ES2449481T3 - Aparato de termoterapia para el tratamiento y prevención de cáncer en pacientes hombres y mujeres y ablación cosmética de tejido - Google Patents

Abstract

Aparato de hipertermia, utilizable en el tratamiento de estados cancerosos o benignos de un cuerpo por irradiación selectiva del tejido del cuerpo con energía, comprendiendo el aparato. medios (410) para monitorizar temperaturas de la superficie de la piel adyacente al tejido del cuerpo a irradiar; por lo menos un aplicador de energía (100) posicionable alrededor de un sitio del cuerpo a tratar; medios de control (250) para establecer el nivel de potencia inicial suministrada a cada uno del por lo menos un aplicador de energía; en el que dichos medios de control están adaptados para suministrar energía al por lo menos un aplicador de energía para irradiar selectivamente el tejido del cuerpo con energía y tratar por lo menos uno de: estados cancerosos y benignos del cuerpo; y en el que dichos medios de control están adaptados, además, para regular el nivel de potencia a suministrar a cada uno de dicho por lo menos un aplicador de energía durante el tratamiento en base a las temperaturas de la piel monitorizadas; medios para monitorizar la energía suministrada al por lo menos un aplicador de energía; medios para determinar la energía total suministrada al por lo menos un aplicador de energía en tiempo real durante el tratamiento; y medios para finalizar el tratamiento cuando la dosis de energía total deseada ha sido suministrada mediante el por lo menos un aplicador de energía al tejido del cuerpo, caracterizado por medios para acondicionar previamente el tejido del cuerpo a tratar configurados para pasar selectivamente aire enfriado a través del sitio del cuerpo a tratar o aire calentado a través del sitio del cuerpo antes de suministrar energía al por lo menos un aplicador; y medios para acondicionar posteriormente el tejido del cuerpo a tratar configurados para pasar selectivamente aire enfriado a través del sitio del cuerpo a tratar o aire calentado a través del sitio del cuerpo después de suministrar energía al por lo menos un aplicador.

Description

Aparato de termoterapia para el tratamiento y prevencion de cancer en pacientes hombres y mujeres y ablacion cosmetica de tejido.

Antecedentes de la invenci6n

La presente invencion se refiere, en general, a la administracion minimamente invasiva de energia concentrada, tal como hipertermia de red en fase de microondas adaptativa o con aplicador individual, para el tratamiento de carcinomas ductales y glandulares e hiperplasia intraductal, asi como lesiones benignas tales como fibroadenomas y quistes en el tejido mamario. El tejido mamario a tratar puede ser en pacientes masculinos o femeninos y, por tanto, el procedimiento descrito puede tratar pacientes con pecho pequeno o grande. Ademas, el procedimiento puede utilizarse para tratar tejido sano que contiene celulas microscopicas patologicamente alteradas no detectadas de alto contenido en agua para evitar la aparicion o la recurrencia de lesiones de mama cancerosas, pre-cancerosas o benignas. Para tratar el cancer de mama primario con hipertermia es necesario calentar grandes volumenes de tejido, tal como un cuadrante o mas de la mama. Se sabe que aproximadamente el 90% de todos los canceres de mama se originan en el interior de los tejidos ductales lactiferos (conductos de leche) originandose gran parte del resto de canceres en los lobulos de tejido glandular (sacos de leche) (Harris y otros, The New England Journal of Medicine, vol. 327, pags. 390-398, 1992). Los carcinomas de mama afectan a menudo a grandes regiones de la mama para las cuales los conservadores tratamientos actuales tienen un riesgo significativo de fracaso local. Schnitt y otros, Cancer, vol. 74

(6) paginas 1746-1751, 1994. Con un cancer de mama en una etapa temprana, conocido como canceres T1 (0-2 cm) o T2 (2-5 cm), todo la mama esta en riesgo y, a menudo, se trata con cirugia preservadora de la mama combinada con irradiacion de toda la mama para destruir cualquier posible celula cancerosa microscopica (no visible para el ojo humano sin la ayuda de un microscopio o mamografia) en el tejido mamario (Winchester y otros, CA-A Cancer Journal for Clinicians, vol. 42, n° 3, paginas 134-162, 1992). El tratamiento exitoso de carcinomas ductales invasivos con un componente intraductal extensivo (EIC) en el que los carcinomas se han extendido a traves de los conductos resulta particularmente dificil, ya que tienen que tratarse grandes partes de la mama. En Estados Unidos se realizan anualmente mas de 800.000 biopsias de mama por puncion de lesiones sospechosas, detectandose aproximadamente 205.000 casos de cancer, siendo el resto no malignos, tales como los fibroadenomas y quistes. La Sociedad Americana del Cancer estima que en 2002 el numero de nuevos casos de cancer de mama en los Estados Unidos sera de 203.500 casos en pacientes de sexo femenino y 1.500 casos en pacientes de sexo masculino. (Cancer Facts & Figures 2002, American Cancer Society, Atlanta, Georgia, p. 4, 2002). El uso de calor para tratar los carcinomas de mama puede ser eficaz en una serie de maneras, y en la mayoria de los casos el tratamiento termico tiene que ser capaz de alcanzar, al mismo tiempo, areas muy separadas del interior de la mama. Al calentar grandes volumenes de mama pueden destruirse muchas o todas las celulas de carcinoma microscopicas en la mama, y reducir o evitar la recurrencia de cancer - en la terapia de radiacion se utiliza el mismo enfoque, donde toda la mama se irradia con rayos X para eliminar todas las celulas cancerosas microscopicas. El calentamiento del tumor y la eliminacion de un gran porcentaje o de todas las celulas tumorales antes de la lumpectomia puede reducir la posibilidad de sembrar sin querer celulas cancerosas viables durante el procedimiento de lumpectomia, reduciendose asi las recurrencias locales de la mama. A veces, la mama afectada contiene dos o mas masas tumorales distribuidas en el interior de la mama, conocido como cancer multifocal, y de nuevo el campo de calentamiento debe alcanzar zonas muy separadas de la mama. Los carcinomas de mama localmente avanzados (conocidos como T3) (Smart y otros, A Cancer Journal for Clinicians, vol. 47, pags. 134-139, 1997) pueden tener un tamano de 5 cm o mas y a menudo se tratan con mastectomia. El tratamiento de hipertermia preoperatoria del cancer de mama localmente avanzado puede reducir el tumor lo suficiente para permitir llevar a cabo un procedimiento de lumpectomia quirurgica, similar a la manera en que actualmente se utiliza la quimioterapia preoperatoria. El tratamiento de hipertermia preoperatoria del cancer de mama localmente avanzado puede destruir todo el tumor, lo que elimina la necesidad de cualquier tipo de cirugia. Es bien conocido que la energia de microondas puede calentar preferiblemente tejidos con un alto contenido en agua tales como tumores de mama y quistes, en comparacion con el calentamiento que se produce en tejido con un bajo contenido en agua tal como tejido mamario graso. Muchos estudios clinicos han establecido que la hipertermia (temperatura elevada) inducida por absorcion de energia electromagnetica en la banda de microondas mejora significativamente el efecto de la radioterapia en el tratamiento de tumores malignos en el cuerpo humano (Valdagni, y otros, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 28, pags. 163-169, 1993; Overgaard y otros, International Journal of Hyperthermia, vol. 12, n° 1, pags. 3-20, 1996; Vernon y otros, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 35, pags. 731-744, 1996; van der Zee y otros, Proceedings of the 7th Congress of Hyperthermic Oncology, Roma, Italia, 9-13 de Abril vol. II, pags. 215-217, 1996; Falk e Issels, quot;Hyperthermia in Oncologyquot;, International Journal of Hyperthermia, vol. 17, n° 1, 2001, pags. 1-18). Las celulas resistentes a la radiacion, tales como las celulas en fase S, pueden eliminarse directamente por temperatura elevada (Hall, Radiobiology for the Radiologist, 4a Edicion, JB Lipppincott Company, Philadelphia, pags. 262-263, 1994; Perez y Brady, Principles and Practice of Radiation Oncology, Segunda Edicion, JB Lippincott Company, Philadelphia, pags. 396-397, 1994). Los tratamientos de hipertermia con dispositivos de radiacion de microondas se administran generalmente en varias sesiones de tratamiento, en los que el tumor maligno se calienta a aproximadamente 43° C durante aproximadamente 60 minutos. Se sabe que el tiempo necesario para eliminar celulas tumorales disminuye en un factor de dos por cada aumento de un grado de la temperatura por encima de aproximadamente 43° C (Sapareto y otros, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 10, pags. 787 -800, 1984). Por lo tanto, un tratamiento de 60 minutos a 43° C puede reducirse a solamente unos 15 minutos a 45° C, lo que a menudo se denomina dosis equivalente (T43°C minutos equivalentes). Tambien se ha establecido clinicamente que la termoterapia aumenta el efecto de la quimioterapia (Falk e Issels, 2001). Durante los tratamientos con aplicadores de microondas no invasivas, ha sido dificil calentar tumores semiprofundos de manera adecuada evitando al mismo tiempo que los tejidos sanos superficiales de alrededor padezcan dolor o dano debido a puntos calientes no deseados. La tasa de absorcion especifica (SAR) en el tejido es un parametro comun utilizado para caracterizar el calentamiento de los tejidos. La SAR es proporcional al aumento de la temperatura durante un intervalo de tiempo determinado, y para la energia de microondas la SAR tambien es proporcional al campo electrico por la conductividad electrica del tejido al cuadrado. Las unidades de la SAR absoluta son vatios por kilogramo.

