CN101569624A - 氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途，所述的氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐，细胞增生性疾病特别指各种恶性肿瘤，如白血病、肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌、鳞状癌。
Description
技术领域
本发明涉及氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途，所述的氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐，细胞增生性疾病特别指各种恶性肿瘤。
背景技术
肿瘤是危害人们健康和生命的重大疾病，据世界卫生组织统计，在全世界60亿人口中平均每年死于恶性肿瘤患者达690万人，新发病例为870万例，我国目前有约220万肿瘤患者，且数字还在逐年增加。因此，各国政府、机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视。在抗肿瘤药物的研究上，虽然已取得了重大进展，临床上抗肿瘤药物达上百种，肿瘤患者生存时间明显延长，但很多恶性肿瘤尤其是致命性最强的实体瘤的化疗仍未取得令人满意的效果，抗肿瘤药物的研发任重而道远。
氨氯地平(amlodipine)是80年代中期发明的长效、碱性二氢吡啶类钙拮抗剂，具有高度的水溶性，是第3代钙拮抗剂的代表。氨氯地平能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，临床上主要用于治疗各种类型的高血压。同时氨氯地平能通过扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，并能扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加，因此临床上也广泛用于治疗心绞痛和心力衰竭。
氨氯地平化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，该化合物以苯磺酸盐或甲磺酸盐的形式商业出售，商品名为络活
和欣络
左旋氨氯地平为氨氯地平旋光异构体，化学名为(S)-(-)-3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，该化合物以马来酸盐或苯磺酸盐的形式商业出售，商品名为玄
和施慧
氨氯地平在抗肿瘤方面的研究和报道非常少，专利US6268377报道了5α-还原酶抑制剂和钙通道拮抗剂联合用药在治疗良性前列腺肥大、前列腺癌、前列腺炎、血尿症和其它雄激素相关疾病的应用。文献“Yoshida，Junko；Ishibashi，Takaharu；Nishio，Matomo.Antitumor effects ofamlodipine，a Ca2+channel blocker，on human epidermoid carcinomaA431 cells in vitro and in vivo.European Journal of Pharmacology.2004，492(2-3)：103-112.”报道了消旋氨氯地平对人表皮鳞状细胞癌A431细胞的体内和体外生长抑制作用。文献“Li X，Lu WL etc..Effect of stealthyliposomal topotecan plus amlodipine on the multidrug-resistant leukaemia cellsin vitro and xenograft in mice.European Journal of Clinical Investigation.2006，36(6)：409-418.”报道了消旋氨氯地平和拓扑替康脂质体联用用于治疗多药耐药性白血病的作用。文献“Taylor JM，Simpson RU.Inhibition ofcancer cell growth by calcium channel antagonists in the athymic mouse.Cancer Research.1992，52(9)：2413-2418.”报道了几个钙拮抗剂对人类乳腺癌细胞HT-39的生长抑制作用。以上研究报道只是使用消旋氨氯地平对3种肿瘤进行了少量研究，对其他肿瘤的作用没有研究，左旋氨氯地平对各种肿瘤的作用更是未见研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供氨氯地平及其异构体在治疗细胞增生性疾病特别是肿瘤方面的用途。所述的氨氯地平及其异构体包括左旋氨氯地平和消旋氨氯地平等各种异构体，同时包括这些异构体药学上可接受的盐。
本发明氨氯地平及其异构体药学上可接受的盐指药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，其中非毒性酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸等，特别优选的是酒石酸、马来酸、苯磺酸、氢氯酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。
本发明的氨氯地平及其异构体在各种肿瘤细胞模型上展现了很强的抗肿瘤作用，发明人选用酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平等分别对各种肿瘤细胞瘤株包括白血病细胞株HL60、肺癌细胞株A549、胃癌细胞株SGC-7901、大肠癌细胞HT-29、肝癌细胞HepG2、卵巢癌细胞3AO、前列腺癌细胞PC-3、宫颈癌细胞Hela、乳腺癌细胞MCF-7、鳞状癌细胞A431等进行了细胞生长抑制实验，发现氨氯地平和左旋氨氯地平显现出很强的肿瘤细胞生长抑制作用，且比阳性对照药氟脲嘧啶的作用效果强10至1000倍。
本发明的氨氯地平及其异构体可单独使用或以药物组合物的形式使用，给药途径可以为口服、舌下、经皮或皮下、经肌肉、皮肤粘膜、尿道、阴道、静脉等。氨氯地平及其异构体的用量根据给药途径、患者的年龄体重和肿瘤类型的不同，其日剂量可以是0.001～1000mg/kg，优选的日剂量为0.01～100mg/kg，可以是一次或多次给药。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的内容并不限于这些实施例。
