CN103108870A - 作为制备阿托伐他汀的中间体的己酸的酯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(3)的化合物，其中R4为烯丙基、2-丁基、环己基、3-甲基-2-丁基或4-甲基-2-戊基，并涉及通式(3)的化合物的制备方法以及它们在阿托伐他汀的制备中的用途。

Description

作为制备阿托伐他汀的中间体的己酸的酯
技术领域
本发明涉及作为制备阿托伐他汀的中间体的己酸的新型酯。
背景技术
阿托伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐，(2))用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂的药物成分，并因此可用作降血脂试剂和降胆固醇试剂。
Figure BDA00002932004600011
阿托伐他汀的制备为公知的，并且最常用的方法是基于作为叔丁基酯((1)；R1＝-C(CH3)3)的羧酸官能团的保护/去保护以及作为丙酮化合物(acetonide)((1)；R2＝R3＝-CH3)的二醇能团的保护/去保护。这已经在WO2008/129562中以及在其引用的许多文献中有描述。
最近，在WO2009/019561中描述了另一种类型的保护，即异丙基用于羧酸保护((1)；R1＝-CH(CH3)2)。在现有技术的去保护条件下，该官能团与叔丁基酯官能团相比的化学活性的差异导致杂质分布的差异，产生了不同的解决方案。为了进一步优化阿托伐他汀的制备，在阿托伐他汀合成中，仍然存在不同且改善的羧酸保护的策略的空间。
发明内容
在本发明的第一方面，提供通式(3)的化合物
Figure BDA00002932004600021
其中R1为-CN或-CH2NH2或式(4)或(5)的基团，
并且其中R2和R3为氢，或组合成二醇保护基团，使得通式(3)的化合物表示为通式(3a)、(3b)或(3c)的化合物。
Figure BDA00002932004600023
羧酸保护基团R4可以为丁基如-CH(CH3)CH2CH3、或戊基如-CH(CH3)CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH(CH3)2。组合可以为其中R1为-CN且R4为-CH(CH3)CH2CH3的通式(3a)的化合物、或其中R1为-CH2NH2且R4为-CH(CH3)CH2CH3的通式(3a)的化合物、或其中R1为式(5)的基团且R4为-CH(CH3)CH2CH3的通式(3a)的化合物、或其中R1为-CN且R4为-CH(CH3)CH2CH3的通式(3b)的化合物、或其中R1为-CH2NH2且R4为-CH(CH3)CH2CH3的通式(3b)的化合物、或其中R1为式(5)的基团且R4为-CH(CH3)CH2CH3的通式(3b)的化合物。
已经发现，本发明的化合物在制备过程中具有有利的性能。从羧酸制备本发明的酯所需要的相应的起始材料，例如醇(其例子为2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、4-甲基-2-戊醇等)，与现有技术中使用的和/或释放的醇(叔丁醇和异丙醇)相比，显示出降低的点燃、燃烧或爆炸的趋势。在与大规模生产相关的安全问题方面，这个效果具有明显的积极影响。
此外，上述的现有技术中使用的和/或释放的醇(叔丁醇和异丙醇)相对较差地适合于共沸除水(这些溶剂的共沸物包含约12％的水)。在酯合成中共沸除水是一个重要问题，而本发明的醇的优势在于，它们明显更适合于共沸除水。例如2-丁醇、3-甲基-2-丁醇和4-甲基-2-戊醇的共沸物分别含有27％、33％和43％的水。因此，当与现有技术的酯相比时，本发明的化合物更适合于在阿托伐他汀合成中应用，因为由于容易除去释放的水，本发明的化合物的引入更高效。
另外，所有R1为-CH2NH2的式(3a)、(3b)和(3c)的化合物与有机酸形成稳定的盐，这是令人惊奇的，因为现有技术中已知在酸存在下缩酮是不稳定的。特别值得注意的是，这些盐不仅在室温下稳定，而且甚至在较高温度下进行的从有机溶剂重结晶的过程中仍然稳定。相应地，下列酸可用于盐形成：脂族单羧酸、脂族二羧酸或脂族多元羧酸、环烷烃羧酸、脂肪族不饱和羧酸、芳族羧酸、杂环羧酸以及磺酸。实例有乙酸、丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、草酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、环丙烷羧酸、环丁烷羧酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、间甲基苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴苯甲酸、4-叔丁基苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、对-甲基苯磺酸、对-溴苯磺酸、烟(nicotic)酸、四氢呋喃-2-羧酸和噻吩-3-羧酸。更多例子为化合物(3a，R1为-CH2NH2)的草酸盐、化合物(3a，R1为-CH2NH2)的新戊酸盐、化合物(3b，R1为-CH2NH2)的草酸盐、化合物(3b，R1为-CH2NH2)的新戊酸盐、化合物(3c，R1为-CH2NH2)的草酸盐以及化合物(3c，R1为-CH2NH2)的新戊酸盐。