Los sistemas de tratamiento de hipertermia de red en fase no coherente o en fase no adaptativa tipicamente pueden calentar tumores superficiales, pero estan limitados en su uso para calentar tumores profundos o tejido profundo, ya que tienden a sobrecalentar tejidos superficiales intermedios, lo cual puede producir dolor y/o ardor. Los tratamientos de hipertermia con aplicador individual con el aplicador de guia de ondas de microondas refrigerado por aire TEM del cesionario de la presente invencion han tenido exito en el tratamiento de canceres superficiales incluyendo el cancer de mama recurrente (cancer de pared toracica) (Shindig, H. y otros, quot;Clinical Experience with Hyperthermia in Conjunction with Radiation Therapyquot; Oncology, vol. 50, pags. 353-361, 1993). El primer informe publicado que describe una red en fase no adaptativa para hipertermia de tejido profundo es un estudio teorico (von Hippel y otros, Massachusetts Institute of Technology, Laboratory for Insulation Research, Technical Report 13, AD-769 843, pags. 16-19, 1973). La patente americana n° 3.895.639 de Rodler describe circuitos de hipertermia de red en fase no adaptativa de cuatro canales y de dos canales. Recientes desarrollos en sistemas de hipertermia van dirigidos efectivamente al suministro de calor al tejido profundo utilizando la tecnologia de red en fase adaptativa desarrollada originalmente para sistemas de radar de microondas (Skolnik, Introduction to Radar Systems, Segunda edicion, McGraw-Hill Book Company, 1980 pags. 332-333; Compton, Adaptive Antennas, Concepts and Performance, Prentice Hall, New Jersey, pag. 1, 1988; Fenn, IEEE Transactions on Antennas and Propagation, vol. 38, numero 2, pags. 173-185, 1990; Patentes americanas n° 5.251.645; 5.441.532; 5.540.737; 5.810.888).

Bassen y otros, Radio Science, vol. 12, n° 6(5), Nov-Dic 1977, pags. 15-25, muestra que puede utilizarse una sonda de campo electrico para medir el patron de campo electrico en el tejido y, en particular, muestra varios ejemplos en los que la medida del campo electrico tiene un pico focal en el tejido central. Este documento tambien describe un concepto para mediciones en tiempo real del campo electrico en especimenes vivos. Sin embargo, Bassen y otros no desarrollaron el concepto de la medicion de un campo electrico utilizando tiempo real con una sonda electrica para enfocar adaptativamente una red en fase.

Un sistema de hipertermia de red en fase adaptativa utiliza mediciones de realimentacion de campo electrico para concentrar su energia de microondas en tejidos profundos mientras que, al mismo tiempo, anula cualquier energia que pueda sobrecalentar tejido corporal sano de alrededor. Estudios preclinicos indican que las matrices en fase de microondas adaptativa tienen el potencial para suministrar calor profundo sin afectar a tejidos superficiales de temperaturas excesivas en torso profundo (Fenn y otros, International Journal of Hyperthermia, vol. 10, n° 2, Marzo-Abril, pags. 189-208, 1994; Fenn y otros, The Journal of Oncology Management, vol. 7, numero 2, pags. 22-29, 1998) y en la mama (Fenn, Proceedings of the Surgical Applications of Energy Sources Conference, 1996; Fenn y otros, International Journal of Hyperthermia, vol. 15, n° 1, pags. 45-61, 1999; Gavrilov y otros, International Journal of Hyperthermia, vol. 15, n° 6, pags. 495-507, 1999).

El aspecto mas dificil de implementar la hipertermia en tejidos mamarios profundos, con energia de microondas, es producir un calentamiento suficiente a una profundidad predeterminada mientras se protege la piel contra las quemaduras. Pueden utilizarse matrices en fase de microondas adaptativas de aplicadores multiples no invasivos con sondas de campo electrico invasivas y no invasivas para producir un haz concentrado adaptativamente en la posicion del tumor con nulos adaptativos formados en tejidos sanos tal como se describe en las patentes americanas n° 5.251.645, 5.441.532, 5.540.737, y 5.810.888. Idealmente, un haz concentrado de radiacion de microondas se concentra en el tumor con minima energia suministrada al tejido sano de alrededor. Para controlar la potencia de microondas durante el tratamiento, en el tumor se inserta una sonda de realimentacion de deteccion de temperatura (Samaras y otros, Proceedings of the 2nd International Symposium, Essen, Alemania, 2-4 de Junio, 1977, Urban & Schwarzenberg, Baltimore, 1978, pags. 131-133), sin embargo, a menudo resulta dificil colocar con precision la sonda en el tumor. Existe una dificultad adicional en el suministro de hipertermia al carcinoma propagado en todos los tejidos ductales o glandulares de la mama debido a la falta de una posicion de destino bien definida para la sonda de realimentacion de deteccion de temperatura. En otras situaciones, es deseable simplemente evitar la insercion de sondas (ya sea de temperatura o de campo electrico) en el tejido mamario con el fin de reducir el riesgo de infeccion o extender las celulas cancerosas cuando la sonda atraviesa la zona del tumor.

