CN103100145A - 治疗和预防男女患者癌症以及美容性组织消融的温热疗法 - Google Patents

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CN103100145A CN2012105703555A CN201210570355A CN103100145A CN 103100145 A CN103100145 A CN 103100145A CN 2012105703555 A CN2012105703555 A CN 2012105703555A CN 201210570355 A CN201210570355 A CN 201210570355A CN 103100145 A CN103100145 A CN 103100145A
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/02—Radiation therapy using microwaves

Abstract

本发明涉及治疗和预防男女患者癌症以及美容性组织消融的温热疗法。一种治疗身体或器官的癌性或良性病变的方法，采用用能量选择性地辐射身体组织。该方法包括如下步骤：监视邻近身体的皮肤表面的温度；将至少一个能量施加器定位在身体周围；将能量传递给至少一个能量施加器，以便用能量选择性地辐射身体组织和治疗至少一种身体的癌性或良性病变；在治疗过程中基于监视到的皮肤温度来调节传递到至少一个能量施加器上的功率水平；监视传递到至少一个能量施加器上的能量，确定传递到至少一个能量施加器上的总能量，以及当所需总能量剂量已通过至少一个能量施加器传递到身体时完成治疗。

Description

治疗和预防男女患者癌症以及美容性组织消融的温热疗法
本申请是国际申请号PCT/US2003/026681，国际申请日为2003年8月27日，进入中国国家日期是2005年4月15日，中国国家申请号是03824300.8，发明名称为“治疗和预防男女患者癌症以及美容性组织消融的温热疗法”的分案申请。
发明背景
本发明一般地涉及一种微创方法，该方法用来将诸如自适应相控阵列微波能量或单施加器(applicator)高热那样的聚焦能量对管癌、腺癌、管内增生以及诸如纤维腺瘤、乳房组织囊肿等良性病变进行治疗。被治疗的乳房组织可以在男或女性患者内，这样，本发明的方法可以治疗从小到大的乳房的患者。另外，本发明的方法还可以用来处理含有高含水量的未检测出的微观病理学改变的细胞的健康组织，以预防癌、前期癌、或良性乳房病变的发生或复发。
为了以温热治疗原发乳房癌，必须对乳房的诸如四分之一或更多的组织进行加热。公知的是，所有乳房癌中约有90％是发生在乳管组织(输乳管)内，其余中的大多数发生在腺体组织小叶(乳袋)中(Harris等人，“The New England Journal of Medicine”Vol.327，pp，390-398，1992)。乳房癌通常涉及乳房的很大的区域，现有的保守治疗方法对这种癌具有明显的局部失败的危险(Schnitt等人，cancer，Vol.74(6)pp.1746-1751，1994)。对于早期的T1(0-2厘米)或T2(2-5厘米)的乳房癌，整个乳房都存在危险，通常是以乳房保存外科手术结合全乳房照射方法来进行治疗，以破坏乳房组织中任何可能存在的微观癌(不依靠显微镜或乳房X摄影肉眼不能看到的癌)细胞(Winchester等人，CA-A CancerJournal for Clinicians，Vol.42，No.3，pp.134-162，1992)。对具有广泛的管内成分(extensive intraductal component，EIC)的侵袭性管癌(癌已穿过导管扩散)进行成功地治疗是十分困难的，因为乳房的大部分都要进行治疗。在美国，每年要对超过800,000例可疑的病变进行乳房针吸活组织检查，其中检测出约205,000例癌，其余的是纤维腺瘤及囊肿等非恶性的病变。美国癌症协会估计，美国在2002年将有203,500例新增乳房癌女性患者，1,500例男性患者。(Cancer Facts&Figures 2002，AmericanCancer Society，Atlanta，Georgia，P.4，2002)。
对乳房癌进行温热治疗可以通过多个途径来有效实施，而在大多数场合下温热治疗必须能够同时遍及乳房中的广泛的区域。对乳房进行大范围的加热可以破坏乳房中的大部分或是全部的微观癌细胞并可减少或防止癌的复发。在放射治疗中同样采取这种途径，治疗时要对整个乳房进行X射线照射以杀死所有微观癌细胞。在进行肿块切除手术之前先进行肿瘤加热以杀死大部分或所有肿瘤细胞，这样可以减少肿块切除手术中无意之中散播存活的癌细胞的可能性，从而可以减少乳房肿瘤局部复发的概率。有时，受影响的乳房包含两个或多个肿块，称为多病灶癌，。这时，加热的范围必须遍及乳房的很大的范围。局部晚期乳房癌(称作T3)(Smart等人，“A Cancer Journal for Clinicians”，Vol.47，pp.134-139，1997)的尺寸是5厘米以上，对于这样的癌一般要进行乳房切除手术来处理。局部晚期乳房癌的手术前温热(hyperthermia)治疗可以有效地使肿瘤缩小以至于可能允许作乳房的肿块切除手术来处理，这和当今使用的手术前化学疗法相似。局部晚期乳房癌的手术前温热治疗也可能完全破坏肿瘤，这样就不必进行任何外科手术。
公知的是，和诸如乳房脂肪组织等含水量较低的组织相比，微波能量可以优先地对诸如乳房肿瘤及囊肿等含水量高的组织进行加热。许多临床研究确定，在人类体内的恶性肿瘤治疗中，由微波波段的电磁能量吸收诱导的高温(温度升高)明显增强放射性治疗的效果(Valdagni等人，International Journal of Radiation Oncology Biology Physic，Vol.28，pp.163-169，1993；Overgaard等人，International Journal of Hyperthermia，Vol.12，No.1，pp 3-20，1996；Vernon等人，International Journal ofRadiation Oncology Biology Physic，Vol.35，pp.731-744，1996；van derZee等人，Proceedings of the 7th International Congress on HyperthermicOncology，Rome，Italy，April 9-13，Vol.II，pp.215-217，1996；Falk和Issel等人，“Hyperthwemic in Oncology”，International Journal ofHyperthermia，Vol.17，No.1，2001，pp.1-18)。诸如S-相细胞那样的抗放射性细胞可以由于温度的升高而直接被杀死(Hall，Radiobiology forthe Radiologist，4th Edition，JB Lippincott Company，Philaphia，pp.262-263，1994；Perez和Brady，Principles and Practice of RadiationOncology，2nd Edition，JB Lippincott Company，Philaphia，pp.396-397，1994)。用微波辐照器件来作温热治疗通常要进行数次，对于恶性肿瘤每次在加热到约43℃的情况下进行约60分钟。已经知道，在温度约43℃的情况下，温度每增加1℃杀死肿瘤细胞所需的时间约减少一半(Sapareto等人，International Journal of Radiation Oncology Physics，Vol.10，pp.787-800，1984)。于是，对于43℃的情况下进行约60分钟的治疗，在45℃下仅需要约15分钟，这通常称作当量剂量(t43℃当量分钟)。临床上已经确定，温热治疗可以增强化学治疗的效果(Falk及Issels，2001)。当用无创的微波施加器进行治疗时，很难保证对半深的(semi-deep)肿瘤合适地加热，同时也很难防止周围的浅层健康组织不会由于不合要求的热量会聚而招致疼痛或损伤。组织内的比吸收率(specific absorption rate，SAR)是一个通常用来代表组织加热的特征参数。SAR和该组织在给定时间内的温升成正比。对于微波能量，SAR也和电场的平方和该组织的电导率的乘积成正比。SAR的绝对值的单位是[瓦/千克]。
非相干阵列(Non-coherent-array)或非自适应相控阵列温热治疗系统通常能够对浅层的肿瘤加热，但由于其对隔在中间的浅层组织倾向于过度加热而造成疼痛和/或烧伤，因此在对深层的肿瘤或组织加热方面的应用却是有限的。具有本发明人的受让人的TEM空气冷却微波波导施加器的单施加器温热治疗已对包括复发乳房癌(胸壁癌)的浅层的癌症进行了成功的治疗(Shindig等，“Clinical Experience with Hyperthermia inConjunction with Radiation Therapy”Onclolgy，Vol.50，pp.353-361，1993)。首次公布的报告中所描述的一种用来对深层组织进行温热治疗的非自适应相控阵列是一项理论研究(von Hippel等人，Massachusetts Institute ofTechnology，Laboratory for Insulation Research，Technical Report 13，AD-769843，pp.16-19，1973)。授予Rodler的美国专利No.3,895,639描述了双通道及4通道的非自适应相控阵列温热治疗电路。温热治疗系统的近期开发有效地瞄准了利用自适应相控阵列技术来加热深层组织。自适应相控阵列技术源自微波雷达系统的开发研究(Skolnik，Introduction to Radar Systems，Second Edition，McGraw-Hill Book Company，1980，pp.332-333；Compton，Adaptive Antennas，Concepts and Performance，Prentice Hall，New Jersey，p.1，1988：Fenn，IEEE Transaction on Antennas and Propagation，Vol.38，Number 2，pp.173-185，1990；U.S.Patents Nos.5,251,645；5,441,532；5,540,737；5,810,888)。
Bassen等人在Radio Science，Vol.12，No.6(5)，Nov-Dec 1977，pp.15-25中展示：可以用一个电场探头来测量组织内的电场分布图形(pattern)，并具体地展示了几个实例，其中所测量到的电场在中心组织部位具有一个聚焦峰。该报告还讨论了一个关于在活体样本内实时地测量电场的概念。然而，Bassen等人没有将用电场探头来实时测量电场的概念发展到自适应相控阵列。
自适应相控阵列温热治疗系统利用电场反馈测量结果来将微波能量会聚到深层组织中而同时抑止掉任何可能会使周围健康组织过热的微波能量。临床前研究结果表明，自适应微波相控阵列具有深层加热的能力同时还能够节制躯干深部及乳房不致温度过高(Fenn等人，InternationalJournal of Hyperthermia，Vol.10，No.2，March-April，pp.189-208，1994；Fenn等人，International Journal of Oncology Management，Vol.7，No.2，pp.22-29，1998；Fenn等人，Proceedings of the Surgical Applications of Energy SourcesConference，1996；Fenn等人，International Journal of Hyperthermia，Vol.15，No.1，pp.45-61，1999；以及Gavrilov等人，International Journal ofHyperthermia，Vol.15，No.6，pp.495-507，1999)。
通过微波能量来对深层乳房组织进行温热治疗的困难大多在于在预定的深度上产生足够的热量而同时又要保护表层皮肤不被烧伤。同时采用自适应微波相控阵列的多个无创的施加器以及有创及无创的电场探头可以在肿瘤位置上产生一个合适的聚焦波束。该聚焦波束对于健康组织是无效的，如美国专利Nos.5,251,645；5,441,532；5,540,737；5,810,888所述，这里并入所有这些专利以作参考。理想情况下，聚焦的微波辐射波束主要集中在肿瘤上，只有微小的能量传递给周围的健康组织。在进行治疗时，为了控制微波的功率，要将一个温度敏感反馈探头插入到肿瘤之中(Samaras等人，Proceedings of the 2nd International Symposium，Essen，Germany，June 2-4，1997，Urban&Schwarzenberg，Baltimore，1978，pp.131-133)，而准确地将探头安放到肿瘤内往往是很困难的。另外，对散布在整个乳房的乳管和乳腺组织中的癌来说，由于温度敏感反馈探头没有一个很好确定的目标位置，因此很难作温热治疗。在其它情况下，最好是干脆不把探头(不管是测温探头还是电场探头)插入乳房组织中，以防止感染或是在探头通过肿瘤区域时散播癌细胞。
良性囊肿的医疗护理标准中对于囊肿有两种不同的做法，亦即不作任何处理和将囊肿排干。医学上接受对囊肿不作处理的立场，因为已知的去除囊肿的方法仅有侵袭性的外科手术一种方法。对于囊肿，用来替代外科切除的方法是对其进行排干，亦即将其刺破并去除囊肿内的液体。尽管排干方法能够暂时缓解囊肿带来的疼痛，但如果排干手术不能将囊肿整个地去除那么囊肿可能重新生长出来。所以，需要提供一种去除这种良性囊肿的无创的方法。