在第二个方面，通过将(4R，6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮与氰化物接触，然后与式R4-OH的醇接触，来制备R1为-CN且R2、R3和R4如上所述的通式(3)的化合物，其中R4为丁基如-CH(CH3)CH2CH3、或戊基如-CH(CH3)CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH(CH3)2。然后根据技术人员已知的方法(例如与丙酮或二甲氧基丙烷等反应)，将所得产物反应，以保护二羟基部分。
在第三个方面，本发明的化合物可用于阿托伐他汀的制备。在阿托伐他汀合成中的一个阶段为Paal-Knorr缩合，以形成丙酮化合物酯，例如在如US5280126、US6476235和US6545153中所述的。在WO2009/023260中公开了，根据条件，在使用叔丁基酯保护的Paal-Knorr阶段，形成0.16-0.93％的酰胺(二聚体)杂质。EU和USP药典的要求为最终产品中0.10％。令人惊奇的是业已确定，通过使用本发明的化合物，酰胺(二聚体)杂质的量低于0.10％。这更令人惊奇，因为通常认为常用的叔丁基酯是防止二聚的最稳定的酯。
实施例
实施例1
(4R，6R)-6-(2-氰基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸的酯
1-甲基丙基酯的制备
将NaCN在水中的30％溶液(190g，1.16mol)充入反应器中。随后，加入NaOH(1g，0.025mol)和水(133g)并在25℃下搅拌混合物30min。在25-30℃下在1h内加入(4R，6S)-4-羟基-6-氯甲基-四氢吡喃-2-酮(83g，0.46mol，制备参见WO2002/06266)。完成加料后，在30℃下继续搅拌20h。将反应混合物冷却至20℃，并在1h内加入37％的HCl水溶液(85g)，同时保持温度＜30℃(将该步骤中生成的HCN洗入次氯酸钠水溶液)。当完成HCl加料时，继续搅拌30min。将反应混合物加入到2-丁醇(500g)中，搅拌30min并加热至70℃。在真空(～400mbar)下，收集500g馏出物。然后，加入新鲜2-丁醇(500g)并再次收集500g馏出物。冷却至60-65℃后，加入2-丁醇(200g)，然后加入37％的HCl水溶液(6g)。在60-65℃下保持搅拌反应混合物6h。加入37％的HCl水溶液(2g)，加热至70℃并在真空(400mbar)下收集140g馏出物。将反应混合物冷却至25℃，并加入二甲氧基丙烷(419g，4.0mol)。搅拌1h后，加入饱和的NaHCO3水溶液(118g)，直到pH＝6.3。将盐在硅藻土(dicalite)上过滤，并用2-丁醇(2×100g)洗涤。在真空下浓缩所得溶液。向所得的棕色油状物中加入甲基·叔丁基醚(500g)和水(400g)。分离甲基·叔丁基醚，并用水(3×75g)洗涤。在真空下浓缩含产物的甲基·叔丁基相，以得到棕色油状的目标化合物(109.7，GC分析81％，产率71％)。此油状物在下一步(实施例2)中使用，无需进一步纯化。
1，2-二甲基丙基酯
为了制备(4R，6R)-6-(2-氰基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸的1，2-二甲基丙基酯，建议重复对于1-甲基丙基酯的描述，但用3-甲基-2-丁醇代替2-丁醇。因此，首先应该用600g3-甲基-2-丁醇(两次)代替500g2-丁醇，并且应该用240g3-甲基-2-丁醇代替200g2-丁醇。应该用3-甲基-2-丁醇而非2-丁醇来进行硅藻土洗涤步骤。
1，3-二甲基丁基酯
为了制备(4R，6R)-6-(2-氰基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸的1，3-二甲基丁基酯，建议重复对于1-甲基丙基酯的描述，但用4-甲基-2-戊醇代替2-丁醇。因此，首先应该用700g4-甲基-2-戊醇(两次)代替500g2-丁醇，并且应该用275g4-甲基-2-戊醇代替200g2-丁醇。应该用4-甲基-2-戊醇而非2-丁醇来进行硅藻土洗涤步骤。
实施例2
(4R，6R)-6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸1-甲基丙基酯的制备
将(4R，6R)-6-(2-氰基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸1-甲基丙基酯(54.3g，分析含量81％)溶解于2-丁醇(240g)中。加入阮内钴(Raney Cobalt)(46.5g，用2-丁醇洗涤，2×100g)。加热反应混合物直到50℃，并用氮气和氢气冲洗3次。在12bar氢气下在50℃下搅拌反应物料77h，然后冷却并在20-25℃下氢化另外62h。通过过滤除去阮内钴，并用2-丙醇洗涤(3×150g)。真空下浓缩得到油状产物(57.4g，分析含量68％，产率88％)。胺在下一步中使用，无需进一步纯化。
实施例3
2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-
1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基丙基酯的制备