El estandar de atencion medica para el tratamiento de quistes benignos que han sido detectados varia de no hacer nada a drenar los quistes. Existe la posicion aceptada por razones medicas de no tratar los quistes debido a que el unico procedimiento conocido de eliminacion de quistes consiste en cirugia invasiva. La alternativa a abrir y extraer quirurgicamente un quiste es drenar el quiste. El drenaje del quiste se consigue perforando el quiste y extrayendo el liquido del interior del quiste. Si bien este procedimiento puede aliviar temporalmente el dolor asociado al quiste, el quiste puede volver a crecer si el procedimiento de drenaje no pudo eliminar todo el quiste. Por lo tanto, existe la necesidad de una extraccion no invasiva de estos quistes benignos.

Los inconvenientes anteriores se resuelven mediante el procedimiento del cesionario de la presente invencion para el calentamiento de estados cancerosos de la mama que comprende las etapas de insertar un sensor de sonda de campo electrico en la mama, monitorizar temperaturas de la superficie de la piel, orientar dos aplicadores de microondas en lados opuestos de la mama, establecer la potencia y fase de microondas inicial suministrada a cada aplicador de microondas para concentrar el campo en sensor de campo electrico insertado, ajustar la potencia de microondas a suministrar a la mama en base a las temperaturas de la piel monitorizadas, y monitorizar la dosis de energia de microondas suministrada a la mama que se esta tratando y completar el tratamiento cuando la dosis total de energia de microondas deseada ha sido suministrada por los aplicadores de microondas.

Por otra parte, el procedimiento anterior del cesionario de la presente invencion tiene aplicacion en situaciones tales como cuando no hay ninguna posicion bien definida para colocar el sensor de realimentacion de temperatura, o cuando es deseable evitar la insercion de una sonda de temperatura en el tejido mamario. Solo se requiere un unico sensor de campo electrico minimamente invasivo en el procedimiento preferido que describe el cesionario. Por lo tanto, en el caso de cancer de mama avanzado (por ejemplo, un tumor de 5-8 cm), este procedimiento puede destruir una parte significativa de las celulas de cancer de mama y reducir el tamano del tumor o lesion (es decir, reduccion termica a, por ejemplo, 2-3 cm) sustituyendo de este modo una mastectomia quirurgica por una lumpectomia quirurgica. En la alternativa, toda la lesion del cancer de mama avanzado puede ser destruida y puede no requerirse cirugia. En el cancer de mama en etapa temprana o para pequenas lesiones de mama, el procedimiento del cesionario puede destruir todas las celulas de cancer de mama o lesiones benignas con calor (es decir, una lumpectomia termica) evitando asi una lumpectomia quirurgica. Ademas, el procedimiento puede utilizarse para mejorar la terapia de radiacion o para la administracion dirigida de medicamentos con liposomas termosensibles, tal como se describe en la patente americana n° 5.810.888 y/o la administracion de una terapia genica dirigida. El procedimiento del cesionario puede utilizarse con una formulacion de liposomas sensible a la temperatura recientemente desarrollada con agentes quimioterapeuticos tales como doxorrubicina tal como se describe en la patente americana n° 6.200.598 quot;Temperature Sensitive Liposomal Formulationquot;, 13 de Marzo de 2001, de Needham, en la que se liberan farmacos a temperaturas de aproximadamente 39 a 45 grados Celsius.

El procedimiento del cesionario descrito anteriormente destruye las celulas cancerosas sin danar el tejido glandular normal, ductal, conectivo, y graso de la mama. De este modo, una lumpectomia termica de acuerdo con la invencion evita danos a dicho tejido sano y es una tecnica de conservacion de la mama.

Si bien el procedimiento del cesionario puede conseguirse empleando la tecnologia de red en fase de microondas adaptativa, concentrando energia, en general, puede utilizarse para calentar y eliminar una zona de tejido. La energia concentrada puede incluir ondas electromagneticas, ondas de ultrasonido u ondas a radiofrecuencia. Es decir, cualquier energia que pueda ser concentrada para calentar y eliminar una zona de tejido.

Si bien el procedimiento del cesionario descrito anteriormente elimina de manera no invasiva quistes de tejido mamario, surgen otros problemas debido a las microondas externamente concentradas y la presion mecanica empleada para comprimir el tejido mamario. Por lo tanto, se necesitan mejoras en la seguridad de dicho tratamiento contra el cancer con termoterapia no invasiva.

Descripci6n de la invenci6n

La invencion se define en la reivindicacion 1.

Los solicitantes superan las deficiencias de la tecnica anterior con su aparato de la invencion para el tratamiento de estados cancerosos o benignos de un organo o areas superficiales de un cuerpo por irradiacion selectiva del tejido afectado con energia concentrada. El procedimiento en el cual se utiliza el aparato de acuerdo con la invencion puede incluir las etapas de insertar un sensor de sonda de campo electrico a una profundidad apropiada en el tejido del organo (si se emplean dos o mas aplicadores de energia), monitorizar temperaturas de la superficie de la piel adyacente al organo o parte del cuerpo a tratar, posicionar por lo menos un aplicador de energia (es decir, uno o mas aplicadores) alrededor del organo o del cuerpo a tratar, establecer el nivel de energia inicial suministrada a cada aplicador de energia, establecer la fase relativa inicial suministrada a cada aplicador de energia para concentrar la energia en la sonda de campo electrico colocada en el tejido del organo (si se emplean dos o mas aplicadores de energia), suministrar energia al por lo menos un aplicador de energia para irradiar selectivamente el tejido del organo o tejido del cuerpo a tratar con energia concentrada y tratar estados cancerosas y/o benignos del organo o del cuerpo a tratar, regular el nivel de potencia a suministrar a cada aplicador de energia durante el tratamiento en base a las temperaturas de la piel monitorizadas, monitorizar la energia suministrada al por lo menos un aplicador de energia, determinar la energia total suministrada al por lo menos un aplicador de energia y visualizar la energia total en tiempo real durante el tratamiento, y completar el tratamiento cuando la dosis total de energia deseada ha sido suministrada por los aplicadores de energia al organo. El organo preferido a tratar es la mama y, en un procedimiento preferido, los aplicadores de energia pueden colocarse en un anillo alrededor de la mama (u otro organo).