本发明受让者的方法满足了上述需求。该方法用于对乳房癌进行加热，该方法包括下列步骤：将一个电场传感器探头插入乳房；检测皮肤表面温度；在乳房的相对两侧安放两个微波施加器；设定传递到每个微波施加器上的微波的初始功率及相位以将电场聚焦到所插入的电场传感器上；根据所检测的皮肤温度来调节传递到乳房上的微波功率；监测正在进行治疗的乳房所接受的微波能量，当微波施加器传递的总微波能量达到要求的剂量便完成这次治疗。
另外，本发明受让者的上述方法已经应用在诸如不能很好的确定温度反馈传感器的安放位置或是要求不得将温度探头插入乳房组织等场合下。在受让者所教导的优选方法中，仅仅要求使用单个的微创的电场传感器。在晚期乳房癌(例如，5-8厘米的肿瘤)的情况下，该方法能够消灭乳房中明显一部分的癌细胞并使肿瘤或病变部位缩小(亦即使其尺寸下降到例如2-3厘米)，因此使得可以以一个外科肿块切除手术来替代乳房切除手术。在备选方案中，整个晚期乳房癌病变可以被消灭而可以不必做外科手术。对早期乳房癌或小的乳房病变，该受让者的方法可以以加热(亦即热肿块去除术)来消灭所有的乳房癌细胞或良性病变而不必再进行外科肿块切除手术。另外，该受让者方法可以用来增强放射疗法的效果或是如美国专利No.5,810,888所述那样用于以热敏的脂质体来传递靶向药物(targeted drug)和/或靶向基因治疗传递。该受让者的方法可以和一种新近开发出来的带有诸如阿霉素的化学治疗药剂的温度敏感的脂质体制剂一起使用，如2001年3月13日授予Needham的美国专利NO.6,200,598所述，其中药剂是在约39-45℃的温度下释放出来的。
上述受让者的方法在杀死癌细胞的同时却不伤害乳房正常的腺、管、结缔和脂肪组织。因此，符合本发明的肿块热切除术能避免破坏健康的组织而是一种乳房的保守疗法。
尽管可以用自适应微波相控阵列技术来实现该受让者方法，一般地说，聚焦的能量可以用来加热并消融(ablate)一个区域内的组织。所述聚焦的能量可以包括电磁波、超声波或各种射频的波。亦即，任何能量都可以经过聚焦而用来加热并消融一个区域内的组织。
尽管上述受让者方法无创地从乳房组织中去除囊肿，但由于要由外界对乳房施加聚焦的微波以及以机械压力来压缩乳房，因此带来一些其它的问题。于是必须改善这类无创癌症高温疗法的安全性。
发明概述
申请人提供的治疗身体器官或表层区域的癌性或良性病变的发明方法采用聚焦能量来选择性地照射作用组织，克服了现有技术的缺点。本发明的方法可包括如下步骤：将一个电场传感器探头插入到器官组织的适当深度(如果采用两个或多个能量施加器)，监测邻近被治疗的身体器官或部分的皮肤表面温度，在被治疗的器官或身体周围定位至少一个能量施加器(即，一个或两个施加器)，设定传递到每个能量施加器的初始功率水平，设定传递到每个能量施加器的初始相对相位，将能量聚焦到位于器官组织内的电场探头上(如果采用两个或多个能量施加器)，将能量传递到至少一个能量施加器上，以便选择性地采用聚焦能量来照射被治疗的器官组织或身体组织，并治疗至少一种被治疗的器官或身体的癌性或良性病变，在治疗期间依据监测到的皮肤温度来调节传递到每个能量施加器的功率水平，监测传递到至少一个能量施加器的能量，确定传递到至少一个能量施加器的总能量，并在治疗期间实时显示总能量，以及当所需总能量剂量已通过能量施加器传递到器官之时完成治疗。被治疗的优选器官为乳房，并且在优选方法中，能量施加器可定位在乳房(或其它器官)周围的环上。
根据本发明，通过用能量选择性地照射器官或身体组织治疗器官或身体癌性或良性病变的优选方法可以包括如下步骤：注射物质，该物质增强对被治疗的器官组织或身体组织适当深度处的加热，监测邻近被治疗的器官或身体的皮肤表面温度，在治疗的器官或身体周围定位至少一个能量施加器，设定传递到至少一个能量施加器中的每一个的初始功率水平，将能量传递到至少一个能量施加器上，以便选择性地用能量来照射器官或身体组织，并治疗至少一种器官或身体的癌性或良性病变，在治疗期间依据监测到的皮肤温度来调节传递到至少一个能量施加器中的每个的功率水平，监测传递到至少一个能量施加器的能量，确定传递到所述至少一个能量施加器的总能量，并在治疗期间实时显示总能量，以及当所需总能量剂量已通过所述至少一个能量施加器传递到被治疗的器官或身体之时完成治疗。这就是说，申请人预想，本发明的方法可采用单个施加器来实现，并且可以采用任何可聚焦到被治疗的器官或身体的癌性或良性病变上的能量。
根据本发明，微波吸收垫及金属屏蔽物附着在微波温热治疗施加器及乳房加压板上。这些安全预防措施并入到该受让者发明的方法中，使得当对受到压缩的乳房组织施加自适应相控阵列温热治疗以治疗乳房肿瘤(恶性或良性)时，主微波施加器开口外的乳房基部、胸廓壁区域、以及头、眼等部位附近的电场强度及温度得以降低。
为了将有创的皮肤切口减至最小，将电场传感器和温度传感器合并在单个的导管中并和所述受让者方法一起使用。结果使得，由于只需要作单个微创皮肤切口因而导致改善了患者的舒适感和降低了感染的危险。在具有单个微波施加器的备选实施例中，不需要电场传感器，而温度监视控制传递到施加器的功率。这样，如果采用表面温度传感器，则不需要有创皮肤切口。
另外，自适应微波相控阵列温热治疗方法可以用来对早期乳房癌进行单纯的温热治疗。备选地，自适应相控阵列温热治疗方法可以和化学治疗和/或基因修饰因子治疗方法组合治疗局部晚期乳房癌中的原发乳房肿瘤。备选的是，乳房高温单纯温热治疗方法可以作为外科手术前的工具用来降低肿块切除的患者蒙受第二、第三次介入式手术的比率。自适应微波温热治疗的另外用途为可以用来改善对乳房癌的预防，其中温热治疗可以和他莫昔芬或其它抗雌激素药物一起使用以阻断雌激素和乳房癌的雌激素受体相结合，并可用来通过加热直接杀死癌细胞。
在本发明的另一种方法中，位于患者乳房上的单个空气冷却能量施加器可用于加热乳房组织，此时或者采用插入的温度探头，或者采用附着在乳房皮肤上的温度传感器来测量乳房组织的温度。该方法可用于乳房没有伸入到两个或多个能量施加器形成的开孔中(即称之为小乳房患者)的情况，或者治疗的肿瘤或组织位于施加器形成的开孔边缘的情况。根据被治疗的肿瘤或组织的位置，患者可以俯卧或仰卧着来接受单个空气冷却能量施加器的治疗。
可以采用管状材料或带子环绕患者的躯干区域来朝向胸壁对乳房组织加压。材料的宽度与被治疗的乳房宽度相应，这样它使乳房变平，从而降低被治疗的肿瘤或组织附近的血流，并减少了被治疗的肿瘤或组织相对于皮肤的深度。
在本发明的另一个实施例中，单个施加器可定位在乳房或具有良性或恶性肿瘤的浅层区域，例如头，颈，躯干，手臂或腿上，从而发射的能量定向于其中一个肿瘤(用于治疗癌性或良性病变)和乳房癌主要发生区域的乳房上部(用于预防癌症)。申请人设想无创(non-invasive)温度监视系统，尽管根据治疗的组织的位置和在治疗组织上获得治疗温度的能力可以采用侵袭性温度探头。例如，采用单个施加器时，可采用一个或多个表面温度传感器来监测皮肤温度，并且接下来其输出可作为反馈信号来控制传递给微波施加器的微波功率水平。可向被治疗的乳房施加可达约360千焦耳，优选约90千焦耳的微波能量剂量(例如，200瓦的微波功率约30分钟，优选约50瓦的微波功率约30分钟)，以便例如在乳房肿瘤切除术之前破坏肿瘤，或在乳房肿瘤切除术之后消除微观乳房癌。
已知某些蛋白质能够使癌细胞扩散，而其它蛋白质能够预防癌细胞扩散。对乳房癌来说，已发现在早期乳房癌阶段，抗凋亡(anti-apoptotic)蛋白Bc1-2水平很高，特别是那些癌细胞为雌激素受体(ER)阳性和肿瘤抑制剂蛋白p53免疫阴性。Bc1-2蛋白家族降低了乳房癌细胞中细胞程序死亡(称之细胞凋亡)，这样癌细胞的死亡不够快，并因此扩散(Zapata，等，″Expression of Multiple Apoptosis-Regulatory Genes in Human Breast CancerCell Lines and Primary Tumors″，Breast Cancer Research and Treatment，Vol.47；129-140页，1998)。乳房癌中其它抗凋亡蛋白为Bcl-XL，Mcl-1，和BAG-1。假设如Bax，Bak，和CPP32等阻止癌细胞扩散的促细胞凋亡蛋白不受温热治疗的影响。类似的蛋白质与其它类型的肿瘤和申请人的发明设想的各种类型癌症的治疗相关联。申请人推理，根据本发明采用至少一个能量施加器实现的加热运用选择性地对治疗的位点或器官中的抗凋亡蛋白进行加热，从而促进和增加了肿瘤区域针对抗凋亡蛋白的蛋白质抑制剂的产生，而该抑制剂将抑制抗凋亡蛋白并抑制癌症的扩散和其它相关病变或疾病。这就是说，通过向至少一个能量施加器提供功率来形成的加热杀死了抗凋亡蛋白或导致产生以抗凋亡蛋白为靶的蛋白质抑制剂，从而抑制了癌症或其它病变的生长。
根据本发明方法的选择性照射产生足够的热量使DNA受到损伤，并且推断负责癌细胞修复自身的能力的蛋白质在根据本发明采用一个或多个能量施加器进行加热的过程中被从其与之相关的DNA分子中去除或删除。去除这种蛋白质的结果是，通过凋亡过程，癌细胞应自然死亡。细胞毒素或使活细胞中毒的物质与辐射，化学治疗或加热相关。推断为这些细胞毒素损伤了DNA分子，删除了负责细胞修复的蛋白质。去除或删除负责修复的蛋白质将提高细胞毒素使癌细胞凋亡和坏死的能力。
申请人还设想了一种出于美容目的消灭或融化脂肪和其它不需要的组织的方法。例如，目前采用创伤式疼痛吸脂过程来处理的脂肪团可通过将高电导率材料，例如盐溶液注射到低电导率脂肪中，然后朝向身体发射微波辐射或其它能量来融化脂肪沉积的方法从腿中成功去除。脂肪团是脂肪和纤维组织的团块或沉积，使被覆皮肤凹凸不平。松弛的纤维组织和脂肪一起可使脂肪团呈块状外观。向身体发射微波辐射或其它能量可收缩结缔组织，从而收紧松弛的组织，并使难看的块状外观变光滑。为了使由接受处理的脂肪团或其它不需要的组织吸收的能量局部化或精确化，可以将小剂量的高电导率材料注射到脂肪团或身体其它不需要的组织的预选区域(而不是周围组织)中，这样能量优先被预选区域吸收，从而增强了对预选区域的加热。可以在暴露于微波辐射或其它能量之前约半小时进行高电导率材料的注射。高电导率材料可以是盐溶液或具有金属化合物的材料。具有高电导率的材料可以同其它药物或药剂一起注射，以增强对预选区域的加热。根据身体被治疗的区域，可选择在身体外部或插入到身体自然腔室内(例如经尿道或经直肠)的至少一个能量施加器。可采用微波毯或其它保护覆盖物来保护身体区域不受散射能量的影响。
暴露于微波辐射或其它能量中理论上应引起被高电导材料注入的脂肪沉积变性和/或流动。如果脂肪变性，则理论上可被身体自然再吸收，这样可不必去除。在该情况下，包裹暴露于微波照射或其它能量产生的热量之下的身体区域可使肿块变光滑。包裹身体应具有足够的压力来重塑或预成形接受处理的身体。但是，如果要去除脂肪，则与采用真空辅助抽吸的公知吸脂过程相比，更易于将液体化的脂肪从接受处理的区域去除。可以采用与公知的吸脂过程相关的长管或针从接受处理的区域吸走被融化的脂肪。由于暴露于微波辐射或其它能量中接受处理的脂肪将呈流体或液体状态，与试图采用抽吸方式来去除固体脂肪沉积的公知吸脂过程相比，其去除过程应更容易，快捷，并且疼痛较小。
通过下面的描述及附图，本发明的其它目的及优点将变的明显。
附图简述
通过参考附图阅读下列详细描述将对本发明有更好的理解，其中，所有的附图中相同的元件以相同的标号来表示，其中：
图1所示为女性乳房的详细侧视图；
图2所示为几个实例，这些实例展示了乳房的乳管及乳腺组织内管癌、及小叶癌的进展；
图3所示为三项不同的研究工作所测量到的正常乳房组织和乳房肿瘤的介电常数及电导率值。和其它两项研究工作C及J不同的是，研究项目B(Burdette)是通过乳房皮肤测量的，测量数据反映出了这个差异；
图4所示为所测得的乳房脂肪、乳腺/结缔组织、良性纤维囊性乳腺、以及乳房癌的含水量(根据Campbell以及Land，1992)；
图5所示为本发明的系统，该系统用于对受压情况下的乳房进行加热；
图6所示为俯伏姿态的患者，其乳房受到压缩并有一个电场探头插入在乳房的要求聚焦深度部位上；
图7所示为聚焦微波能量的计算值和受压的乳房组织厚度之间的函数关系；
图8所示为计算机模拟的对置双微波波导施加器对乳房进行加热的三维图；
图9所示为在以中央聚焦对均质的正常乳房加热情况所计算到的915兆赫兹比吸收率(SAR)加热模型的侧视图；
图10所示为对以中央聚焦对均质的正常乳房加热情况所计算到的915兆赫兹比吸收率加热模型的顶视图；
图11所示为对以中央聚焦对均质的正常乳房加热情况所计算到的915兆赫兹比吸收率加热模型的端视图；
图12所示为915兆赫兹比吸收率加热模型的计算顶视图，该加热模型对应于存在两个模拟乳房肿瘤，每个肿瘤直径为1.5厘米，两个肿瘤之间的间隔为5厘米。其中50％SAR等值线模型和选择性加热的肿瘤的轮廓重合；
图13所示为图12中的915兆赫兹比吸收率加热模型通过中心平面所作的一维切割剖面图，该加热模型对应于存在两个模拟乳房肿瘤，每个肿瘤直径为1.5厘米，两个肿瘤之间的间隔为5厘米。图中的SAR曲线存在尖锐的高峰，该高峰对应于选择性加热的肿瘤；
图14所示为符合本发明的乳房温热治疗系统，该系统所加上的安全器件包括敷设在波导施加器顶面上的微波吸收垫以及盖在波导开口顶部区域上的金属屏蔽物；
图15展示了简单的T形的假想乳房连同微波吸收垫、金属屏蔽物、空气隙、以及电场聚焦及温度传感器复合探头的侧视图；
图16展示了乳房形的假想物连同微波吸收垫、金属屏蔽物、空气隙、以及电场聚焦及温度传感器复合探头的侧视图；
图17所示为加压板，该加压板的垂直表明上有一个矩形的窗口，该加压板的顶表面上附有微波吸收垫；
图18所示为波导施加器和加压板的侧视图，该加压板的背离乳房皮肤的一面的上部加有金属屏蔽物；
图19所示为上述简单的T形的假想乳房在没有屏蔽物及吸收垫的情况下由自适应相控阵列施加器加热时所测量的温度对时间变化曲线；
图20所示为上述简单的T形的假想乳房在带有屏蔽物及吸收垫的情况下由自适应相控阵列施加器加热时所测量的温度对时间变化曲线。
图21为在两个能量施加器之间的小乳房的侧视图；