实施例1氨氯地平和左旋氨氯地平对胃癌细胞SGC-7901的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，胃癌细胞SGC-7901由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司药理中心冻存，噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养基和胰蛋白酶购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法：取对数生长期SGC-7901细胞，用磷酸缓冲液洗，胰蛋白酶消化，用新鲜的RPMI1640培养液调整细胞密度为6×104cell/ml，以200μl/well接种于96孔板内。置5％CO2培养箱内37℃培养24h后，每孔添加不同浓度的药液(分别为0.3、1、3、10、30、100、300、1000μg/ml)，每个剂量6个复孔，同时设接种细胞只加培养液的空白对照。继续培养48h，每孔加入20μl 5mg/ml MTT染色液，再培养4h后，弃上清，每孔加入150μl二甲基亚砜，摇匀，570nm测光吸收A值。按公式计算药物细胞生长抑制活性，根据不同浓度生长抑制率计算半数抑制浓度IC50值。
生长抑制率％＝(空白组A值-给药组A值)/空白组A值×100％
实验结果：
表1、氨氯地平和左旋氨氯地平对胃癌细胞SGC-7901的生长抑制IC50值
由表1的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对胃癌细胞SGC-7901的生长抑制IC50都在10-3μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值3.63μg/ml低上千倍，表现出很强的胃癌细胞SGC-7901生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对胃癌细胞SGC-7901具有很强的生长抑制作用。
实施例2氨氯地平和左旋氨氯地平对白血病细胞HL60的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，白血病HL60细胞由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司药理中心冻存，噻唑蓝(MTT)和RPMI1640培养基购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法：取对数生长期白血病HL60细胞，用新鲜的RPMI1640培养液调整细胞密度为5×104cell/ml，以200μl/well接种于96孔板内。置5％CO2培养箱内37℃培养24h后，每孔添加不同浓度的药液(分别为0.3、1、3、10、30、100、300、1000μg/ml)，每个剂量6个复孔，同时设接种细胞只加培养液的空白对照。继续培养48h，每孔加入20μl 5mg/ml MTT染色液，再培养4h后，离心，弃上清，每孔加入150μl二甲基亚砜，摇匀，570nm测光吸收A值。按公式计算药物细胞生长抑制活性，根据不同浓度生长抑制率计算半数抑制浓度IC50值。
生长抑制率％＝(空白组A值-给药组A值)/空白组A值×100％
实验结果：
表2、氨氯地平和左旋氨氯地平对白血病细胞HL60的生长抑制IC50值
由表2的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对白血病细胞HL60的生长抑制IC50都在0.1至0.9μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值26.35μg/ml低数十倍，表现出很强的白血病细胞HL60生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对白血病细胞HL60具有很强的生长抑制作用。
实施例3氨氯地平和左旋氨氯地平对肝癌细胞HepG2的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，肝癌细胞HepG2由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司药理中心冻存，噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养基和胰蛋白酶购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法同实施例1。
实验结果：
表3、氨氯地平和左旋氨氯地平对肝癌细胞HepG2的生长抑制IC50值
由表3的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对肝癌细胞HepG2的生长抑制IC50都在0.02至0.09μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值29.64μg/ml低近千倍，表现出很强的肝癌细胞HepG2生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对肝癌细胞HepG2具有很强的生长抑制作用。
实施例4氨氯地平和左旋氨氯地平对肺癌细胞株A549的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，肺癌细胞株A549来自中科院上海生化细胞所，噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养基和胰蛋白酶购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法同实施例1。
实验结果：
表4、氨氯地平和左旋氨氯地平对肺癌细胞株A549的生长抑制IC50值
由表4的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对肺癌细胞株A549的生长抑制IC50都在0.01至0.09μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值32.62μg/ml低数百倍，表现出很强的肺癌细胞株A549生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对肺癌细胞株A549具有很强的生长抑制作用。