Un procedimiento preferido para el tratamiento de estados cancerosos o benignos de un organo o cuerpo a tratar por irradiacion selectiva del organo o tejido del cuerpo con energia puede incluir las etapas de inyectar una sustancia que mejora el calentamiento a una profundidad apropiada en el tejido del organo o tejido del cuerpo a tratar, monitorizar las temperaturas de la superficie de la piel adyacente al organo o el cuerpo a tratar, colocar por lo menos un aplicador de energia alrededor del organo o cuerpo a tratar, establecer el nivel de energia inicial suministrada a cada por lo menos un aplicador de energia, suministrar energia al por lo menos un aplicador de energia para irradiar selectivamente el tejido del organo o cuerpo con energia y tratar estados cancerosos y/o benignos del organo o cuerpo, monitorizar el nivel de potencia a suministrar a cada por lo menos un aplicador de energia durante el tratamiento en base a las temperaturas monitorizadas de la piel, monitorizar la energia suministrada al por lo menos un aplicador de energia, determinar la energia total suministrada al por lo menos un aplicador de energia y visualizar la energia total en tiempo real durante el tratamiento, y completar el tratamiento cuando la dosis total de energia deseada ha sido suministrada por el por lo menos un aplicador de energia al organo o cuerpo a tratar. Es decir, los solicitantes preven que el procedimiento pueda conseguirse con un aplicador individual y que pueda ser cualquier energia que pueda concentrarse sobre estados cancerosos o benignos del organo o cuerpo a tratar.

A los aplicadores de termoterapia de microondas y a las palas de compresion de la mama se acoplan unas almohadillas de absorcion de microondas y una proteccion metalica. Estas precauciones de seguridad que se anaden al procedimiento del cesionario reducen la intensidad de campo electrico y la temperatura fuera del campo de apertura del aplicador de microondas primario en las proximidades de la base de la mama, la zona de la pared toracica, y la cabeza y los ojos durante termoterapia de red en fase adaptativa en tejido mamario comprimido para el tratamiento del tumor de mama (maligno o benigno).

Con el fin de minimizar la cantidad de puntos de entrada de la piel invasivos, se utilizan unos sensores de campo electrico y temperatura combinados en el interior de un cateter individual con el procedimiento del cesionario. Como resultado, solamente se requiere un unico punto de entrada de la piel minimamente invasivo lo que resulta en una mejora de la comodidad del paciente y se reduce el riesgo de infeccion. En una realizacion alternativa con un aplicador de microondas individual, no se requiere un sensor de campo electrico, ya que la monitorizacion de la temperatura controla la potencia suministrada al aplicador. Por lo tanto, no es necesario tener un punto de entrada de la piel invasivo si se emplean sensores de temperatura de superficie.

Adicionalmente, puede utilizarse termoterapia de red en fase de microondas adaptativa como tratamiento termico independiente para el cancer de mama en fase inicial. Alternativamente, puede utilizarse termoterapia de red en fase de microondas adaptativa en combinacion con un regimen de quimioterapia y/o modificadores genicos para el tratamiento del tumor de mama primario en un cancer de mama localmente avanzado. Alternativamente, el tratamiento termico independiente de termoterapia de la mama puede utilizarse como herramienta pre-quirurgica para reducir la tasa de segundas o terceras incisiones (cirugia adicional) para pacientes de lumpectomia. Un uso adicional de la termoterapia de microondas adaptativa puede ser una prevencion mejorada del cancer de mama en la que la termoterapia se utiliza con tamoxifeno u otro farmaco antiestrogeno para bloquear la union de estrogenos a receptores de estrogeno de carcinomas de mama y para la eliminacion directa de celulas de cancerosas por calor.

En otro procedimiento se utilizaria un aplicador de energia independiente refrigerado por aire posicionado sobre la mama de un paciente para calentar el tejido mamario midiendose la temperatura del tejido mamario mediante una sonda de temperatura insertada o bien unos sensores de temperatura conectados a la piel de la mama. Este procedimiento podria utilizarse en casos en los que la mama no se extiende hacia una abertura formada por dos o mas aplicadores de energia (en lo que se denominaria paciente de pecho pequeno), o el tumor o tejido a tratar se encuentra en el borde de la abertura formado por los aplicadores. En funcion de la posicion del tumor o tejido a tratar, el paciente puede encontrarse en posicion prona o supina para recibir tratamiento desde el aplicador de energia individual refrigerado por aire.

El tejido mamario puede ser comprimido hacia la pared toracica por medio de un material o banda de forma tubular que rodea la zona del torso del paciente. La anchura del material puede corresponder a la anchura de la mama que se esta tratando de manera que aplane la mama reduciendose de este modo el flujo de sangre en las proximidades del tumor o tejido a tratar y reduciendose la profundidad del tumor o tejido a tratar respecto a la piel.

En todavia otro procedimiento, el aplicador individual se colocaria en la mama o zonas superficiales que tengan un tumor benigno o canceroso, tal como la cabeza, cuello, torso, brazos o piernas para que la energia emitida vaya dirigida a uno de: un tumor (tratamiento para estados cancerosos o benignos) y una parte superior de la mama donde se producen la mayoria de los canceres de mama (prevencion del cancer). Los solicitantes preven un sistema de control de la temperatura no invasivo aunque puede emplearse una sonda de temperatura invasiva dependiendo de la ubicacion del tejido tratado y la capacidad para lograr la temperatura terapeutica en el tejido tratado. Por ejemplo, con un aplicador individual puede utilizarse uno o mas sensores de temperatura de superficie para monitorizar la temperatura de la piel y su salida se utilizaria entonces como senales de realimentacion para controlar el nivel de potencia de microondas suministrada a un aplicador de microondas. Puede administrarse una dosis de potencia de microondas de hasta aproximadamente 360 kilojulios, preferiblemente alrededor de 90 kilojulios (por ejemplo, 200 vatios de potencia de microondas durante aproximadamente 30 minutos, preferiblemente aproximadamente 50 vatios de potencia de microondas durante unos 30 minutos) a la mama a tratar para destruir un tumor antes de la lumpectomia o celulas microscopicas de cancer de mama despues de una lumpectomia, por ejemplo.

Se sabe que determinadas proteinas permiten que las celulas cancerigenas se propaguen, mientras que otras proteinas impiden que se propaguen las celulas cancerosas. En el caso del cancer de mama se encuentran elevados niveles de la proteina anti-apoptotica Bcl-2 en los canceres de mama en fase inicial, en particular aquellas celulas cancerosas que tienen receptores de estrogeno (ER) positivo y proteina supresora de tumores p53 inmunonegativa. La familia de proteinas Bcl-2 reduce la muerte celular programada (conocida como apoptosis) en celulas de cancer de mama de manera que las celulas cancerosas no mueren lo suficientemente rapido y posteriormente se propagan (Zapata y otros, quot;Expression of Multiple Apoptosis-Regulatory Genes in Human Breast Cancer Cell Lines and Primary Tumorsquot;, Breast Cancer Research and Treatment, vol. 47; paginas 129-140, 1998). Otras proteinas anti-apoptoticas en el cancer de mama son Bcl-XL, Mcl-1, y BAG-1. Se supone que las proteinas pro-apoptoticas tales como Bax, Bak, y CPP32 que impiden que las celulas cancerosas se propaguen no se ven afectadas por el tratamiento termico. Proteinas similares estan asociadas a otros tipos de tumores y la invencion del solicitante preve tratamientos de diversos tipos de cancer. Los solicitantes teorizan en que el uso de calor que consigue el por lo menos un aplicador de energia, de acuerdo con la invencion, calienta selectivamente proteinas anti-apoptosis en el sitio del cuerpo tratado u organo promoviendo y aumentando de este modo la produccion de inhibidores de la proteina de las proteinas anti-apoptosis en la zona del tumor, lo que suprime las proteinas antiapoptosis y suprime la propagacion del cancer y otros estados o enfermedades asociados. Es decir, el calor producido al proporcionar energia al por lo menos un aplicador de energia elimina las proteinas anti-apoptosis o provoca la produccion de inhibidores de proteina dirigidos a las proteinas anti-apoptosis que suprimen el desarrollo de cancer y otros estados.