图22示意性地示出了本发明的备选加热方法，其中单个能量施加器对俯卧患者的小乳房的肿瘤进行加热；
图23为采用插入到肿瘤中的温度探头的图22所示加热方法的侧视图；
图24示意性地示出了本发明的备选加热方法，其中单个能量施加器对仰卧患者的小乳房的肿瘤进行加热；
图25为采用插入到肿瘤中的温度探头的图24所示加热方法的侧视图；
图26示意性地示出了图22所示的加热方法，其中一绑带对小乳房进行加压；以及
图27示意性地示出了图22的加热方法，其中水耦合弹丸袋(bolus bag)附着到单个能量施加器的口部。
优选实施例详细描述
乳房组织的介电性质
图1所示为一个女性乳房的详细侧向视图(Mammography-AUser’s Guide，National Council on Radiation Protection and Measurements，NCRP Report No.85，1 August 1987，p.6)。乳房内的乳腺及脂肪组织的数量可以是十分不同的，从主要是脂肪组织到极其密实的乳腺组织。男性乳房据推断具有类似的组成。高含水量的乳房癌细胞通常形成在输乳管和乳腺组织小叶中如图2所示(引自Dr.Susan Love’s Breast Book，Addison Wesley，Mass.，1990，pp.191-196)。乳管内异常的细胞生长是第一个指征，该指征称为管内增生，随之而来的是出现非典型的管内增生。当乳管接近于充满时，该病症便称为原位管内癌(DCIS)。这三种病症统称为前期癌。最终当管内癌突破乳管壁时，这样的病变便称为侵袭性乳管癌。癌也以同样的方式形成在乳房的乳腺小叶内。乳房中除了纯脂肪组织(低含水量)和纯乳腺/结缔组织(低到中含水量)以外，所有以上提到的细胞通常都是高含水量的。
本发明所考虑的通常用于临床温热治疗的微波辐射频段主要是902到928兆赫的工业、科技、医疗波段(ISM波段)。尽管很少听到有对妇女乳房组织进行微波加热的报导，然而公知的是，和周围的脂肪性乳房组织相比微波能量能够选择性地对乳房癌进行加热。在这方面的主要著作有四：1)Chaudhary等人，Indian Journal of Biochemistry and Biophysics，Vol.21，pp.76-79，1984；2)Loines等人，Medical Physics，Vol.21，No.4，pp.547-550.1994；3)Surowiec等人，IEEE Transactions on BiomedicalEngineering，vol.35，No.4，pp.257-263，1988；以及4)Campbell和Land，Physics in Medicine and Biology，Vol.37，No.1，pp.193-210，1992。在另一个著作Burdette，AAPM Medical Physics Monographs，No.8，pp.105，130，1982中载有乳房组织的测量数据，然而这些数据是透过皮肤来测量的因此可能不代表乳房组织本身。正常乳房组织和乳房肿瘤组织的介电特性通常用介电常数和电导率来描绘，如图3所示。在915兆赫上，抛开Burdette著作中的数据不计，正常乳房的平均介电常数为12.5而平均电导率为0.21S/m。相反，乳房肿瘤的平均介电常数为58.6而平均电导率为1.03S/m。应当指出，Chaudhary等人(C)及Joines等人(J)的著作中的数据是室温(25℃)下测量的数据。还应当指出，当温度增加时介电常数通常降低而电导率通常增加。正常乳房的介电常数通常和低含水量的脂肪组织相似，而乳房肿瘤的介电常数通常和高含水量的肌肉组织相似。正常乳房组织中包含有脂肪、乳腺及结缔组织的复合物。在Gabriel等人的著作Phys.Med.Biol.，Vol.41，pp.2271-2293，1996中载有包括皮肤、肌肉、脂肪在内的17种组织的详细资料。在Surowiec等人的著作中载有关于选定的乳腺、乳管、脂肪、以及癌组织的详细资料，但这些资料仅包括20kHz到100MHz范围内的测量数据。100MHz下的测量数据可能可以用来推测915MHz情况下的乳房组织的电性能。本申请人还不知道在感兴趣频段，亦即915MHz，情况下存在纯乳管及乳腺等乳房组织的介电性能的测量资料。
Campbell和Land的著作中载有3.2GHz下测量的介电性能参数及乳房脂肪、乳腺及结缔组织、良性肿瘤(包括纤维腺瘤)、以及恶性肿瘤的含水量。这些含水量数据可以和乳房组织的相对可加热性联系起来，亦即高含水量的组织比低含水量的组织加热更快。所测量得到的含水量(重量含量)如下：乳房脂肪(11到31％)，乳腺及结缔组织(41到76％)，良性肿瘤(62到84％)，恶性肿瘤(66到79％)，其中所选值如图4所示。于是，根据含水量的不同，预期良性乳房病变和乳房肿瘤的加热速度将明显快于乳腺、结缔组织、脂肪等乳房组织。Campbell和Land在3.2GHz下测得的电导率的最佳典型值如下：乳房脂肪(0.11到0.14S/m)，乳腺及结缔组织(0.35到1.05S/m)，良性肿瘤(1.0到4.0S/m)，以及恶性肿瘤(3.0到4.0S/m)。因此，良性肿瘤及恶性肿瘤的电导率大于乳腺及结缔组织可达约4倍并大于纯脂肪组织的电导率约30倍。这些数据和图3所示的Chaudhary等人及Joines等人在915兆赫下测量的电导率数据相一致。
另外，Chaudhary在1984年测量到正常乳房组织在3GHz下的电导率数据为0.36S/m，该数据和Campbell和Land在3.2GHz下测得的正常乳腺及结缔组织电导率的范围(0.35到1.05S/m)相一致。于是，根据最佳的可得到的数据可知，乳房脂肪是低含水量的，乳腺及结缔组织是低至中含水量的，而乳房肿瘤是高含水量的。因此可以预期，良性及恶性肿瘤细胞的加热速度及温度将大大高于周围的脂肪、乳腺、乳管、及结缔组织细胞。换句话说，以这种疗法来进行治疗，仅仅是那些微观的及可见的肿瘤细胞被加热，而周围的脂肪、乳腺、乳管、及结缔组织细胞将免受破坏。
在用微波能量来对组织进行加热时，组织电导率是一个主要的控制参数。组织的电导率亦称组织的离子传导率，其单位为[S/m]。电导率是组织特性及温度的函数，所述组织特性主要包括含水量、及离子含量(F.A.Duck，Physical Properties of Tissue，Academic Press，1990，Chapter 6，pp.167-223)。当组织的含水量、离子含量、及温度升高时其电导率即增加。例如，生理盐水的离子传导率较纯水高。温热的盐水较冷盐水的离子传导率更高。侵袭性或侵润性的乳房癌细胞报告为存在中度至低度的分化，这意味着这种癌细胞逐渐失去正常细胞的功能。当癌细胞失去正常细胞的功能时其尺寸膨胀而吸收更多的水分从而使含水量增加。癌细胞所含水分中的离子成分使得癌细胞的离子传导率明显增加。离子是一种或是带正电荷或是带负电荷的粒子。组织中的重要离子主要是钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、钠离子(Na+)、及氯离子(Cl-)。钙离子的电子数比质子数少2，因此带正电荷(2+)。钙能够吸引并抓住两个氯离子(Cl-)，而钾仅能够吸引并抓住一个氯离子(Cl-)。氯化钙(CaCl2)中的钙离子及氯离子会离解或分离开，当溶解在水中时，这种游离的钙离子及氯离子的活动性会增加，从而使得水溶液的离子传导性增加。呈现在乳房X线照片中的紧密聚束的(tightly clustered)钙沉淀物(通称为微钙化)经常和癌有关(S.M.Love，Dr.Susan Love’s Breast Book，3rd.Edition，Persus Publishing，2000，pp.130-131)。乳管中的微小钙化集束通常是前期癌的标志。大块的钙通常和诸如纤维腺瘤等良性病变有关。呈现在乳房中的某些钙化物是从骨中分离出来的钙质，该钙质通过血流随机地沉积到乳房中。
已经有人对乳房囊肿内的液体的蛋白质及离子成分作了测量(B.Gairard，等人，“Proteins and Ionic Components in Breast Cyst Fluids”，Endocrinology of Cystic Breast Disease，A.Angeli等人编，Raven Press，NewYork，1983，pp.191-195；H.L.Bradlow等人，“Cations in Breast CystFluid”，Endocrinology of Cystic Breast Disease，A.Angeli等人编，RavenPress，New York，1983，pp.197-201)。乳房囊肿液体中包含钠(Na+)、钾(K+)、氯(Cl-)、钙(Ca2+)、磷酸(PO4-)、及镁(Mg2+)离子。Bradlow提到了三类乳房囊肿液体：第一类是高钾(K+)离子含量及中钠(Na+)及氯(Cl-)离子含量；第二类为高钾(K+)及钠(Na+)离子含量及中氯(Cl-)离子含量；第三类是高钠(Na+)离子中氯(Cl-)离子含量及低钾(K+)离子含量。乳房囊肿的高含水量及高离子含量使得其在用微波能量加热时比周围的正常健康乳房组织更容易被加热。
有几种囊肿：形成可触及肿瘤的大体积囊肿；包含浓缩(稠密)乳状物而被称为“乳腺囊肿”的囊肿；由乳管扩张而发展形成的囊肿；由脂肪坏死而造成的囊肿；和管内乳头状瘤有关而被称为“乳头状囊腺瘤”的囊肿；以及由于摄入雌激素而诱发的囊肿。大体积(非常大)囊肿能够快速发展而达到并持续保持相当大的尺寸，尽管有时随着时间的推移尺寸会有些减小或甚至完全消失。相当一部分的大体积囊肿是在月经期或经前期内被发现的并随后快速增大并变得有疼痛感及触痛感。大体积囊肿有时伴随有急性的发炎、疼痛、触痛、及表层皮肤稍有发红。当用针头吸出囊肿液体后，发炎的征候即可暂时缓解。液体吸除后，仅仅留下纤维化的囊肿壁。然而，漏入周围乳房组织的囊肿液体能够引起激烈的刺激。大多数，或是约95％的，大体积囊肿的年龄范围在30到54年之间。为了寻找囊肿，乳房开刀的范围越大就有可能发现更多的囊肿。
纤维腺瘤(非常普遍的良性肿块，亦称纤维瘤)是光滑而坚硬的，其尺寸在5毫米到约5厘米之间。根据小样测量的结果，纤维腺瘤的含水量很高(平均达78.5％，n＝6)(Campbell和Land，Dielectric Propertiesof Female Human Breast Tissue Measured in vitro at 3.2 GHz，Phys Med Biol，1992，vol.37(1)，pp.193-210)，因此应当比周围的健康乳房组织更快地被微波能量加热。这些良性病变通过X射线照片及超声检测能够清楚地检测到，并且，如果需要，可以通过外科手术去除。某些患者患有多发性纤维腺瘤，这种情况下外科乳房保留手术便成为不可行了。Campbell及Land著作中的其它良性肿瘤的含水量测量数据如下。
良性纤维变性肿瘤：Campbell及Land著作中对一个患者(26岁)的测量结果的含水量中值为65.5％，暗示为高含水量。纤维变性是指纤维组织的形成，这种变性能够作为一种修复性或反应性的过程而存在。纤维变性乳房疾病是纤维变性中的一个特殊类型，这种纤维变性疾病抑止并消灭乳房局部区域中的小叶的腺泡和乳管，并形成可触及的肿瘤。纤维变性的坚硬程度不正常(但不如癌坚硬)，并通常需要作局部切除手术；然而纤维变性疾病的边界通常不能很好确定，因为这种病变的形状是不规则的园盘状而不是囊肿那样的园形。
良性纤维囊性腺瘤(fibroadrosis tumors)：Campbell及Land著作中的一个患者(27岁)的测量结果的含水量中值为73.5％，暗示为高含水量。
良性上皮增殖肿瘤(也称乳头状瘤)：Campbell及Land著作中的一个患者(40岁)的测量结果的含水量中值为61％，暗示为高含水量。乳头状瘤是乳管上皮的乳头状增殖，该增殖部分地充塞小乳管并使其扩张。乳头状瘤通常是微观的，并通常和囊性病、肿瘤腺病(tumor adnosis)、多发性乳头状瘤、或某种其它形成肿瘤的病变一起呈现。
良性腺瘤：Campbell及Land著作中的一个患者(43岁)的测量结果的含水量中值为38％，暗示为低含水量。良性腺瘤是乳房小叶腺泡的增殖，该增殖呈现为微观的或是具有一定尺寸的肿瘤。和周围的正常乳房组织相比，这些肿瘤(良性的腺病)不能明显的加热。但这个结论仅是根据一个采样测量数据得出的，因而可能不代表其它的腺瘤。
总之，良性病变如囊肿、纤维腺瘤、纤维病变、纤维囊性腺瘤、及上皮增殖(亦称乳头状瘤)呈现为高含水量和/或高离子含量而应当是易于用微波能量来加热；而良性的腺病病变则可能不像高含水量和/或高离子含量囊肿那样易于加热，但由于这个结论仅是根据单个患者的数据得出的，因而还不能肯定。
对于晚期的乳房癌(例如，肿瘤尺寸为5-8厘米)，本受让人的发明方法能够单独依靠加热或是和化学疗法一起来破坏乳房癌细胞中的显著部分。该方法可以通过加热来使得肿瘤或病变缩小(亦即使其尺寸减小到例如2-3厘米)，使得可以以外科肿块切除手术来替代乳房切除手术。理想的情况是，晚期乳房癌可全部被消灭(即采用加热乳房切除术或加热化学乳房切除术)，且不必再作外科手术。如下所述，通过该发明的方法可以破坏早期的乳房癌或小尺寸乳房病变。亦即可以用加热来破坏所有的乳房癌细胞或良性病变(亦即乳房肿块热切除疗法)，从而不必进行乳房肿块外科切除手术。
在进行首次(或第二次或第三次)乳房肿块切除手术之前可以用温热治疗单独地对肿块进行加热以降低进行再次切除手术的必要性。通常当乳房肿块切除样品的的边缘呈阳性(检测到癌细胞)时就有必要再次进行这样的切除手术。当约有30％的乳房肿块切除样品的边缘呈阳性时就有必要进行二次切除。由于该发明的方法是从外向内地对目标区域进行加热(和RF消融方法不同，该方法是从内向外地加热)，因此该发明的方法加热的主要是目标的边缘。因此符合该发明的温热治疗可以用来在外科手术之前破坏待切除组织的边缘区域的癌细胞。结果使得手术后从所切除的组织边缘部分中检测发现癌细胞的期望值降低，从而可以免除进行第二次(或第三次)切除的必要性。符合该发明的温热治疗理论上能够用来作为一种乳房肿块的热切除方法，该方法能够替代侵袭性的乳房肿块外科切除手术。所以说，该发明的温热治疗能够明显地减少或整个地破坏乳房中的癌细胞。