实施例5氨氯地平和左旋氨氯地平对前列腺癌细胞PC-3的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，前列腺癌细胞PC-3由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司药理中心冻存，噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养基和胰蛋白酶购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法同实施例1。
实验结果：
表5、氨氯地平和左旋氨氯地平对前列腺癌细胞PC-3的生长抑制IC50值
由表5的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对前列腺癌细胞PC-3的生长抑制IC50都在10-3μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值5.84μg/ml低上千倍，表现出很强的前列腺癌细胞PC-3生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对前列腺癌细胞PC-3具有很强的生长抑制作用。
实施例6氨氯地平和左旋氨氯地平对乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，乳腺癌细胞MCF-7来自中科院上海生化细胞所，噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养基和胰蛋白酶购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法同实施例1。
实验结果：
表6、氨氯地平和左旋氨氯地平对乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制IC50值
由表6的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制IC50都在4至10μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值124.35μg/ml低数十倍，表现出很强的乳腺癌细胞MCF-7生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对乳腺癌细胞MCF-7具有很强的生长抑制作用。
实施例7氨氯地平和左旋氨氯地平对宫颈癌细胞Hela的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，宫颈癌细胞Hela由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司药理中心冻存，噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养基和胰蛋白酶购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法同实施例1。
实验结果：
表7、氨氯地平和左旋氨氯地平对宫颈癌细胞Hela的生长抑制IC50值
由表7的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对宫颈癌细胞Hela的生长抑制IC50都在10-3μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值9.21μg/ml低上千倍，表现出很强的宫颈癌细胞Hela生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对宫颈癌细胞Hela具有很强的生长抑制作用。
实施例8氨氯地平和左旋氨氯地平对大肠癌细胞HT-29的生长抑制作用
实验材料：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备，大肠癌细胞HT-29由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司药理中心冻存，噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养基和胰蛋白酶购自Sigma公司，注射用氟脲嘧啶脱氧核苷，购自浙江海正药业股份有限公司，其余化学试剂均为国产分析纯。
实验方法同实施例1。
实验结果：
表8、氨氯地平和左旋氨氯地平对大肠癌细胞HT-29的生长抑制IC50值
由表8的结果可以看出，酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对大肠癌细胞HT-29的生长抑制IC50都在0.2至1μg/ml水平的浓度，比阳性药氟脲嘧啶的IC50值58.25μg/ml低上百倍，表现出很强的大肠癌细胞HT-29生长抑制作用。
结论：酒石酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平和酒石酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平对大肠癌细胞HT-29具有很强的生长抑制作用。
Claims (4)
1、氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途。
2、根据权利要求1所述的氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途，其特征在于氨氯地平选自消旋氨氯地平、左旋氨氯地平及其药学上可接受的盐。
3、根据权利要求2所述的氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途，其特征在于氨氯地平药学上可接受的盐选择乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸盐。
4、根据权利要求1、2或3所述的氨氯地平在制备治疗细胞增生性疾病药物中的用途，其特征在于细胞增生性疾病是白血病、肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌或鳞状癌。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091104 |