La irradiacion selectiva de acuerdo con el procedimiento produce calor suficiente para crear dano en el ADN y se teoriza que la proteina, que es responsable de la capacidad de las celulas cancerosas para repararse por si mismas, se retira o se elimina de su asociacion a la molecula de ADN durante el calor alcanzado por los uno o mas aplicadores de energia de acuerdo con la invencion. Como resultado de la eliminacion de esta proteina, las celulas cancerosas deben morir de manera natural por el proceso de la apoptosis. Las citotoxinas o sustancias que intoxican celulas vivas estan asociadas a radiacion, quimioterapia, o calor. Se teoriza que estas citotoxinas danan la molecula de ADN eliminando la proteina responsable de la reparacion celular. La eliminacion o supresion de la proteina responsable de la reparacion mejorara la capacidad de las citotoxinas para causar apoptosis y necrosis de celulas cancerosas.

Los solicitantes preven, ademas, un procedimiento para destruir o fundir grasa y otros tejidos no deseados con fines cosmeticos. Por ejemplo, la celulitis, que actualmente se trata mediante un procedimiento de liposuccion invasiva y dolorosa, puede eliminarse con exito de las piernas de un cuerpo inyectando un material con una elevada conductividad electrica, tal como una solucion salina en la grasa de baja conductividad y despues emitir radiacion de microondas u otra energia hacia el cuerpo para fundir los depositos de grasa. La celulitis es una masa o deposito de grasa y tejido fibroso que produce la formacion de hoyuelos en la piel que lo recubre. El tejido fibroso suelto junto con la grasa puede provocar el aspecto grumoso de la celulitis. La exposicion a la radiacion de microondas u otra energia hacia el cuerpo puede reducir el tamano de los tejidos conectivos tensando el tejido suelto y suavizando el aspecto grumoso antiestetico. Para localizar o identificar la energia que absorbe la celulitis u otro tejido no deseado a tratar pueden inyectarse pequenas dosis de un material con una conductividad electrica mas alta que los tejidos de alrededor en un zona preseleccionada de la celulitis u otro tejido no deseado de un cuerpo de manera que la energia sea absorbida preferiblemente en la zona o zonas preseleccionadas mejorando de este modo el calentamiento de la zona preseleccionada. La inyeccion del material de mayor conductividad electrica puede realizarse hasta media hora antes de la exposicion a radiacion de microondas u otra energia. Un material de mayor conductividad electrica puede ser una solucion salina o una solucion con compuestos metalicos. La inyeccion del material con una conductividad electrica mas elevada puede utilizarse en combinacion con otros farmacos o medicamentos para mejorar el calentamiento de la zona preseleccionada. Dependiendo de la zona del cuerpo a tratar, el por lo menos un aplicador de energia puede ser externo al cuerpo o insertarse en una cavidad natural del cuerpo (por ejemplo, transuretral, transrectal). Puede utilizarse un manto de microondas u otra cubierta protectora para proteger la zona del cuerpo de energia parasita.

La exposicion a la radiacion de microondas u otra energia teoricamente deberia provocar que los depositos grasos inyectados con un material de mayor conductividad electrica se vuelvan desnaturalizados y/o fluidos. Si la grasa se desnaturaliza, en teoria esta puede ser reabsorbida de manera natural por el cuerpo y, por lo tanto, puede no ser necesario eliminarla. En esa situacion, los grumos pueden suavizarse envolviendo la zona del cuerpo que estuvo expuesta a calor creado por la radiacion de microondas u otro tipo de energia. La envoltura del cuerpo tendria una presion suficiente para moldear posteriormente o conformar previamente el cuerpo que fue tratado. Sin embargo, si hay que eliminar la grasa, la grasa mas liquida seria mas facil de eliminar de la zona que se trata que los procedimientos de liposuccion conocidos mediante una succion asistida por vacio. Puede utilizarse tubos o agujas largos como los asociados a procedimientos de liposuccion conocidos para succionar la grasa fundida de la zona a tratar. Dado que la grasa tratada por exposicion a radiacion de microondas u otra energia sera fluida o en forma liquida, el procedimiento de extraccion deberia ser mas facil, mas rapido y menos doloroso que los procedimientos de liposuccion conocidos, que intenta utilizar succion para eliminar depositos de grasa solida.

Otros objetivos y ventajas seran mas claros al considerar la descripcion y los dibujos.

Breve descripci6n de los dibujos

La invencion se comprendera mejor mediante la lectura de la siguiente descripcion detallada con referencia a las figuras que se acompanan, en las que los numeros de referencia similares se refieren a los mismos elementos, y en los cuales:

La figura 1 es una vista lateral detallada de una mama de mujer;

La figura 2 muestra unos ejemplos de la progresion de carcinomas ductales y carcinomas lobulares en el tejido ductal y glandular de la mama;

La figura 3 muestra los valores medidos de la constante dielectrica y la conductividad electrica para tejido mamario normal y tumor de mama para tres estudios diferentes. El estudio etiquetado B (Burdette) fue para mediciones a traves de la piel de la mama que explica las diferencias entre los otros estudios, indicados por C y J;

La figura 4 muestra el contenido en agua medido de grasa de mama, tejido glandular/conectivo, fibroadenoma benigno, y carcinoma de mama (de Campbell y Land 1992);

La figura 5 muestra el sistema de acuerdo con la invencion para calentar la mama bajo compresion;

La figura 6 muestra la paciente en una posicion prona con la mama comprimida y una sonda de campo electrico insertada a la profundidad focal deseada en la mama;

La figura 7 muestra la energia de microondas focal calculada en funcion del grosor del tejido mamario comprimido;

La figura 8 muestra una vista tridimensional de los aplicadores de guia de ondas de microondas opuestos duales simulados por ordenador utilizados en el calentamiento de la mama;

La figura 9 muestra una vista lateral calculada del patron de calentamiento de la tasa de absorcion especifica (SAR) a 915 MHz en tejido mamario normal homogeneo con foco central;

La figura 10 muestra una vista superior calculada del patron de calentamiento de la SAR a 915 MHz en tejido mamario normal homogeneo con foco central;

La figura 11 muestra una vista frontal calculada del patron de calentamiento de la SAR a 915 MHz en tejido mamario normal homogeneo con foco central;

La figura 12 muestra una vista desde arriba calculada del patron de calentamiento de la SAR a 915 MHz cuando hay dos tumores mamarios simulados, cada uno con un diametro de 1,5 cm, separados 5 cm. El 50% de los contornos de la SAR estan alineados con los tumores, indicativo de un calentamiento selectivo;

La figura 13 muestra un corte lineal calculado del patron de calentamiento de la SAR a 915 MHz (a traves del plano central de la figura 12) cuando hay dos tumores mamarios simulados, cada uno con un diametro de 1,5 cm, separados 5 cm. La SAR tiene picos pronunciados que estan alineados con los tumores, indicativo de un calentamiento selectivo;