符合该发明的温热治疗还可以展望和基因修饰因子一起用来为组织中含有诸如BRCAl、BRCA2或其它非正常基因(变异基因)的患者造福。已经看到，存在这样的非正常基因的患者患癌症的危险率会增加，因此将这些基因消灭掉将会降低患者患癌症的危险率。不管是单独使用温热治疗还是和化学疗法和/或基因修饰剂一起使用温热治疗，由于能够破坏存在于组织边缘区域的任何癌细胞而使其成为没有癌细胞的组织或是能够破坏或修复能够引发癌症及其它疾病的变异基因，因此都将减少乳房癌的复发率。此外，该方法还可以和如美国专利No。5,810,888所述的热敏脂质体和/或用于治疗乳房病变的目标基因疗法一起使用，以增强放射疗法的效果和/或目标药物的传递，以帮助破坏边缘区域内的癌细胞或不正常细胞。乳房癌开始时发生在乳管内，随后向外侵袭到周围的乳房组织并随之通过淋巴及血管系统扩散到乳房外。因此，单独使用温热治疗或是和化学疗法和/或基因修饰剂一起使用温热治疗都将通过杀死乳房中的淋巴及血管系统中的癌细胞或变异基因的途径来降低乳房癌在乳房中或其它器官中的复发率。
符合该发明的温热治疗可以单独使用或是和化学疗法和/或基因修饰剂一起用来对诸如前列腺、肝脏、卵巢等其它器官进行前置处置。在这类器官中，不正常基因或变异基因的存在将导致高的癌症发生率。此外，当通过导管灌洗或其它诊断技术发现某个器官中存在非典型细胞时，单独使用温热治疗或是和化学疗法和/或基因修饰因子一起使用温热治疗也可能是有利的。
早期乳房癌的温热治疗
以Celsion Corporation Microfocus APA 1000乳房温热治疗系统对一小群患有早期乳房癌的患者进行II期临床温热治疗。经过一次或两次单独温热治疗后，活肿瘤细胞明显减少了70到90％。在某些患者中，单独的温热治疗可以在程序规定的乳房肿块切除手术之前将乳房癌细胞全部破坏，从而不必再作原先规定的外科手术并可预防乳房癌的局部复发。在另外一些患者中，单独的温热治疗可以通过消灭边缘区域的癌细胞来减小进行第二或第三次乳房肿块切除手术的必要性。这些单独进行的温热治疗所达到的当量热剂量(相对于43℃)为约200分钟以上，肿瘤部位的峰值温度为48.3℃，而微波能量剂量为约250千焦耳。为了将乳房癌完全消灭，所作的单独温热治疗可以使用更高的当量热剂量并使乳房肿瘤部位达到更高的温度。为了完全消灭(ablate)肿瘤，可以使肿瘤部位的温度处于49到50℃的范围内或甚至超过55℃，而当量热剂量可以为约400分钟，微波能量剂量可以大到500千焦耳。在这样明显的加热及微波能量剂量作用下，就有必要采取附加的安全措施来保护乳房皮肤及邻近的诸如胸廓壁等健康组织不受到任何加热破坏。
原位乳腺管癌(DCIS)的温热治疗
原位乳腺管癌亦称DCIS或乳管内癌，这种癌的治疗是一个主要的难题。据报导(Cancer Fact and Figures 2001，American Cancer Society，Inc.，Atlanta，Georgia)，在2001年中预期会诊断出大约41,000个新的DCIS病例。另外，预期会有192,000个新的侵袭性乳房癌病例。在诊断出的超出预期的238,000个新乳房癌病例中，80.6％是侵袭性的，17％是DCIS，其余的2.4％是LCIS(原位小叶癌)(Cancer Fact and Figures 2001)。DCIS的针吸活组织检查方法可能会由于采样误差而低估了侵袭性疾病的存在。采样误差使得这种检查方法难以准确诊断疾病的进展。研究报告指出(D.P.Winchester，J.M.Jeske，R.A.Goldschmidt，“The Diagnosis andManagement of Ductal Carcinoma In-Situ of the Breast”，CA Cancer J Clin2000；50：pp.184-200)，用针吸活组织检查方法诊断出的DCIS患者中，其中16％到20％的患者在随后外科切除手术中诊断证明为侵袭性的疾病。因此，为了制定合适的治疗对策，目前对DCIS患者都要求作外科切除手术。例如，在初步诊断为DCIS以后，还要通过乳房肿块切除及病理学分析来确定是否患了侵袭性癌，可能必须对淋巴节(特别是标记淋巴节)进行活组织检查并进行治疗。此时，还可能要求进行阶段性的系统性治疗。对DCIS患者所作的任何病理学分析的主要目的是确定其今后出现侵袭性的危险水平，以制定合适的治疗对策并从而避免可能的治疗不足或过度治疗。
根据对DCIS疾病所作的乳房X射线照片及病理学分析，某些情况下可以以乳房保留外科手术来进行处理，这种乳房保留手术具有可以接受的美容方面的结果。然而，对作了乳房全部切除并进行放射治疗的DCIS患者的长期随访结果显示，有多至19％以上的DCIS患者发生了局部复发，而这些局部复发患者中50％以上是侵袭性的。对于仅仅作了乳房肿块切除的DCIS患者，复发率可以高达26％。
为了理解由于局部复发而导致幸存率下降的影响，可考虑如下因素：对于手术后病灶边缘呈阴性并作了标准的术后放射治疗的DCIS患者，至少80％的患者能够长期的受到局部控制。也就是说，在长期随访中，约有20％的患者将会局部复发。在这20％的复发患者中，10％会是非侵袭性的复发另10％会是侵袭性的复发。对非侵袭性复发患者进行乳房切除手术来治疗，将100％地做到实质性的局部控制。侵袭性局部复发患者在作了乳房切除手术后将有75％的五年存活率，亦即其中25％的患者将不能生存五年。因此说，对于作了乳房肿块切除术的DCIS患者，其中10％的患者日后将会遭受非侵袭性的复发而必须接受乳房切除手术；另有10％的患者将会遭受侵袭性的复发而必须作乳房切除手术，而其中25％的患者将在五年内死去。因此说，对于接受了乳房保留治疗(乳房肿块切除并进行放射治疗)的DCIS患者将有约2.5％的患者会由于局部复发而在五年内死去。由于每年存在41,000个DCIS病例，这2.5％的患者就意味着每年有1,025名DCIS患者将会由于侵袭性的复发而在五年内死去。给出了这些百分比数字后，大多数患者会选择乳房保留治疗途径。然而这些患者将经受乳房保留治疗中的放射治疗部分的巨大副作用。还应当指出，放射治疗是一种昂贵的而费时的治疗程序(通常需要进行20到30个分级治疗)。
原位乳腺管癌(DCIS)的一个新的治疗途径是在作了乳房肿块切除术以后进行一个或两个温热治疗。这样的治疗途径所达到的复发率能够等于或小于乳房肿块切除术后再进行放射治疗所达到的复发率，而其副作用则更小。温热治疗的费用预期将低于放射疗法，因此会使整个医疗费用下降。在进行常规的放射治疗的同时也可以进行几次温热治疗以增加对原位乳腺管癌(DCIS)的杀伤效果。
完整的乳房内的局部晚期乳房癌的温热治疗
根据该发明，对于晚期乳房癌，温热治疗可以和化学疗法一起用来消灭和/或缩小原发的乳房癌从而使得可以以一个更为保守的乳房肿瘤切除手术来替代乳房切除手术。在有的情况下，患者的乳房癌治疗方案中可能要求作手术前的化学治疗。这样的化学治疗将包括四个循环或四次按照NSABP B-18(Fisher等人，1997，J.Clinical Oncology，vol.15(7)，pp.2483-2493；及Fisher等人，1998，J.Clinical Oncology，vol.16(8)，pp.2672-2685)所述的手术前及手术后的标准化学治疗：每21天一个循环，每个循环投放阿霉素(Doxorubicin)60毫克/米2及环磷酰胺(Cytoxan)600毫克/米2。在每个化疗循环开始时通过临床检查及超声成像测量肿瘤的尺寸。根据该发明的一个实施例，可以在所述手术前的阿霉素-环磷酰胺(AC)化疗的第一、第二、及第三次投药的同一天或36小时内实施聚焦相控阵列微波热治疗。在进行剩下的一个(第四个)AC化疗循环时则在外科手术之前不作这种温热治疗，以使任何和皮肤相关的热效应(例如，皮肤起疱)有足够的时间来消退。在做完第四个循环的化疗之前都还不能对乳房是作乳房切除手术还是作更保守的乳房肿块切除手术作出最后评估。诸如阿霉素和Docetaxel或是FAC(5-氟脲嘧啶，阿霉素，及环磷酰胺)等其它的对乳房癌的复合化学治疗也都可以和温热治疗一起用来作为乳房癌的第二次治疗方式之前的预先癌治疗方式(新佐剂)。本申请人还展望温热治疗可以用来在化学治疗药物注入之前使乳房肿瘤缩小。
公知的是，手术前的AC化疗会使约80％的乳房癌的肿瘤尺寸有某些缩小。肿瘤的缩小通常在AC化疗的第一个治疗过程结束时便能觉察到，而典型的是在AC化疗的第一个治疗过程结束后约21天时可以通过超声成像观察到。还没有足够的资料来证明温热治疗和AC化疗的复合疗法能够使得肿瘤缩小得和单独进行AC化疗同样大小。然而，在另一个实施例中，为了使肿瘤明显缩小，最好是在进行温热治疗之前对患者实施至少一个剂量的化学治疗。如果计划要作三次温热治疗，那么各次温热治疗将分别在实施第二、第三、以及第四次术前化疗的同一天或36小时内进行。如果计划要作两次温热治疗，那么各次温热治疗可以分别在第二、第三次或是第三、第四次或是第二、第四次术前化疗的同一天或36小时内进行。
在作了化学治疗之后，便可以进行温热治疗以使肿瘤温度达到43℃到46℃之间。肿瘤在每次治疗中接受的当量热剂量为约50分钟到100分钟，所接受的微波能量剂量为约100千焦耳到300千焦耳。在第四次或是最后一次化学治疗结束时，就要根据肿瘤的尺寸及位置、乳房的尺寸、患者的健康状况、患者的年龄等按照同样的准则作出决策，决定患者随后是接受乳房切除手术还是接受局部乳房切除手术(乳房肿块切除术)以保留乳房。在实施了手术前的加热化学复合治疗方案之后，要对所有的患者进行常规的标准护理(包括药物及放射护理)。在医生的指导下，雌激素受体呈阳性的患者要在最后一次化疗结束后的第二天开始的五年之内每天两次每次接受他莫西芬10毫克。另外，对于合适的患者还要作为标准护理的一部分对其乳房及淋巴节进行放射治疗。
良性乳房病变的温热治疗
目前的恶性乳房病变的II期临床温热治疗乃通过CelsionCorporation Microfocus APA 1000乳房温热治疗系统来实施的。该治疗系统通过单独的温热治疗对各种乳房癌及良性乳房病变(囊肿)呈现明显的杀伤作用。在进行这种临床治疗时，为了彻底消灭良性乳房病变，要求肿瘤温度处于47℃到50℃范围内或达到约55℃以上。上述温度条件连同高至360分钟的当量热剂量及大至400千焦耳的微波能量剂量将会消灭良性乳房病变。根据该发明的一个优选的治疗程序，患者通常要接受止痛药(萘普生钠片剂220毫克)以承受良性乳房病变部位的疼痛，这使得患者可以一次接受一个或多个温热治疗过程。
用于阻止原位乳房癌的温热治疗及药物疗法
用于阻止乳房癌的现行标准护理为或是进行预防性的乳房切除手术(整个乳房的外科切除)或是进行他莫西芬(Tamoxifen)治疗。他莫西芬(以及其它的诸如raloxifene那样的药物)是一种抗雌激素的药物，这种药物对于雌激素具有亲和力并能够阻止雌激素和乳房癌相结合。在NASBP P-1Breast Cancer Prevention Trial中，13,175名参与者或是接受他莫西芬(五年之内每天接受20毫克)或是接受对照剂。在接受他莫西芬(商品名Nolvadex)的一组中，观察到有49％的参与者患侵袭性乳房癌的危险率下降了(Fisher B.等人，“Tamoxifen for Prevention of BreaseCancer：Report of the National Surgical Adjuvant Brease and Bowel ProjectP-1Study”，Journal of the National Cancer Institute，Vol.90，pp.1371-1388，1998；Morrow M.And Jordan V.C.，“Tamoxifen for the Preventionof Brease Cancer in High-risk Woman”，Annals Surg Oncol，Vol.7(1)，pp.67-71，2000)。一个新的设想是将温热治疗和他莫西芬预防治疗结合在一起，这可能会增强乳房癌雌激素受体对雌激素的阻滞作用，从而进一步降低患侵袭性乳房癌的危险率。增强对雌激素的阻滞作用可以通过破坏或修改雌激素受体和/或通过以加热来直接杀死乳房癌的途径来达到。
备选的是，本发明的选择性组织照射可用于替代他莫西芬。本发明的选择性照射可用于选择性地去除雌激素受体，从而阻止对雌激素的吸收和雌激素与乳房癌的结合，而两者的结合会有利于乳房癌的生长。如果温热治疗能够成功地去除有利于乳房癌的雌激素受体，申请人设想，这样对女性患者来说，单独温热治疗即可替代给用雌激素计划来克服情绪不定和激素水平不平衡等症状。这就是说，单独温热治疗可用作激素替代，并且同时能够预防潜在乳房癌出现。如果采用激素替代法可能会增加患其它癌症，如卵巢癌，子宫颈癌等的危险，则如前所述，温热治疗可与他莫西芬预防疗法结合使用。
在如此设想的临床试验中，进行温热治疗及他莫西芬预防治疗的患者将接受标准剂量的他莫西芬(五年之内每天20毫克)并在这五年期间以规定的间隔作温热治疗。在一个备选设想的临床试验中，进行温热治疗及他莫西芬预防治疗的患者将接受一半标准剂量的他莫西芬。即，他们将在五年之内接受每天10毫克的他莫西芬或类似药物，并在这五年期间以规定间隔作温热治疗。由于预计参与这种临床试验的患者不具有明确的病变，因此临床试验的目标区域将简单地限于乳房的上部。据报导(Mammography-A User’s Guide，NCRP Report No.85，National Councilon Radistion Protection and Measurements，Bethesda，p.7，1987)所有的乳房癌中约70％发生在从乳头到基部以上的乳房上部中。为了将温热治疗区域设置到乳房的上部，乳房的加压部位应当是从乳房的头部到尾部的位置上，而电场聚焦探头应当位于朝向乳房颅侧(从乳房中央深度线测量)约0.5到1.5厘米处。在患者接受他莫西芬期间，每隔约一年作一次温热治疗，每次温热治疗对乳房施加约180千焦耳的微波能量(总功率100瓦，作用30分钟)。在参与该设想临床试验的对照组中要包括一些仅仅接受他莫西芬治疗的对照患者。在对患者进行加热的两个通道中，每个通道的初始微波功率可以为约50瓦。在Celsion Corporation的I期和II期自适应相控阵列乳房温热治疗临床研究中，对约35名乳房癌患者所作的治疗证明这样的功率水平是安全的。可以通过皮肤温度传感器来监测皮肤温度并据此来调节两个加热通道的微波功率，以使得皮肤温度在温热治疗过程中保持为约41℃以下。
