1%和32.6%，而两者同时使用时细胞的存活率下降为13.9%。此外，芹菜素和丹参酮IIA同时给药时CI值为0.2-0.5，可见芹菜素和丹参酮IIA合用对SMMC7721细胞的杀伤作用具有较好的协同作用。
实施例3
不同比例的芹菜素与丹参酮IIA的组合协同增效促进MCF-7细胞死亡的实验结果见表4及图3。
表4两药单用及合用不同浓度时的MCF-7细胞存活率
从表4及图3可以看出，芹菜素和丹参酮IIA同时作用于MCF7细胞时表现出明显的协同作用。当单独使用50μM芹菜素或25μM丹参酮IIA时，细胞的存活率分别为72.0%和39.8%，而两者同时使用时细胞的存活率下降为14.1%；当单独使用100μM芹菜素或50μM丹参酮IIA时，细胞的存活率分别为35.1%和33.3%，而两者同时使用时细胞的存活率下降为11.5%。此外，从CI值可以看出，芹菜素和丹参酮IIA合用对MCF7细胞的杀伤作用具有较好的协同作用。
Claims (1)
1.一种治疗胃癌或肝癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由丹参酮IIA以及芹菜素直接混合成制剂；或由丹参酮IIA以及芹菜素分别和本领域常规辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装或结合在一起；或由丹参酮IIA以及芹菜素分别和本领域常规辅料混合后，再混合成制剂；所述丹参酮IIA与芹菜素的摩尔比为1:2。
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