将(4R，6R)-6-(2-氨基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-乙酸1-甲基丙基酯(50.6g，分析含量68％，126mmol)和2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺(DKT，57.3g，137mmol)加入到搅拌的庚烷(300g)和四氢呋喃(195g)的混合物中。将新戊酸(9.1g，89mmol)加入到浆料中，并加热混合物至回流，共沸除水。24小时后蒸馏出约150g庚烷/四氢呋喃/水混合物，加入新鲜庚烷(150g)代替。继续共沸蒸馏48h。温度从初始的78℃增加至蒸馏结束时的92℃。冷却到20-25℃后，加入甲基·叔丁基醚(300g)和甲醇(16g)。用0.5N的NaOH水溶液(270mL)洗涤含产物的有机相，然后用1N HCl水溶液(270mL)洗涤。在真空下浓缩有机相。将残余物加入甲醇(430g)中，并加热到40-45℃，以得到澄清溶液。在2h内加入水(110g)，同时允许冷却至20-25℃。在20-25℃下搅拌所得浆料16h。过滤产品，用甲醇/水(80/20v/v，3×30g)洗涤。干燥后，得到白色固体产物(52.3g，63％产率)。
实施例4
从2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基丙基酯制备阿托伐他汀钙
将2-((4R，6R)-6-(2-(3-(苯基氨基甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡咯-1-基)乙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸1-甲基丙基酯(6.0g，9.1mmol)加入到甲醇(100g)中。在37℃下搅拌混合物直至得到澄清溶液，然后冷却至30℃。接下来，在10min内加入1N HCl水溶液(15mL)并在25℃下搅拌所得反应混合物3h。在25-30℃下，在15min内将2.5N NaOH水溶液(11.3mL)加入混合物中。将混合物加热至38℃并搅拌1h。冷却至25℃后，浓缩澄清液，以得到55g油状残余物。加入水(54g)和甲醇(9g)。用甲基·叔丁基醚(1×28g和1×18g)萃取水相，然后用乙酸乙酯/环己烷(21g乙酸乙酯和18.5g环己烷，50/50v/v)的混合物萃取。此后，用0.6g活性碳处理水相15min。通过0.45μm过滤器去除活性碳，并用甲醇/水(10g，50/50v/v)洗涤。加热反应混合物直到48℃，并加入阿托伐他汀钙的多晶型物I的种子(0.3g)。然后在90min时间内加入在水(29g)中的Ca-醋酸·H2O(0.9g)的溶液。加热所得浆料至58℃，在该温度下保持30min并加水(7.5g)。1h后，将浆料冷却至35℃，在该温度下保持2h，并通过过滤分离产品。在40℃下，在水(75g)中浆化所得湿滤饼。搅拌2h后，通过过滤分离产品，并在50℃真空下干燥。得到白色固体：4.0g，产率73％，99.2％纯度，Kf水含量41％。

Claims (6)

1.通式(3)的化合物
其中R1为-CN或-CH2NH2或式(4)或(5)的基团，
Figure FDA00002932004500012
并且其中R2和R3为氢，或组合成二醇保护基团，使得通式(3)的化合物表示为通式(3a)、(3b)或(3c)的化合物，
Figure FDA00002932004500013
其特征在于为R4为-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH(CH3)2。
2.如权利要求1所述的化合物，其为通式(3a)的化合物，其中R1为-CN或-CH2NH2或式(5)的基团且R4为-CH(CH3)CH2CH3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-CH2NH2，所述化合物为盐。
4.生产通式(3)的化合物的方法，
Figure FDA00002932004500021
其中R1为-CN或-CH2NH2或式(4)或(5)的基团
Figure FDA00002932004500022
并且其中R2和R3为氢，或组合成二醇保护基团，使得通式(3)的化合物表示为通式(3a)、(3b)或(3c)的化合物，
Figure FDA00002932004500023
其中R4为-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH(CH3)2，所述方法包括将其中R1、R2和R3如上所述且R4为氢的通式(3)的化合物与醇接触，所述醇选自由2-丁醇、3-甲基-2-丁醇和4-甲基-2-戊醇组成的列表中。
5.如权利要求4所述的方法，还包括共沸除水。
6.通式(3)的化合物在阿托伐他汀的制备中的用途
Figure FDA00002932004500024
其中R1为-CN或-CH2NH2或式(4)或(5)的基团
Figure FDA00002932004500031
并且其中R2和R3为氢，或组合成二醇保护基团，使得通式(3)的化合物表示为通式(3a)、(3b)或(3c)的化合物，
Figure FDA00002932004500032
其中R4为-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2或-CH(CH3)CH2CH(CH3)2。
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