当以本发明的温热治疗对早期乳房癌、局部晚期乳房癌、良性乳房病变之一进行温热治疗及作乳房癌预防性治疗时，最好是使皮肤温度保持在约40℃到42℃以下。然而，如上所述，所生成的肿瘤温度为约43℃到约50℃之间或更高。
当进行Celsion Microfocus 1000外聚焦自适应相控阵列微波系统的I期和II期临床试验时，本申请人注意到，在少数情况下，乳房基部靠近胸廓壁附近的皮肤组织被过度地加热。另外还发现，对乳房组织的机械加压有时会在加压板的边缘处(此处的压强最大)造成非加热性的起泡。因此，本发明对该受让人的自适应相控阵列微波系统进行了改进，以缓解和/或减少这些副作用。
对乳管癌及乳腺癌及周围乳房组织进行加热的方法
图5所示为一个用于对完整乳房内的癌进行加热的优选系统，该系统使用一个自适应微波相控阵列高温系统，该高温系统带有电场及温度反馈。为了在微波频率下对深层组织可靠地进行加热，必须围绕着身体(乳房)设置两个或多个相干的施加器100，该施加器100受控于一个自适应相控阵列算法。图中标注为焦点190的黑色园点代表一个待加热的肿瘤或健康组织。在一个优选实施例中，使用了一个用于使微波射线聚焦的电场反馈探头175，还使用了几个附着在乳房表面上的温度反馈传感器410，该温度反馈传感器的用途为帮助调节微波功率水平以将肿瘤加热到要求的温度。系统中设有一个双通道的自适应相控阵列来对受压的乳房的深层组织加热，其位置关系和X射线乳房照相相似。优选的是，所述电场探头如授予Fenn的美国专利No.5,810,888所述那样和一个自适应相控阵列的快加速梯度搜索算法(fast-acceleration gradient search algorithm)一起使用，以将微波射线聚焦到治疗位点上。
另外，空气冷却的波导施加器开口优选用于提供能够对含有乳管癌和乳腺癌的大体积乳房组织加热的加热模型。用来冷却波导开口的空气可以是经过致冷的、经过空调的、或是室温的空气。由于在915兆赫的频率下高含水量的组织和脂肪性的乳房组织的介电性能的差异，高含水量的乳腺癌及乳管癌组织预期会比正常的乳房组织更快地加热。于是，目标加热区域将会集中在高含水量的癌组织(癌及前期癌)及诸如纤维腺瘤及囊肿等良性病变上而很少会波及到正常的(健康的)乳房组织。
待治疗的乳房被夹在两个加压板200之间，该加压板200用诸如有机玻璃等绝缘材料制成，这种材料对微波是透明的。对于完整乳房的温热治疗来说，对乳房进行加压有许多可能的优点。治疗中对乳房进行压缩，结果使得要求达到的微波加热穿透深度减少了，并且乳房的压缩还使血流率降低因而也提高了对组织加热的能力。对乳房加压使得乳房表面成为平面，这改善了微波施加器和乳房组织之间的界面和电场耦合关系，使得仅用一对极即可治疗很大尺寸范围的各种乳房。在进行温热治疗时要对乳房加压板以空气进行冷却，这有助于避免皮肤表面可能出现的热会聚点。使患者处于俯伏姿态并对其乳房进行加压，就像实施20到40分钟的立体定位针吸活组织检查程序(Bassett等人，A Cancer Journal for Clinicians，Vol.47，pp.171-190，1997)时那样，这可以使位于加压器件之间的乳房组织的量达到最大。轻度的压缩可以使得乳房组织被固定起来，从而可以避免发生任何可能的和患者的活动相关的问题。加压板200上可以包括小孔。加压板200和X射线及超声成像技术兼容，以通过它们使中央乳腺/乳管区域能够准确的定位并且帮助将具有侵袭性的电场探头传感器布置到正确的位置上。压缩后的乳房的厚度可以在约4到8厘米之间变化，以使患者能够忍受住20分钟到40分钟或是更长时间的温热治疗。一项关于患者在作X射线乳房摄影使乳房受压时的舒适性的研究结果表明在560名妇女受试者中仅有8％的人感到X射线乳房摄影术是有疼痛的(定义为感到很不舒适或是感到不能忍受)。在这项研究中压缩后乳房的平均厚度为4.63厘米，标准偏差(1σ)为1.28厘米(Sullivan等人，Radiology，Vol.181，pp.355-357，1991)。因此说，在乳房轻度压缩的情况下作20分钟到40分钟或更长时间的温热治疗是可行的。
在进行高温治疗之前，将乳房夹在两块加压板200之间并将一个侵袭性的电场反馈传感器175按平行于微波施加器100极化的方向插到乳房内的中央乳腺/乳管/肿瘤组织位点(焦点190)处。该电场探头175的用途为监测聚焦电场的振幅，应用自适应相控阵列的梯度搜索算法调节移相器以给出最大反馈信号。无创的温度探头410用带子捆绑或固定在乳房表面上以监测皮肤温度。温度探头通常取向为和电场极化方向垂直以不被微波能量加热。该发明的双施加器自适应相控阵列和电场反馈探头一起使得移相器受到调节而生成会聚的电场，该会聚电场能够对深层的组织进行加热。
图6及图14到图17所示为一个安全方法的实施例，该安全方法用于外部聚焦自适应相控阵列温热治疗中，该温热治疗用于治疗乳房肿瘤(包括恶性肿瘤及良性肿瘤)。在如6所示的优选实施例中，患者俯伏地躺着其乳房悬垂穿过治疗台210上的开孔，而待治疗的乳房220则夹在两块平塑料加压板200之间。这样的加压使得乳房组织得到固定，还使得血液流率降低，并降低了对微波辐射穿透深度的要求。治疗台210可以和立体定位成像乳房针吸活组织检查所用的诸如Fischer Imaging(Denver，Colorado)生产的桌子相似。治疗台210用金属制成，桌面上铺设软垫以使患者舒适。为了进行乳房成像，该金属治疗台210起坚固的支承构造的作用。为了进行乳房温热治疗，该金属治疗台210起微波辐射屏蔽作用，该屏蔽作用使得患者的整个身体特别是患者的头部和眼睛完全不会被来自微波施加器100的杂散微波射线所照射。金属治疗台210可以用铝或钢制成或是用塑料制成并包覆一层金属箔或金属筛网。桌垫212可以是一种泡沫材料并可以含有微波吸收材料以对来自施加器的杂散微波射线起附加的屏蔽作用。
乳房加压板以微波透明塑料制成。乳房加压板上可以包括一个或多个矩形或圆形的开孔以允许进行乳房组织的成像并允许将微创的电场反馈探头175布置到要求的聚焦深度上。电场反馈探头175的插入可以在一个超声变换器的导引下进行。为了提供附加的保护措施来防止皮肤受到微波场强的伤害，系统中还设有一个或多个冷却风扇(图中未表示)。
如图5所示，在乳房皮肤表面上附有两个或多个温度反馈探头传感器410，该传感器410产生温度反馈信号400。在加压板200的相对的两侧上设有两个空气冷却的微波波导施加器100。915兆赫的微波振荡器105等分地位于节点107上并向两个移相器120馈送信号。相位控制信号125将微波信号的相位控制在0到360电度(electrical degrees)的范围内。微波信号从移相器120馈送到微波功率放大器130，该放大器130受控于一个计算机生成的控制信号135，该控制信号135设置初始微波功率水平。相干的915兆赫的微波功率被传递给两个波导施加器100，同时两个通道中的移相器120被调节到使得电场反馈探头175上的电场振幅达到最大值并将微波能量聚焦到该探头175上，于是在焦点位置190上微波功率达到最大值。然后开始进行治疗。
在高热治疗过程中，要测量传递到每个施加器100的微波功率水平并作为反馈信号500馈送给控制中心。功率控制信号受到手动或自动调节以对由皮肤传感器410来测量的皮肤温度及当量热剂量进行控制，以避免过高的温度使皮肤烧伤或起泡。在治疗过程中，如果有必要，可以通过调节加压板200来调节乳房的压缩量以使患者舒适。每次对乳房的压缩量进行调节或是乳房重新定位后，移相器120便会重新调节/聚焦，直至电场探头传感器175接受到最大的功率。计算机250对从开始治疗时刻算起的传递到微波施加器的总微波能量进行计算并将结果显示在计算机显示器260上。当传递给微波施加器100的总微波能量达到要求数值时治疗便完成了。备选的是，也可以根据电场探头传感器175所接受的电场反馈信号450来计算总微波能量并根据计算结果来控制治疗的延续时间。为了确定温热治疗的效果，在进行要求剂量的微波能量温热治疗之前及之后都要对乳房作包括X射线及磁共振成像以及乳房组织的针吸活组织检查的病理学分析。
在一个备选实施例中，单个侵袭性的电场探头175由两个无创的电场探头185来替代，这两个无创电场探头布置在乳房的相对两面的皮肤表面上。通过调节微波移相器120使得这两个电场探头测量到的总微波功率达到最小(如美国专利No.5,810,888所述)，这使得在乳房中央的某个部位上形成聚焦的电场探头。对于这样的实施例，不存在由于探头的插入而引起感染的危险，也不会由于在皮肤上制作切口并插入探头而在乳房皮肤上形成疤痕，也不存在由于探头通过肿瘤病灶而引起任何癌细胞扩散的危险性。同样，由于这样的实施例的温度探头及电场探头都可以布置在乳房皮肤上，因此即使是不存在单个确定的目标区域此方法也将工作得很好。
相控阵列的每个通道(在节点107的任何一侧)都最好包括一个可用电子学方法来调节的微波功率放大器130(可在0到100瓦之间调节)、一个可用电子学方法来调节的移相器120(可在0到360度之间调节)、以及空气冷却的线性极化的矩形波导施加器100。施加器100可以用Celsion Corporation，Columbia，MD.生产的TEM-2型施加器。优选的双TEM-2型金属波导施加器上的矩形开口的尺寸为6.5厘米×13.0厘米。
尽管优选实施例所公开的微波能量为约915MHz的，温热治疗系统的微波能量的频率可以为从约100MHz到约10GHz之间。微波能量的频率可以从902MHz到928MHz之间选择。事实上，可以用更低频率的能量来消灭或阻止癌细胞。
在一个优选实施例中，传递给每个波导施加器的初始微波功率为约20瓦到约60瓦。为了传递要求的微波能量剂量并避免使皮肤过热，到整个治疗结束时，传递给每个波导施加器的微波功率可以在约0-150瓦之间进行调节。
施加器100的矩形波导区域的侧壁上的介电载荷(Dielectricloading)的用途为使TEM施加器的微波辐射获得良好的阻抗匹配条件(Cheung等人，“Dual-beam TEM Applicator for Direct-Contact heating ofDielectrically encapsulated malignant mouse tumor”，Radio Science，Vol.12，No.6(s)Supplement，pp.81-85，1997；Gautherie编，Methods of externalhyperthermic heating，Springer-Verlag，New York，pp.33，1990)。在1997年的Cheung等人的著作中展示了一个实例，该实例中以两个对置的非相干的微波施加器先后对一个鼠的肿瘤进行加热，实验中没有使用电场探头。穿过波导开口的冷却空气是依靠一个风扇(图中未表示)来提供的，该风扇装在一个打了孔的导电筛网的后面，该导电筛网作为一个平行的反射底面用作馈送微波的输入单极子。扣除了与波导侧壁相接触的介电板的厚度后，TEM-2施加器的冷却空气通道的有效截面尺寸为约6.5厘米×9.0厘米。由于高含水量的肿瘤和正常乳房组织在915兆赫频率上的介电性能的差异，高含水量的乳管癌及乳腺癌及良性病变预期将比正常乳房组织更快地加热。因此，50％SAR(比吸收率)区域将集中在高含水量的(癌、前期癌、以及包括纤维腺瘤及囊肿在内的良性病变)组织中而很少波及正常组织。
在一个优选实施例中，使用了一种0.9毫米外径的侵袭性的电场同轴单极探头(半刚性的RG-034)，其具有伸出1厘米的中心导体，可以用来测量射向组织的电场并提供反馈信号，该反馈信号用于在进行治疗之前确定电子移相器所需的相对相位。这种类型的同轴馈送的单极探头过去曾经用来精确地测量压缩乳房模型中的线性极化电场(Fenn等人，International Symposium on Electromagnetic Compatibility，17-19May 1994，pp.566-569；International Journal of Hyperthermia，Vol.10，No.2，March-April，pp.189-208，1994)。这种线性极化电场探头通过一个1.5毫米外径的氟塑料导管插入体内。在治疗过程中也有人使用热电偶来测量肿瘤内的局部温度(Physitemp Instrument，Inc.，生产的T型铜-康铜热电偶，包封在外径0.6毫米的氟塑料导管内)。这样的温度探头的响应时间为约100毫秒，精度0.1℃。
压缩的活体乳房组织的加热试验
作为FDA批准的项目的一部分，本发明的受让人Celsion公司曾在1999年12月开始进行I期临床研究。几个患有乳房肿瘤的志愿者参与了试验，她们的肿瘤的最大尺寸从3厘米到6厘米不等。试验中以自适应微波相控阵列对她们进行治疗，同时将电场及温度探头插入到乳房组织中。患者接受40分钟温热治疗，并在约一星期后作乳房切除术。该临床研究包括测量输送给微波施加器的功率，该项测量结果用来计算所传递的微波能量剂量而不是用来控制治疗的持续时间。该项I期临床研究的详细情况可参见Gardner等人的“Focused Microwave Phased Array Thermotherpyfor Primary Brease Cancer”，Annals Surg Oncol，Vol.9(4)，pp.326-332，May6，2002。