La figura 14 ilustra un sistema de termoterapia de mama de acuerdo con la invencion con caracteristicas de seguridad adicionales, que incluyen almohadilla de absorcion de microondas en la parte superior del aplicador de guia de ondas y proteccion metalica que cubre la seccion superior de la abertura de guia de ondas;

La figura 15 es una vista lateral que muestra un modelo de mama sencillo en forma de T con almohadillas de absorcion de microondas, proteccion metalica, espacios de aire, y concentracion de campo electrico combinado y sondas de temperatura;

La figura 16 es una vista lateral que muestra un modelo con forma de mama con almohadillas de absorcion de microondas, proteccion metalica, espacios de aire, y concentracion de campo electrico combinado y sondas de temperatura;

La figura 17 muestra una pala de compresion con una ventana de forma rectangular en la superficie vertical y una almohadilla de absorcion de microondas unida a la superficie superior de la pala;

La figura 18 es una vista lateral de unos aplicadores de guia de ondas con proteccion metalica que se anaden a la parte superior de las palas de compresion sobre la superficie hacia afuera de la piel de la mama;

La figura 19 es una grafica que muestra la temperatura medida frente al tiempo para el modelo simple en forma de T calentado por los aplicadores de red en fase adaptativa, sin proteccion y almohadillas de absorcion;

La figura 20 es una grafica que muestra la temperatura medida en frente al tiempo como el modelo simple en forma de T calentado por los aplicadores de red en fase adaptativa con proteccion y almohadillas de absorcion;

La figura 21 es una vista lateral de un pecho pequeno entre dos aplicadores de energia;

La figura 22 ilustra esquematicamente un procedimiento de calentamiento alternativo en el que un aplicador de energia individual calienta un tumor de un pecho pequeno de un paciente en posicion prona;

La figura 23 es una vista lateral del procedimiento de calentamiento de la figura 22 con una sonda de temperatura insertada en el tumor;

La figura 24 ilustra esquematicamente un procedimiento de calentamiento alternativo en el que un aplicador de energia individual calienta un tumor de un pecho pequeno de un paciente en posicion supina;

La figura 25 es una vista lateral del procedimiento de calentamiento de la figura 24 con una sonda de temperatura insertada en el tumor;

La figura 26 ilustra esquematicamente el procedimiento de calentamiento mostrado en la figura 22 donde una banda de material comprime el pecho pequeno; y

La figura 27 muestra esquematicamente el procedimiento de calentamiento de la figura 22 con una bolsa de bolo de acoplamiento de agua unida a la boca del aplicador de energia individual.

Descripci6n detallada de la realizaci6n preferida

Propiedades dielectricas del tejido mamario

En la figura 1 se muestra una vista lateral detallada de la mama de una mujer (Mammography -A Userrs Guide, National Council on Radiation Protection and Measurements, NCRP Informe n° 85, 1 de Agosto 1987, pag. 6). La cantidad de tejido glandular y graso dentro de la mama puede variar ampliamente, de tejido principalmente graso a tejido glandular extremadamente denso. Se supone que la mama masculina tiene una composicion similar. Las celulas del cancer de mama, que son celulas con un alto contenido en agua, se forman normalmente dentro de los conductos lactiferos y lobulos de tejido glandular, tal como se muestra en la figura 2 (adaptado de Dr. Susan Lovers Breast Book, Addison Wesley, Mass., 1990, pags. 191-196). La primera indicacion de crecimiento celular anormal dentro del conducto se denomina hiperplasia intraductal, seguido de hiperplasia intraductal con atipia. Cuando los conductos quedan casi llenos, el estado se conoce como carcinoma intraductal in situ (CDIS). Estos tres estados se denominan precanceres. Finalmente, cuando los carcinomas ductales rompen a traves de la pared ductal, la lesion se denomina cancer ductal invasivo. El cancer se forma de la misma manera en los lobulos glandulares de la mama. Todas las celulas anteriores a menudo se citan como que son de alto contenido en agua, con excepcion de tejido graso puro (bajo contenido en agua) y tejido glandular/conectivo puro (contenido en agua bajo a medio) dentro de la mama.

La radiacion de microondas en la banda Industrial, Cientifica, Medica (ISM) de 902 a 928 MHz se utiliza comunmente en sistemas de hipertermia clinicos comerciales, y es la banda de frecuencias principal que se considera aqui. Existe muy poca informacion detallada de calentamiento por microondas en tejidos mamarios femeninos - sin embargo, es bien conocido que los carcinomas de la mama se calientan selectivamente en comparacion con los tejidos de mama grasos de alrededor. Cuatro articulos principales son: 1) Chaudhary y otros, Indian Journal of Biochemistry and Biophysics, vol. 21, pags. 76-79, 1984; 2) Joines y otros, Medical Physics, vol. 21, n° 4, pags. 547-550, 1994; 3) Surowiec y otros, IEEE Transactions on Biomedical Engineering, vol. 35, n° 4, pags. 257-263, 1988 y 4) Campbell y Land, Physics in Medicine and Biology, vol. 37, n° 1, 193-210, 1992. Otro articulo, Burdette, AAPMMedical Physics Monographs, n° 8, pags. 105, 130, 1982, ha medido datos para tejido mamario, sin embargo, estos datos se midieron a traves de la piel y probablemente no son representativos de tejido mamario. Las propiedades dielectricas vienen dadas generalmente en terminos de constante dielectrica y conductividad electrica tal como se ilustra para el tejido mamario normal y tumor de mama, tal como se muestra en la figura 3. A 915 MHz, eliminando los datos del estudio de Burdette, la constante dielectrica media de la mama normal es 12,5 y la conductividad media es 0,21 S/m. En cambio, para un tumor de mama la constante dielectrica media es de 58,6 y la conductividad media es 1,03 S/m. Nota: Los datos de los estudios de Chaudhary y otros (C) y Joines y otros (J) se miden a temperatura ambiente (25 °C). Cabe senalar que, a medida que aumenta la temperatura, generalmente la constante dielectrica disminuye y la conductividad electrica aumenta. Los parametros dielectricos de una mama normal y de un tumor de mama son similares al tejido graso con bajo contenido en agua y el tejido muscular con alto contenido en agua, respectivamente. Cabe senalar que el tejido mamario normal contiene una mezcla de tejido graso, glandular y conectivo. En un articulo de Gabriel y otros, Phys. Med. Biol., vol. 41, pags. 2271-2293, 1996 se presenta informacion detallada sobre 17 tipos de tejidos, incluyendo piel, musculo y grasa. El articulo de Surowiec y otros ha detallado informacion sobre tejido glandular, ductal, graso y canceroso seleccionado, pero solamente median los parametros en la gama de 20 kHz a 100 MHz. Es posible estimar las propiedades electricas de los tejidos mamarios a 915 MHz a partir de datos medidos a 100 MHz. Los solicitantes no tienen conocimiento de ningun dato de parametro dielectrico medido sobre tejido ductal puro y glandular mamario para la frecuencia de interes, es decir, 915 MHz.