电场探头如授予Fenn的美国专利No.5,810,888所述那样和一个自适应相控阵列的快加速梯度搜索算法一起使用，以将微波射线聚焦到治疗位点上。侵袭性的温度探头所感受到的肿瘤内温度用来作为治疗过程中的实时反馈信号。该反馈信号用来控制可变功率放大器的微波输出功率水平，该可变功率放大器将肿瘤位点的聚焦温度设置并保持在43℃到46℃的范围内。传递给相控阵列的两个通道的功率及相位乃由计算机通过数字-模拟转换器作自适应调节。
乳房加压板用丙烯酸衍生物(有机玻璃)制成，这是一种低损耗的介电材料，这种材料对于微波场来说几乎是透明的。加压板上包括一个边长约5.5厘米的正方形的开孔，该开孔适于装入一个小型超声变换器(通常4厘米长)以便于微创探头(电场探头及温度探头)的布位。该正方形开孔还能改善空气的流动以冷却皮肤。
根据最近的自适应相控阵列微波温热治疗临床试验的结果，申请人看到，对于压缩到4.5厘米至6.5厘米的活体乳房组织来说，剂量在138千焦耳(或是千瓦秒)到192千焦耳之间的微波能量能够产生相对于43℃的当量热剂量范围为24.5分钟到67.1分钟，如下面的表1所列。
表1.四个压缩的活体乳房试验中传递的当量热剂量(分钟)及总微波能量(千焦耳)
Figure BDA00002647162100301
Figure BDA00002647162100311
因此，总微波能量剂量可以用来估算所需的加热时间。这样，申请人认识到，可以用一种无创的等效的温度感受手段来替代侵袭性的温度探头，而可以根据总微波能量剂量来控制治疗的持续时间。表1中，平均热剂量为45.1分钟而平均总微波能量为169.5千焦耳。在这四个试验中，最大能量值(192.0kJ)对平均值的偏差仅为13％而最小能量值对平均值的偏差仅为14％。如前面所述，试验中对乳房进行了加压，这将可能消除血流量对治疗中所需的微波总能量的影响，这可以有助于说明为什么试验中能量要求剂量的偏差这样小。申请人还看到，这四个试验的患者所作的治疗后的乳房成像典型地表明肿瘤已被明显的破坏，而患者的皮肤、乳房脂肪、以及正常的乳腺、乳管、及结缔组织则损伤很小或没有损伤。
根据本方法的一个优选实施例，用来确定治疗是否完成的传递给波导施加器的总微波能量指标为25千焦耳到250千焦耳之间。能够破坏任何癌或前期癌组织的微波能量剂量的总量为约175千焦耳。但是在某些条件下所需的微波能量剂量可以低到25千焦耳。在该发明的另一个实施例中，高至400千焦耳的微波能量剂量可以用来完全破坏癌肿瘤细胞。
下面的表2列出了这四个试验中乳房组织的压缩厚度。应当指出，其中最小的压缩厚度(4.5厘米)对应于传递的最小的能量剂量(138kJ)，这两个数据都出现在试验4中。正如申请人所看到并将在下面从理论上予以证明：压缩后的乳房的厚度越小，为了有效地阻止或破坏癌、前期癌、或良性病变所要求的微波能量剂量也越小(和大的乳房厚度相比)。
表2.四个压缩的活体乳房组织试验中的乳房压缩后的厚度
Figure BDA00002647162100312
Figure BDA00002647162100321
从这些临床研究可以很清楚的看到，为了将微波能量聚焦到待治疗的区域上，重要的是要合适地选择传递给每个施加器的初始微波功率水平(P1，P2)以及两个施加器之间的相位差。四次压缩的乳房实验获得的数据如表3所列：
表3.将射线聚焦到压缩的活体乳房组织而选择的初始微波功率及初
始微波相位
Figure BDA00002647162100322
如表1及表3所示，每个施加器传递30瓦到40瓦的初始微波功率便足以获得明显的治疗剂量。另外，两个施加器之间的初始微波相位差在-10度到-180度之间变化并没有引起任何确定的趋势，条件是必须通过电场传感器来会聚微波射线。
对于厚度相当的压缩乳房试验(与厚度6.5厘米及6.0厘米相对应的试验2、3)，在起始几分钟内使微波功率水平保持不变以测定肿瘤内的温度上升速率，这实际上是测量SAR(比吸收率)。结果发现，对于30瓦的初始功率，肿瘤内温度上升1℃所需时间为2.5分钟。对于40瓦的初始功率，肿瘤内温度上升1℃所需时间仅为1.5分钟。
在进行高热治疗时必须对皮肤温度进行监测，务必使皮肤温度明显超过约41℃的持续时间不能超过几分钟。可以用Sapareto等人发表在International Journal of Radiation Oncology Biology Physics，Vol.10，pp.787-800，1984上的方法来计算皮肤的当量热剂量，并将其用作为反馈信号。通常必须避免向患者额外传递超过几分钟的当量热剂量。根据该发明，在进行治疗的过程中可以通过手动调节或计算机自动调节的方式来对两个施加器各自的功率(P1，P2)进行调节，以保证皮肤温度不致过高。
申请人看到，在进行治疗之前及治疗过程中可以用多普勒超声方法来测量肿瘤内及周围组织中的血液流动以策划并调整微波能量剂量。例如，当乳房受到压缩和/或肿瘤被加热到治疗温度时肿瘤内的血液流率会下降，这时就需要减少能量剂量。备选的是，可以在进行治疗之前对乳房组织作针吸活组织检测来测量乳房肿瘤组织的含水量及介电性能，并根据测量数据来确定要求的微波能量剂量。例如，如果肿瘤组织的含水量及电导率高，则可以减少微波能量剂量。除了上述因素以外，肿瘤的尺寸也影响所需要的微波能量剂量。大的肿瘤比小的肿瘤更难以加热，因此需要更大的微波能量剂量。在开始进行治疗的策划期间内可以包括一段低微波能量剂量的试探期以估计肿瘤的加热性能，随后再以全额的微波能量剂量来完成治疗。
简化的微波辐射理论
从高热治疗施加器输出的微波能量在身体的近场区域内以球面波的形式辐射，所形成的电场的振幅部分地和距施加器的距离r成反比。此外，振幅的衰减和身体组织的衰减常数α及微波在体内的渡越距离(或穿入深度)d的乘积成指数函数关系。电场的相位则根据相位传播常数β和距离d的乘积随着距离d线性地变化。为了简单起见，这里仅对相对的两个施加器的情况进行分析，并假设施加器以近似于平面波的方式辐射微波。从数学上讲，平面波电场和组织深度的函数关系可以以式E(d)＝E0exp(-αd)exp(-iβd)来表达，式中，E0为表面电场(通常代表一个振幅及相位角)，i为虚数(Field and Hand，An Introduction to the Practical Aspect ofClinical Hyperthermia，Tylor&Francis，New York，pp.263，1990)。
在915兆赫的频率上，平面波电磁能量在诸如乳管或乳腺肿瘤等高含水量的组织中的衰减率为约每厘米3分贝，而在正常组织中的衰减率为约每厘米1分贝。因此，单个辐射极所辐射的微波能量，和深入深层组织的微波能量相比，有相当一部分能量被介入其间的浅层的身体组织所吸收，这就可能在浅层组织中形成热会聚点。由于皮肤表面受空气或水分冷却保护的最大深度仅为约0.25到0.5厘米，为了避免形成热会聚点，就必须引入一个相位相干的第二施加器，该第二施加器辐射和第一施加器相同振幅的微波。相位相干的第二施加器的使用，和仅使用单个施加器相比，理论上可以使传递给深层组织的功率(因此也是能量)增加到4倍(Fieldand hand，pp.290，1990)。
从两个或多个极(称为相阵列)辐射出的电磁场的相位特征可以对传送给不同组织的能量的分布产生显著影响。均质组织中的相对比吸收率(SAR)近似于电场振幅的平方|E|2。SAR和给定的时间段内的温度升高成正比。下面将对一个简化的情况进行详细描述，其中微波辐射被会聚在均质的乳房组织的中央位点上。如Fenn等人的著作所述(Fenn等人，International Symposium on Electromagnetic Compatibility，Sendai，Japan，Vol.10，No.2，May 17-19，1994，pp.566-569，1994)，多个微波信号在乳房身体模型内的反射的影响可以忽略不计。
频率为915兆赫的微波在均质的正常乳房组织内(介电常数为约12.5，电导率为约0.21S/m(取自Chaudhary等人1984年、及Joines等人1994年的平均值))的波长为约9.0厘米，微波损失为1分贝/厘米，衰减常数α等于0.11弧度/厘米，传播常数β等于0.60弧度/厘米。对于一个厚度为4.5厘米的身体模型，单个施加器辐射在左侧表面上的电场为E0，辐射到中央位点上(深度为2.25厘米)的电场为-i0.8E0(这里i表示90度的相位移)，辐射到右侧表面的电场为-0.6E0。两个相位相干的施加器综合作用在两侧表面上电场为0.4E0，作用在中央位点上(深度为2.25厘米)的电场为-i0.6E0。因此，对于乳房来说表面上的SAR明显低于中央位点的SAR(只有16分之一)。微波场发射穿过4.5厘米厚的乳房组织后便发生180度的相位移，并和相位移为0度的进入组织的电场部分地抵消或平衡。由于背离中央焦点方向行进的微波的相消干涉作用，预期浅层乳房组织的温度将比深层组织更低。乳房的相对两侧表面的SAR值较低，这有效地将微波能量会聚到乳房的深处。
符合该发明的自适应相控阵列系统使用了两个由公共振荡器105来馈送的微波通道。该系统包括两个以电可调移相器120，以将微波能量会聚到电场反馈探头175上。符合该发明的自适应相控阵列系统和非自适应的相控阵列相比具有明显的优点。双通道的非自适应相控阵列理论上可以视其两个微波的相位差是180度、或是0度、或是某个中间值而对应地生成一个零电场、或是最大电场、或是中间值电场。而符合该发明的系统在进行治疗之前或是治疗过程中可以对传递给两个微波施加器的微波的相位在-180度到180度的范围内进行调节，以在乳房组织内生成一个聚焦电场。
由于符合该发明的自适应相控阵列能够在整个组织都存在分散构造的情况下自动地使电场会聚，因此这类阵列应当能够提供比手动调节或治疗前预先设置的相控阵列更可靠的深度会聚加热，如授予Turner的美国专利No.4,589,423所述。另外，符合该发明的一个优选实施例的自适应相控阵列系统不使用侵袭性的金属温度探头，这种金属温度探头会耗散或改变肿瘤位点的电场。
微波能量的计算
电能消耗的单位通常以千瓦小时来表示。一个施加器所传递的微波能量W可以以数学式
W＝Δt∑Pi        (1)
来表示(Vitrogan，Element of Electric and Magnetic Circuits，RinehartPress，San Francisco，pp.31-34，1971)。式中Δt为等间隔的进行微波功率测量的时间段(单位为秒)，算子∑在整个治疗时间段内求和，Pi为第i个时间段内的微波功率(单位为瓦)。
微波能量W的单位为瓦-秒，此单位也称作焦耳。例如，在三个连贯的60秒的时间段内如果测得相应的微波功率为30瓦、50瓦、60瓦，那么在这180秒的时间内所输送的微波能量W＝60(30+50+60)＝8400瓦-秒＝8400焦耳＝8.4千焦耳。
为了更好的了解单位时间内沉积在不同厚度(以D表示)的均质乳房组织中央位点上的由两个施加器输出的聚焦微波能量W’(其中‘表示初始(prime))，可作下列计算。让P1及P2分别代表两个施加器输出的微波功率。每个施加器辐射出的电场和输入给该施加器的功率的平方根成正比。假设这两个施加器发出的电场是对称的，那么这两个电场在中央聚焦位点上的相位是重合的。又假设两个施加器输出的功率相等，亦即P1＝P2＝P，并假设电场的辐射为平面波模型，那么中央位点上单位时间内的聚焦能量可表示为
W’(D)＝|E|2＝4P exp(-αD)。            (2)
用方程(2)对厚度从4厘米到8厘米的各种正常乳房组织中央位点上单位时间内会聚的915兆赫的微波能量进行了计算，其中乳房组织的衰减常数取为0.11弧度/厘米。计算结果示于表4及图7中。
表4.两个对置的915兆赫平面波聚集在模拟的正常乳房组织中央的微波能量相对值
Figure BDA00002647162100361
Figure BDA00002647162100371
对给定的功率水平，当焦点朝皮肤方向移动时焦点处发生的能量更高。
相量热剂量计算
相对于43℃的累计当量热剂量或总当量热剂量可由下式来累加计算(Sapareto等人，International Journal of Radiation Oncology BiologyPhysics，Vol.10，pp.787-800，1984)：
t43℃当量(分钟)＝Δt∑R(43-T)，        (3)
式中算子∑在整个治疗时间段内对一系列的温度测量值求和，T为这一系列温度测量值(T1，T2，T3，T4，……)，Δt为等间隔的进行测量的时间段(单位为秒并换算成分)，如果T＞43℃则取R等于0.5，如果T＜43℃则取R等于0.25。当量热剂量的计算对于评估任何可能出现的乳房组织或皮肤的热破坏是很有用的。
模拟乳房组织中的比吸收率详细计算
为了评估正常乳房组织及带有肿瘤的正常乳房组织暴露在微波辐射下时的加热模型，利用有限差分时域理论及计算机仿真(Taflove，Computational Electrodynamics：The finite-difference time-domain method，Artech House，Inc.，Norwood，Massachusetts，p.642，1995)进行了三维比吸收率(SAR)加热模型计算。如图7所示，该计算机仿真的模型是两个对置的TEM-2波导施加器(Celsion Corp.，Columbia，Maryland)，工作频率为915兆赫。这两个施加器相干地共同将微波射束聚焦在6厘米厚的均质正常乳房组织(脂肪和乳腺的混合物)的中央位置上。申请人还假设微波射线穿过一层有机玻璃薄板以模拟自适应相控阵列温热治疗系统中用来压缩乳房的加压板。
每个金属波导的侧壁上装有高介电常数的材料，这些材料的用途是和波导开口内的射线相匹配并构成该射线的形状。波导施加器在y方向上进行线性极化如图8所示。每个施加器上附有一块3毫米厚的有机玻璃平板，该平板平行于波导开口。在两个对置的TEM-2施加器之间是一个6厘米厚的均质正常乳房的身体模型。在剩余的容积中以小立方计算单元来模拟空气。
为了计算SAR的分布，将电场振幅取平方并乘以组织的电导率。通常以相对于最大值的50％水平的SAR的分布模型来讨论问题(50％通常用来表示有效加热区域)。如果忽略血液流动及热传导的影响，SAR正比于单位时间的初始温升。
在三个主平面(xy，xz，yz)上对均质正常乳房组织进行SAR计算，计算结果如图9到图13所示。图9所示为均质正常乳房组织的SAR的50％及75％等值面模型的侧视图(xy平面，z＝0)。图9中的等值线大致地呈钟形，并位于两个施加器TEM-2之间的空间的中心。图10为SAR的50％及75％等值面模型的顶视图(xz平面，y＝0)。图10中的75％等值线轮廓为一个小椭圆形，其周围是一个双瓣的椭圆形的50％SAR等值线轮廓。由于该类型的施加器辐射的电场模型的形状的原因，因此图10中的75％SAR等值线区域的尺寸较小。图11为SAR的50％及75％等值面模型的端视图(yz平面，x＝0)。图11中的75％等值线轮廓为一个小圆形，其周围是一个双瓣的椭圆形的50％SAR等值线轮廓区域。该轮廓区域的尺寸近似于波导开口的尺寸。
图9到图11所示的结果表明，用两个TEM-2(温度-2)波导施加器的自适应相控阵列可以对大体积的深层乳房组织进行加热而同时基本上不加热浅层组织。任何暴露在这个大加热范围内的高含水量组织都会比周围的正常乳房组织更优先的被加热。为了证实这种选择性的(优先性的)加热特征，在FDTD(有限差分时域)仿真计算中将两个直径为1.5厘米的模拟肿瘤(介电常数58.6，电导率1.05S/m)埋入正常乳房组织模型中，两个模拟肿瘤之间的间隔为5厘米。计算结果的顶视图展示在图12中。对图10和图12进行比较可以看到SAR模型有了明显变化，而两个高含水量的肿瘤区域被选择性地优先加热。为了展示这种选择性加热的敏锐性，图13展示了所计算的SAR模型沿着z轴的变化状况(x＝0)。图中，在两个肿瘤的位置上出现了尖锐的高峰，这进一步证明高含水量的癌比周围的正常乳房组织具有选择性的加热效应。预期诸如纤维腺瘤及囊肿等良性乳房病变也会有相似的计算结果。
图14所示为在如图5所示的外部聚焦自适应相控阵列温热治疗系统的施加器100上加上两个安全措施的情况。在一个优选实施例中，一个宽1到2厘米的金属薄片屏蔽带605遮挡在矩形波导开口600的顶部的一段面积上，以阻止杂散的射线照射到胸廓壁区域附近的乳房基部。另外，在波导施加器100(例如Celsion Corporation的TEM-2波导施加器)的整个顶表面上覆盖了一层薄的微波吸收衬垫610(例如，0.125英寸厚的Cuming Microwave Corporation的片状吸收层，衰减常数40分贝/英寸)。该微波吸收衬垫610能够衰减或抑止任何的微波表面电流(microwavesurface current)，该微波表面电流能够朝着乳房基部及胸廓壁区域再辐射微波能量。微波吸收衬垫610胶接或附着在波导施加器的顶表面上。
图15所示为外部聚焦自适应相控阵列温热治疗系统的施加器100以及设在T形的简化乳房模型700两侧的乳房加压板200的侧视图，该T形模型700用来在微波加热实验中模拟身体的乳房。施加器100上包括衬垫610及微波屏蔽带605。加压板200和T形模型700上部之间还设有绝缘垫620，该T形模型的上部代表支撑乳房组织的胸廓壁及肌肉部分。加压板200上还设有一个最好用有机玻璃或其它塑料制成的T形的乳房模型包封件。在一个优选实施例中，加压板200的该T形上部延伸在衬垫610及衬垫620之间并具有一定的厚度如图15所示。T形身体乳房模型700的上段包含和肌肉等效的模型材料(M.Gauthrie编：Methods of ExternalHyperthermic Heating，Springer Verlag，p.11(chou formulation)，1990)，而该模型700的下段则包含和乳房等效的脂肪捏塑体模型材料(J.J.W.Lagendijk and P.Nilsson，“Hyperthermia Dough：A Fat and Bone EquivalentPhantom to Test Microwave/Radiofrequency Hyperthermia Heating System”，Physics in Medicine and Biology，Vol.30，No.7，pp.709-712，1985)。衬垫620是柔软的以使患者舒适。衬垫620还包含微波吸收材料以减少杂散微波能量。
施加器100设计成其和乳房组织之间留有一个间隙区域635，该间隙区域635使得对准该间隙的外部风扇或导管能够提供气流来冷却乳房基部的各个侧面及胸廓壁区域。在一个优选实施例中，可以用诸如Lockwood Producta，Inc.，Lake Oswego，OR制造的带有喇叭形或锥形喷咀的塑料导管来将冷却空气导入到间隙区域635内以对乳房区域进行冷却。
在一个优选实施例中，一个光纤温度传感器探头415及一个电场微波聚焦探头175互相平行地一起套在一根导管内。光纤温度传感器的顶端布位在肿瘤位点或焦点位置190内，电场聚焦探头175则位于两个加压板之间的和肿瘤相同深度处。肿瘤内的光纤温度传感器可以是氟光学(fluroroptic)型的非金属材料，这种材料和微波能量互不干涉(M.Gauthrie编，Methods of External Hyperthermic Heating，Springer Verlag，p.119，1990)。金属材料的电场探头175由非常细的0.020英寸直径的金属同轴电缆(UT-20)组成。电场聚焦探头175的末梢由同轴电缆的中心销来组成，该中心销伸出同轴电缆外套约1厘米。电场聚焦探头的末梢位于离光纤温度传感器顶端约0.5厘米处。
图16展示了一个形状更为真实的一些的乳房模型710，图中的乳房是曲线形状的。对于该乳房，其曲线部分可以用一个塑料袋(聚乙烯的)内装以一个和乳房形状一致的可压缩的脂质模型材料来制成。可压缩的超声乳房成像模型也可以用在微波实验中。图16中，位置标记7和8是位于靠近胸廓壁附近的乳房基部的皮肤上。另外，如图所示，同轴的金属电场会聚探头175中有一部分(进入乳房部段以下的部分)没有受到乳房组织的遮挡而直接暴露在两个波导施加器100辐射的微波能量中。该微波能量可能使得所暴露的金属同轴电缆过热，结果使得电场聚焦探头进入乳房皮肤点附近的皮肤被烧伤。在这样的情况下，就要求在微波调焦步骤完成后，在开始对乳房加热之前将电场聚焦探头175从乳房中取走。优选的是，电场聚焦探头175是一个带有中心销的同轴电缆，该中心销伸出电缆形成一个单极天线。然而，聚焦探头也可以由一个单极或双极的天线制成，该天线和平行的金属材料或电缆材料的传输线相连。备选的是，聚焦探头可以是一个带有微波信号-光学信号转换器的单极或双极天线，该转换器和光缆相连，从而可以避免在进入皮肤点处发生金属加热效应。该备选实施例所用的光学调制器可以是，例如，一个Mach Zehnder调制器。
图17所示为加上了安全改善措施的加压板200及衬垫620的详细的三维图。加压板的边缘210是一个损伤皮肤的潜在根源，因为该边缘210是由加压板的垂直表面和水平表面相交而形成的直角，并且该直角边缘贴近胸廓壁及乳房组织。因此，在胸廓壁和该边缘210之间铺设有微波吸收衬垫620。该衬垫620起两方面的作用。首先是衬垫620包含有柔软的泡沫材料，该泡沫材料可以在加压板200对乳房加压时防止其边缘210擦伤或压伤乳房皮肤。第二是，衬垫620中含有微波吸收材料，该吸收材料能够衰减任何来自施加器100的杂散微波射线以防止附近的组织过热。加压板或加压叶片200上可以包括一个或多个矩形孔205，以允许将一个超声变换器通过该孔205和皮肤相接触以对乳房进行超声成像，同时还允许电场聚焦探头及温度探头从这里插入到乳房肿瘤区域内。在该发明的另一个实施例中，如图18所展示的波导施加器100、加压板200、及金属屏蔽带615的侧视图所示，该金属屏蔽带615胶接或附着在加压板200的背离乳房皮肤的一面上。
屏蔽实验的实验结果
如上所述，图15展示了外部聚焦自适应相控阵列高温疗法对乳房肿瘤进行治疗时的几何位置关系。试验中以两个Celsion CorporationTEM-2微波施加器以915兆赫的频率辐射微波能量以进行温热治疗。为了简单起见，试验中以一个有机玻璃盒子组成的T形的身体乳房模型来代表患者组织，该T形模型的下部包含模拟的乳房组织，该模型的上部包含模拟的肌肉组织。此外，在位置1处还放置了一个直径约1.5厘米的由肌肉身体模型组织所组成的模拟乳房肿瘤。实验中使用了7个温度探头(标号#1至#7)。1号探头是光纤温度探头，其余的探头是放在模拟的乳房组织皮肤外的热电偶探头。1号探头位于要求的焦点位置190上，模拟的肿瘤就位于这里。2号及3号探头位于主微波电场外的加压板200的顶部角落处。4号及5号探头位于微波电场的中心处，这里的电场强度达到最大值。6号及7号探头位于4号及5号探头的上方，这里的电场强度预期较低些。在1号探头的位置的同样深度上还布置了一个电场聚焦探头175以会聚微波能量。电场聚焦探头175及1号光纤温度探头共同套在一个1.65毫米外径的特氟隆公共导管内。
进行了两个实验，其中传递给每个通道的微波功率都是70瓦，并且阵列中的移相器都自适应地将能量会聚到6厘米厚的身体乳房模型的中央1号探头的位置上。第一个实验不使用微波吸收材料或金属屏蔽物，如图5所示；第二个实验使用了微波吸收材料并将施加器开口的顶部2厘米区域用金属带屏蔽起来，如图15所示。在两个实验中，算出了各个传感器测量到的起始30秒钟加热期间内的初始温升斜率(℃/分钟)，如表5、表6所列。
表5.无微波吸收材料及屏蔽物时的温升速率的测量值
胸廓壁表面比模拟肿瘤位点加热得更快。此实验结果图示于图19中。
表6.在乳房加压板和波导施加器顶面铺设微波吸收材料和在施加器开口顶部覆盖屏蔽物时的温升速率的测量值
Figure BDA00002647162100422
由表6可见，模拟肿瘤位点的加热速率明显快于包括胸廓壁区域在内的其它位点。此实验结果图示于图20中。因此，使用了安全改善措施后，肿瘤加热得更快了，而2号及3号传感器位置上的温升斜率却下降到只有没有采用安全措施时的一半。这两个实验的结果清楚地说明微波吸收衬垫及盖在波导施加器开口上部的屏蔽带在减少胸廓壁附近表面的加热方面的明显效果。4号及5号传感器位置的温升斜率由于采用了安全措施而有所提高，但仍只有肿瘤位置温升斜率的一半以下。附加的气流及冷却空气还将有助于更进一步的减少对表面的加热。
小乳房治疗(女性和男性)
在某些情况下，即当女性或男性乳房较小(与由相对的相干阵列施加器形成的治疗孔相比)，或者肿瘤位于相干阵列施加器治疗孔外侧时，需要考虑采用其它方法来加热乳房肿瘤。图21示出了处于俯卧位置的受压乳房940的侧视图，其中肿瘤位于略高于如虚线101所示的施加器顶部的位置。这样，肿瘤正好位于由加压板200形成的治疗孔上边缘处，该处布置有施加器100的单极反馈件104。肿瘤的这种位置是由于男性或女性患者乳房较小造成的，或者仅由于肿瘤较靠近于胸壁。在这些情况下，可以想到肿瘤难于被加热，因为它在施加器100的初始加热范围以外。如前所述，图21的例子示出了患者处于俯卧位置的方法，并且由正y轴来表示垂直方向。
本发明的一种备选治疗构型可采用单一空气冷却能量施加器100，该施加器的单极反馈件104的位置设置成当患者处于俯卧位置时，它朝向肿瘤发射能量来加热如图22所示的乳房肿瘤。施加器100可以是矩形或其它形状的波导，并且单极反馈件104位于其中。施加器100的波导孔应设置成覆盖乳房，这样被治疗的肿瘤或组织位于或十分靠近波导孔的中点或中央区域，如图22-26大致所示。图22示出了俯卧位置悬垂乳房的侧视图和施加器波导100的位置，其中乳房较小，并且这种乳房可以是女性或男性患者的。我们期望单个施加器100的能量能够相对容易地将肿瘤加热至适当温度，因为图22的肿瘤在施加器100的初始加热范围之内。这种单个施加器加热方法可以采用前面相应于图5和14所述的类似方式来对施加器进行温度监测和功率控制，以及采用类似的结束治疗的方式。
施加器100设计成或者为非接触直接空气耦合，或者为直接与低损耗介质接触(如下面参考图27的描述)。这就是说，施加器100本身不与被治疗的乳房皮肤接触，而是留有一个间隙106，其中通有气流，形成与被治疗的乳房的耦合。通过间隙106的气流温度根据情况可以在致冷与加温范围内变化，以实现不同的医疗目的。空气与被治疗的乳房能量的耦合温度范围可以为0℃至50℃。该变化的温度可用于以治疗点和/或被治疗的区域治疗后的状况为前提条件。例如，一些情况为建议对皮肤或组织的不同深度进行冷却或加热，以达到期望的治疗效果。
在本发明的另一实施例中，温度探头可插入到肿瘤中，以便在治疗过程中监测加热组织的温度。这些温度测量可用于在治疗过程中控制微波功率。图23示出了沿x轴的视图，其中患者俯卧，温度探头410以大致垂直于电场的方向插入到肿瘤中。备选的是，如图24所示，患者可仰卧，可从乳房上部对乳房肿瘤进行加热。这就是说，施加器100可以从处于俯卧位置的患者下部移到处于仰卧位置的患者上部，以便使施加器从乳房940上方发射能量。图25示出了沿x轴的视图，其中患者仰卧，温度探头410以大致垂直于电场的方向插入到肿瘤中。值得注意的是，对于处于仰卧位置的患者来说，与处于俯卧位置的乳房(重力背向胸壁拉动乳房)相比，此时的乳房因为重力而倾向于较扁平(即，重力将乳房组织拉向胸壁)。仰卧位置的优点是乳房组织扁平，乳房肿瘤相对于乳房皮肤的深度变浅。俯卧位置的优点在于保持治疗区域远离胸壁区域，为胸壁组织提供了安全空间。
在一些情况下，在患者俯卧或仰卧时采用环绕患者躯干的，与乳房相比具有一定宽度的布带1000来对乳房加压是有益的。图26示出了患者俯卧时采用布带来对乳房加压的例子。以该方式对乳房加压，如图26所示使乳房组织变平，可减少被治疗的肿瘤/组织附近的血流，并降低了被治疗的肿瘤或组织相对于皮肤的深度，从而更易于对被治疗的肿瘤或组织进行加热。加压带优选由薄的例如尼龙等布类材料制成，允许气流从施加器穿过加压带，冷却乳房皮肤。如在一个例子中，乳房加压带在治疗期间可象管状上衣那样穿着。可采用带或不带加压的单个施加器治疗方法有利地治疗一些患者。类似地，当患者面朝下(俯卧)或面朝上(仰卧)时可采用单个施加器治疗。单个施加器治疗可用于直接加热胸壁区域，并因此可以想象在治疗或预防男性乳房癌和女性乳房癌和预防这些癌症复发中能够取得成功。