El articulo de Campbell y Land ha medido datos de parametros dielectricos a 3,2 GHz, y el porcentaje de contenido en agua de grasa mamaria, tejido glandular y conectivo, tumores benignos (incluyendo fibroadenomas), y tumores malignos. Sus datos medidos de porcentaje de contenido en agua pueden utilizarse para evaluar la capacidad de calentamiento relativa de tejidos mamarios, es decir, los tejidos con mayor contenido en agua se calientan mas rapidamente que los tejidos con menor contenido en agua. El rango de valores para el contenido en agua medido (en peso) es el siguiente: grasa mamaria (11 a 31%), tejido glandular y conectivo (41 a 76%), tumores benignos (62 a 84%), y tumores malignos (66 a 79%) donde los valores seleccionados se representan en la figura 4. Asi, en base al contenido en agua se espera que las lesiones de mama benignas y los tumores de mama se calentaran mucho mas rapido que el tejido mamario glandular, conectivo y graso. Tipicamente, para una conductividad electrica a 3,2 GHz, su mejor opcion de valores medidos es la siguiente: grasa mamaria (0,11 a 0,14 S/m), tejido glandular y conectivo (0,35 a 1,05 S/m), tumores benignos (1,0 a 4,0 S/m), y tumores malignos (3,0 a 4,0 S/m). En consecuencia, la conductividad electrica de tumores benignos y malignos tiende a ser hasta aproximadamente cuatro veces mas alta que el tejido glandular y conectivo y hasta aproximadamente 30 veces mas alta que la grasa pura. Estos datos son consistentes con los datos de conductividad electrica medidos a 915 MHz por Chaudhary y otros asi como por Joines y otros y mostrados en la figura 3.

Por otra parte, Chaudhary 1984 ha medido datos de conductividad electrica para el tejido mamario normal a 3 GHz, donde la conductividad es 0,36 S/m, consistente con el rango (0,35 a 1,05 S/m) para el tejido glandular y conectivo normal medido por Campbell y Land a 3,2 GHz. Por lo tanto, a partir de los mejores datos disponibles, la grasa mamaria tiene un bajo contenido en agua, el tejido glandular y conectivo tiene un contenido en agua medio, y los tumores de mama tienen un alto contenido en agua. Por consiguiente, se espera que las celulas tumorales benignas y malignas se calienten mucho mas rapidamente y a temperaturas significativamente mas elevadas que las celulas de tejido graso, glandular, ductal y conectivo de alrededor. En otras palabras, en este tratamiento se calientan preferiblemente solo las celulas tumorales microscopicas y visibles, con todos los tejidos grasos, glandulares, ductales, y conectivos de alrededor a salvo de danos por calor.

La conductividad electrica del tejido es un parametro de control principal para el calentamiento de tejido con energia de microondas. La conductividad electrica del tejido tambien se conoce como conductividad ionica del tejido con unidades de Siemens por metro. La conductividad electrica es una funcion de las propiedades del tejido, principalmente el contenido en agua, el contenido de iones y la temperatura (F. A. Duck, Physical Properties of Tissue, Academic Press, 1990, Capitulo 6, pags. 167-223). La conductividad electrica aumenta a medida que aumenta el contenido en agua, el contenido de iones, y la temperatura del tejido. Por ejemplo, una solucion salina fisiologica tiene una conductividad ionica mayor que el agua pura. Una solucion salina caliente tiene una conductividad ionica mayor que una solucion salina fria. Se ha reportado que las celulas de cancer de mama invasivo o infiltrante se diferencian moderadamente o muy poco, lo que significa que cada vez mas pierden la capacidad de funcionar como celulas normales. A medida que las celulas cancerosas pierden su funcionalidad estas pueden hincharse aumentando de tamano y absorber mas agua aumentando asi el porcentaje de contenido en agua. Los iones en el agua de una celula cancerosa desempenan un papel importante en la conductividad ionica de la celula. Los iones son particulas cargadas electricamente positivas o negativas. Los iones importantes en los tejidos incluyen potasio (K+), calcio (Ca2+), sodio (Na+), y cloro (Cl-). El ion calcio tiene dos electrones menos que protones y esta cargado positivamente (2+). El calcio puede atraer y retener dos iones cloro (Cl-). El potasio puede atraer y retener solamente un ion cloro (Cl-). Los iones calcio y cloruro en el cloruro de calcio (CaCl2) se disociaran o se separaran y aumentara la movilidad al disolverse en agua lo que aumenta la conductividad ionica de la solucion de agua. Los depositos de calcio estrechamente agrupados (conocidos como microcalcificaciones) que aparecen en las mamografias a menudo se asocian a carcinomas (S.M. Love, Dr. Susan Lovers Breast Book, Tercera Edicion, Persus Publishing, 2000, pags. 130-131). Un pequeno grupo de microcalcificaciones en un conducto de leche suele atribuirse a lesiones precancerosas. Trozos grandes de calcio generalmente se asocian a una lesion benigna, tal como un fibroadenoma. Algunas de las calcificaciones que aparecen en la mama son de calcio que deja el hueso, que avanza a traves del flujo sanguineo y se deposita al azar en el interior de la mama.

Las proteinas y componentes ionicos en el fluido del quiste mamario han sido medidos (B. Gairard, y otros, quot;Proteins and Ionic Components in Breast Cyst Fluidsquot;, Endocrinology of Cystic Breast Disease, A. Angeli y otros editores, Raven Press, Nueva York, 1983, pags. 191-195. HL Bradlow, y otros, quot;Cations in Breast Cyst Fluidquot; Endocrinology of Cystic Breast Disease, A. Angeli y otros editores, Raven Press, Nueva York, 1983, pags. 197-201). Los fluidos del quiste mamario contienen iones de sodio (Na+), potasio (K+), cloruro (Cl-), calcio (Ca2+), fosfato (PO4-), y magnesio (Mg2+). Bradlow cita tres categorias de fluidos de quistes mamarios:

Tipo I: niveles altos de potasio (K+) y niveles medios de sodio (Na+) y cloruro (Cl-), Tipo II: altos niveles de potasio (K+) y sodio (Na+) y niveles medios de cloruro (Cl-), y Tipo III: niveles altos de sodio (Na+), niveles medios de cloruro (Cl-), y niveles bajos de potasio (K+). El alto contenido en agua e iones de los quistes mamarios debe permitir un calentamiento preferencial con microondas en comparacion con el calentamiento del tejido mamario sano normal de alrededor.

Existen varios tipos de quistes: quistes gruesos que forman tumores palpables, quistes que contienen leche engrosada (espesa) -denominados quot;galactocelesquot;, quistes que evolucionan a partir de ectasia ductal, quistes resultantes de necrosis grasa, quistes asociados a papiloma intraductal - denominados quot;cistoadenoma papilarquot; y quistes inducidos por la administracion de estrogenos. Los quistes gruesos (muy grandes) pueden desarrollarse rapidamente y tener un tamano moderado que persiste, mientras que algunos disminuyen de tamano e incluso desaparecen con el tiempo. En la fase premenstrual o menstrual se descubren partes considerables de quistes gruesos y se agrandan rapidamente y se vuelven dolorosos y delicados. Los quistes gruesos se asocian a veces a signos de inflamacion aguda, dolor, sensibilidad, y un ligero enrojecimiento de la piel que lo recubre. Despues de la succion con aguja del liquido del quiste, los signos de la inflamacion desaparecen rapidamente. Tras completarse la succion, solo queda una pared del quiste fibroso. Sin embargo, el liquido del quiste que escapa hacia el tejido mamario de alrededor puede producir irritacion aguda. Los quistes gruesos son mas comunes en el grupo de edad entre 30 y 54 anos, o aproximadamente un 95% de los casos. Cuanto mas ampliamente explore la mama un cirujano que opera estados quisticos probablemente encontrara mas quistes.