如果对小乳房患者进行乳房癌治疗或者进行乳房癌预防，则将单个施加器对准肿瘤或乳房上部，其中乳房癌主要发生在此处。在优选实施例中，对乳房施以约90千焦耳(50瓦微波功率持续30分钟)的微波能量剂量，以消灭进行乳房肿瘤切除术之前的乳房肿瘤，或消灭针对DCIS进行乳房肿瘤切除术之后的微观乳房癌细胞。在给予他莫西芬预防乳房癌期间，可以在进行一年一次的多次治疗中，每次采用同样剂量进行温热治疗。皮肤温度传感器可用于监测，并且可以对单通道微波功率进行调节，以便在热疗过程中使皮肤温度保持在约低于41℃。在备选实施例中，温度传感器可位于治疗区域内，并且可采用测量到的肿瘤温度来控制传递到热疗施加器的微波功率，从而在120分钟至240分钟内将当量热剂量传递到肿瘤或乳房组织治疗区域。
图27示出了一个备选实施例，其中施加器100由例如水1500等低损耗介质充填，并且由塑料或其它非导电防水材料制成的袋子包裹着波导施加器的口部，以形成与进入到乳房组织的微波能量耦合的水丸1010。可朝向乳房组织按压水丸1010，从而对乳房施压来减少被治疗区域的血流，并减少皮肤表面和被治疗的乳房肿瘤或组织之间的厚度。水可以是蒸馏水或去离子水，并且可以是冷水或热水，以贴着乳房组织形成循环。水可循环进行波导施加器100并通过以本领域公知的方式相连接的管(未示出)环绕乳房940。
在上述的有关微波的实施例以外，申请人还展望可能使用其它任何类型的聚焦能量的实施例，这包括采用聚焦的电磁能量、超声能量、射频能量、激光能量或本专业技术人员公知的其它聚焦能量源。亦即，任何形式的能量或不同形式能量的组合，只要它们能够被聚集起来对一个区域内的组织进行加热及消融便可以用到符合申请人发明的方法中。尽管聚集的能量可以是主要的加热源，但它还可以和一种物质的引入结合起来使用，该引入物质能够增加或增强对目标区域(肿瘤)的加热作用。该物质可以是盐水或是水和金属或诸如一个金属的外科乳房夹子(metallicsurgical breast clip)等其它导电物质的混合，这使得这种物质能够增强传递给目标区域的加热量。
由于所引入的物质增强了对目标区域的加热作用，这就是一种使目标区域获得选择性加热的替代方法。因此，本申请人展望将非聚焦的能量和盐水或水和金属混合等引入物质组合起来使用，这将对目标区域进行充分的加热以消灭那里的癌细胞和/或良性病变细胞。因此，这种实施例所使用的施加器可以是传递非聚焦能量的施加器。在这种实施例中，由于根据该发明仅仅使用了非聚焦的能量，因此不必使用电场探头。
尽管已经结合几个优选实施例对本发明作了具体描述，但本专业的技术人员应当理解，在不违背由所附的权利要求书确定的本发明的精神及范围的情况下还可以对这些实施例作很多修改或变型。例如，尽管以上所述温热治疗系统针对乳房癌及良性乳房病变的治疗，但该发明可以用来治疗诸如前列腺癌、肝癌、肺癌、及卵巢癌等其它类型的癌以及诸如良性前列腺增生(BPH)等良性病变。同样，这里所公开的改善安全性的方法也可以应用于对诸如腿、臂及躯干等人体的其它附件或部分进行治疗的微波或射频高温疗法中。
还要指出，使用更多或更少数目的天线阵列的施加器或单天线的施加器其结果也是一样的。另外，这里所公开的方法也可以用在非相干的多施加器治疗系统中，当然在非相干的系统中就不必使用电场聚焦探头。在不要求或不适合进行乳房压缩或其它器官压缩的场合下，本发明方法中的加压步骤便可以省去。如果不使用加压步骤，那么就可以不必使用吸收衬垫及其它金属屏蔽物。这里所公开的某些方法和技术也可以应用到超声温热治疗系统，特别是用于反馈控制的能量剂量的使用。本发明的方法可以用来增强放射疗法的效果或是用来以热敏的脂质体和/或目标基因来递送目标药物。该发明也可以应用于诸如工业材料或食品加热等非医疗目的的高温加热系统。

Claims (30)

1.一种用于通过用能量对身体组织进行选择性照射，以加热癌性或良性身体病变的装置，所述装置包括：
a)用于监测邻近被照射身体组织的皮肤表面的温度的工具；
b)被定位在待加热的身体位点附近的至少一个能量施加器；
c)用于设定传递到至少一个能量施加器中的每一个的初始功率水平的工具；
d)用于将能量传递到至少一个能量施加器，以便用能量选择性地照射身体组织和加热至少一种癌性和良性身体病变的工具；
e)在基于来自监测皮肤温度的工具的结果上选择性照射的过程中，用于调节传递到至少一个能量施加器中的每一个的功率水平的工具；
f)用于监测传递到所述至少一个能量施加器的能量的工具；
g)用于在选择性照射过程中实时确定传递到所述至少一个能量施加器的总能量的工具；和
h)当已通过所述至少一个能量施加器将期望的总能量剂量传递给身体组织时用于终止能量传递的工具。
2.根据权利要求1的装置，其中所述能量为电磁，超声，射频和激光波中的至少一种。
3.根据权利要求1的装置，其中所述身体为女性患者和男性患者之一的乳房，并且用单一施加器来加热乳房。
4.根据权利要求3的装置，其中所述用于监测乳房组织周围区域温度的工具包括被放置到待加热的乳房表面上的皮肤传感器。
5.根据权利要求4的装置，其中所述用于监测乳房组织的皮肤表面周围区域温度的工具还包括可以被插入到待加热的组织区域中，并采用内部所测温度来控制传递到单个施加器的功率的温度探头。
6.根据权利要求4的装置，还包括采用管状布料朝向胸壁按压乳房的工具。
7.根据权利要求1的装置，其中至少一个施加器包括含有低损耗介质的弹丸，该弹丸附着到邻近待加热的身体的至少一个施加器的端部，其中该低损耗介质与从施加器传递到身体组织的能量耦合。
8.根据权利要求7的装置，其中所述低损耗介质为蒸馏水或去离子水其中之一。
9.根据权利要求1的装置，还包括这样的工具，其用于在将能量传递给至少一个施加器结束之后采用通过将冷却气体通过待加热的身体位点和将加温气体通过身体位点的其中一种方式来事后调节待加热的身体组织。
10.根据权利要求1的装置，还包括这样的工具，其用于在将能量传递给至少一个施加器之前，用将冷却气体通过待加热的身体位点的工具或用将加温气体通过身体位点的工具来预调待加热的身体组织。
11.一种用能量对乳房组织进行选择性照射，以加热癌性或良性乳房病变的装置，所述装置包括：
a)用于监测被照射的乳房组织周围皮肤表面的温度的工具；
b)定位于待加热的乳房附近的具有能量反馈的单个能量施加器，该施加器具有波导，该波导具有孔宽和孔高，该施加器适应于被定位在接近被照射的乳房组织从而使所述乳房组织十分接近于孔宽和孔高的中点；
c)用于将能量传递到单个能量施加器，以便用能量来选择性地照射乳房组织，并对乳房癌性和良性病变的至少一种进行加热的工具；
d)在选择性照射过程中基于监测到的皮肤温度来调节传递到单个能量施加器的功率水平的工具；
e)在选择性照射过程中实时确定传递到单个能量施加器的总能量的工具；
f)当已通过单个能量施加器将期望的总能量剂量传递给所述乳房组织时终止能量从所述传递工具进行传递的工具。
12.权利要求11的装置，其中所述总能量剂量为高达约360千焦耳的微波剂量。
13.权利要求11的装置，其中传递给所述单个能量施加器的功率为高达约200瓦的微波功率约30分钟。
14.权利要求11的装置，其中用于监测所述乳房周围的皮肤表面的温度的工具包括测量皮肤温度的皮肤传感器，和调节所述用于调节单个施加器的功率的水平的工具，从而将被测量的皮肤温度保持在低于约41℃。
15.权利要求14的装置，其中所述测量工具的测量温度控制被递送到所述单个能量施加器上的功率从而将在约120分钟至240分钟的当量剂量传递给受照射的乳房组织。
16.权利要求11的装置，其中对所述单个能量施加器进行大小排列从而在临近所述乳房的施加器端部之间提供间隙，以使能量通过空气与乳房耦合。
17.权利要求16的装置，还包括这样的工具，其用于在将能量传递给单个施加器之前，用将冷却气体通过待加热的乳房的工具或将加温气体通过所述乳房的工具来预调待加热的乳房组织。
18.权利要求16的装置，还包括这样的工具，其用于在将能量传递给单个施加器结束之后采用将冷却气体通过待加热的乳房和将加温气体通过所述乳房位点的其中一种方式来事后调节待加热的身体组织。
19.权利要求11的装置，其中所述单个施加器还包括含有低损耗介质的弹丸，该弹丸附着到邻近待加热的乳房的单个施加器的端部，其中该低损耗介质与从施加器传递到所述乳房的能量耦合。
20.权利要求19的装置，其中所述低损耗介质为蒸馏水和去离子水其中之一。
21.权利要求11的装置，其还包括这样的工具，其采用他莫西芬或其它抗雌激素药物与选择性照射一起来阻止雌激素与乳腺癌的雌激素受体结合，并通过加热直接杀死癌细胞。
22.一种用能量对身体组织选择性照射，以加热癌性或良性身体病变的装置，该装置包括：
a)用于监测邻近被照射身体组织的皮肤表面的温度的工具；
b)被定位在待加热的身体位点附近的至少一个能量施加器；
c)设定被传递到至少一个能量施加器中每一个的初始功率水平的工具；
d)将能量传递到至少一个能量施加器，以便用能量来选择性照射身体组织，并加热身体的癌性和良性病变的至少一种的工具；以及
e)在基于监测皮肤表面温度的工具的结果选择性照射和加热身体过程中来调节传递到至少一个能量施加器中每一个的功率水平的工具；
f)其中基于用于监测皮肤温度的工具的结果由至少一个能量施加器提供的热量对待加热的身体组织的蛋白质进行加热，从而促进了蛋白质抑制剂的产生，所述蛋白质抑制剂抑制癌症和其它相关病变或疾病的扩散与生长。
23.一种用能量对身体组织选择性照射，以加热癌性或良性身体病变的装置，该装置包括：
a)用于监测邻近待照射身体组织的皮肤表面的温度的工具；
b)定位在待加热的身体位点附近的至少一个能量施加器；
c)用于设定被传递到至少一个能量施加器中每一个的初始功率水平的工具；
d)将能量传递到至少一个能量施加器，以便用能量来选择性照射身体组织，并在癌性和良性身体病变的至少一种处加热的工具；以及
e)在基于监测皮肤表面温度的工具的结果上选择性照射的过程中，调节传递到至少一个能量施加器中每一个的功率水平的工具；
f)其中基于监测皮肤温度的工具的结果由至少一个能量施加器提供的热量在加热损伤了与蛋白质相关联的DNA分子时去除该蛋白质，从而增强癌细胞的凋亡，其中所述蛋白质负责癌细胞进行自我修复的能力。
24.一种用能量对身体组织进行选择性照射，以减少脂肪团，癌性或良性身体病变的装置，该装置包括：
a)用于在用能量选择性照射身体组织之前向身体的选定部分注射一种材料的工具；
b)用于监测邻近被照射身体组织的皮肤表面的温度的工具；
c)被定位在待加热的身体位点附近的至少一个能量施加器；
d)用于设定被传递到至少一个能量施加器中每一个的初始功率水平的工具；
e)将能量传递到至少一个能量施加器，以便用能量来选择性照射身体组织，并减少癌性和良性身体病变的至少一种的工具；
f)在基于用于监测皮肤表面温度的工具的结果选择性照射身体的过程中，来调节传递到至少一个能量施加器中的每一个的功率水平的工具；
g)用于监测传递到至少一个能量施加器的能量的工具；
h)在选择性照射过程中实时确定传递到至少一个能量施加器的总能量的工具；
i)当已通过至少一个能量施加器将期望的总能量剂量传递给身体组织时终止能量传递的工具。
25.权利要求24的装置，其中用于注射的工具将盐水溶液和包含金属化合物的溶液其中之一注射到所述身体的选定部分。
26.权利要求25的装置，其还包括这样的工具，其用于在产生热量之后对所述身体施加足够的压力，这样所述身体区域中任何肿块中至少之一变得光滑，并且所述身体区域被塑形或成形。
27.一种用能量对乳房组织进行选择性照射，以加热癌性或良性乳房病变的装置，该装置包括：
a)用于监测邻近待照射乳房组织的皮肤表面的温度的工具；
b)被定位在待加热的乳房附近的至少一个能量施加器；
c)用于设定传递到至少一个能量施加器中每一个的初始功率水平的工具；
d)用于将能量传递到至少一个能量施加器，以便用能量来选择性照射乳房组织的工具；以及
e)在基于用于监测皮肤表面温度的工具的结果选择性照射乳房的过程中，用于调节传递到至少一个能量施加器中的每一个的功率水平的工具；
f)其中基于监测皮肤温度的工具的结果由所述至少一个能量施加器获得的热量加热以破坏癌性和良性乳房病变中至少一种，并且得到的热量选择性破坏雌激素受体，从而阻止雌激素与癌性和良性乳房病变中至少一种结合。
28.一种用能量对乳房组织进行选择性照射，以加热癌性或良性乳房病变的装置，该装置包括：
a)用于监测邻近被照射乳房组织的皮肤表面的温度的工具；
b)被定位在所述乳房位点附近的至少一个能量施加器；
c)用于设定传递到至少一个能量施加器中每一个的初始功率水平的工具；
d)用于将能量传递到至少一个能量施加器，以便用能量来选择性照射乳房组织的工具；以及
e)在基于用于监测皮肤表面温度的工具的结果选择性照射乳房的过程中，用于调节传递到至少一个能量施加器中的每一个的功率水平的工具；
f)其中基于用于监测皮肤温度的工具的结果由至少一个能量施加器获得的热量加热以破坏癌性和良性乳房病变的至少一种，并且得到的热量选择性破坏雌激素受体，这样得到的热量能够采用激素替代程序，而无显著的乳腺癌危险。
29.一种通过用能量对身体组织进行选择性照射，以加热癌性或良性身体病变的装置，该装置包括：
a)被定位在待加热的身体位点附近的至少一个能量施加器；
b)用于将止痛药施用于通过选择性照射待加热的身体的位点的工具；
c)用于将能量传递到至少一个能量施加器，以便用能量选择性地照射身体组织并加热至少一种癌性和良性身体病变的工具；
d)在用能量选择性照射所述身体组织的过程中，用于监测邻近待照射的身体组织的皮肤表面的温度的工具；
e)在基于用于监测皮肤表面温度的工具的结果选择性照射的过程中，用于调节传递到至少一个能量施加器中的每一个的功率水平的工具；
f)用于监测传递到所述至少一个能量施加器的能量的工具；
g)在选择性照射过程中实时确定传递到所述至少一个能量施加器的总能量的工具；和
h)当已通过所述至少一个能量施加器将期望的总能量剂量传递给身体组织时终止能量传递的工具。
30.图5或图14所示的系统。
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