Los fibroadenomas (grumos benignos muy comunes, tambien denominados fibromas) son lisos y duros y pueden variar de tamano de 5 mm a aproximadamente 5 cm. Los fibroadenomas tienen un alto contenido en agua (una media de un 78,5%, n = 6) en base a una pequena muestra de mediciones (Campbell y Land, quot;Dielectric Properties of Female Human Breast Tissue Measured in vitro at 3,2 GHzquot;, Phys Med Biol 1992; vol. 37 (1), pags. 193-210) y deben calentarse facilmente mediante energia de microondas en comparacion con el tejido mamario sano de alrededor. Estas lesiones benignas suelen percibirse en una mamografia y por ultrasonidos y pueden eliminarse quirurgicamente, si se desea. Algunos pacientes tendran multiples fibroadenomas, y la cirugia conservadora de la mama se vuelve entonces poco practica. Existen datos limitados para el contenido en agua medido de otros tumores benignos del estudio de Campbell y Land tal como se indica a continuacion.

Tumores de fibrosis benignos: El contenido medio en agua para un paciente (26 anos) en el estudio de Campbell y Land fue de un 65,5%, lo que sugiere un alto contenido en agua. La fibrosis se refiere a la formacion de tejido fibroso que puede producirse como un proceso reparativo o reactivo. La enfermedad mamaria fibrosa es un tipo especial de fibrosis que suprime y elimina tanto los acinos de los lobulos como de los conductos mamarios en una parte localizada de la mama, y forma un tumor palpable. La fibrosis es anormalmente firme (pero no tan dura como un carcinoma) y por lo general requiere de una escision local; sin embargo, los limites de la enfermedad a menudo no estan bien definidos ya que la forma de la lesion es irregular discoidal en lugar de redondeada como un quiste.

Tumores de fibroadrosis benignos: El contenido medio en agua para un paciente (27 anos) en el estudio de Campbell y Land fue de un 73,5%, lo que sugiere un alto contenido en agua.

Tumores de epiteliosis (tambien conocido como papilomatosis) benignos: El contenido medio en agua para un paciente (40 anos) en el estudio de Campbell y Land fue de un 61%, lo que sugiere un alto contenido en agua. La papilomatosis es una proliferacion papilar del epitelio ductal que llena parcialmente los conductos mas pequenos y en un grado que los distiende. La papilomatosis generalmente es microscopica y a menudo aparece con enfermedad quistica, adnosis tumoral, papiloma multiple, o alguna otra lesion de formacion de tumor.

Tumores de adnosis benignos: El contenido medio en agua para un paciente (43 anos) en el estudio de Campbell y Land fue de un 38%, lo que sugiere un bajo contenido en agua. La adnosis benigna es una proliferacion de los acinos de los lobulos mamarios que aparecen microscopicamente y como tumor definido. Estos tumores (adnosis benigna) pueden no calentarse de manera significativa en comparacion con el tejido mamario normal de alrededor, pero solamente se midio una muestra de datos y puede noser representativo de otros tumores de adnosis benignos.

En resumen, las lesiones benignas tales como quistes, fibroadenomas, fibrosis, fibroadrosis y epiteliosis (tambien conocido como papilomatosis) parecen ser de un contenido en agua y/o de iones alto y deben calentarse facilmente por energia de microondas. Las lesiones de adnosis benigna no pueden calentarse tan rapidamente como los quistes que tienen un alto contenido en agua y/o de iones; sin embargo, esto no esta claro dado que los datos, en los que esta basado, se limitan a un solo paciente.

En el caso de cancer de mama avanzado (por ejemplo, un tumor de 5-8 cm), el procedimiento del cesionario puede destruir una parte importante de las celulas de cancer de mama solo con calor o calor en combinacion con quimioterapia. Reduciendo el tumor o lesion (es decir, una reduccion termica a, por ejemplo, 2-3 cm), puede ser posible sustituir una mastectomia quirurgica por una lumpectomia quirurgica. Idealmente puede destruirse toda la lesion del cancer de mama avanzado (es decir, una mastectomia termica o una termoquimio-mastectomia) y puede no requerirse cirugia. Tal como vera mas adelante, con el procedimiento del cesionario puede destruirse el cancer de mama en fase inicial o pequenas lesiones mamarias. Es decir, todas las celulas de cancer de mama o lesiones benignas pueden destruirse con calor (es decir, una lumpectomia termica) evitandose de este modo una lumpectomia quirurgica.

La termoterapia puede utilizarse como tratamiento termico independiente antes de una lumpectomia inicial (o segunda o tercera) para reducir la necesidad de una nueva escision (cirugia adicional), que se produce cuando se detectan margenes positivos (celulas cancerosas) en un especimen de lumpectomia. Alrededor de un 30% del especimen de lumpectomia presenta margenes positivos que requieren una segunda incision. Dado que el procedimiento descrito calienta el tejido desde el exterior hacia la zona de destino (al contrario que con la ablacion por radiofrecuencia, que calienta de dentro hacia fuera), el procedimiento trata los margenes. Por lo tanto, el tratamiento de termoterapia puede aplicarse antes de la cirugia con la expectativa de que las celulas cancerosas en los margenes sean eliminadas. Como resultado, despues de la cirugia inicial (lumpectomia) se analiza el area alrededor del tejido eliminado (margenes) y se espera una reduccion del cancer en los margenes evitandose de este modo la necesidad de una segunda (o tercera) incision. El tratamiento de termoterapia podria emplearse, teoricamente, como termo-lumpectomia, que sustituye al procedimiento quirurgico de lumpectomia invasiva. Por lo tanto, la cantidad de cancer en la mama puede reducirse o destruirse significativamente totalmente mediante el tratamiento de termoterapia.

Se preve, ademas, que el tratamiento de termoterapia pueda utilizarse en combinacion con modificadores genicos para beneficiar a pacientes que tengan genes anormales (mutantes) en su tejido, tales como el BRCA1, BRCA2, u otros genes. Se ha demostrado que la presencia de estos genes anormales aumenta el riesgo de que ese paciente contraiga cancer y, por lo tanto, la ablacion de estos genes deberia reducir el riesgo del paciente de contraer cancer. Un tratamiento de termoterapia con calentamiento individual o bien termoterapia con quimioterapia y/o modificadores genicos en combinacion con calor debe reducir la recurrencia de cancer de mama destruyendo cualquier celula cancerosa en los margenes proporcionando de este modo tejido libre de cancer, o para destruir o reparar genes mutantes responsables de cancer y otras enfermedades. Ademas, el procedimiento puede utilizarse en combinacion con liposomas termosensibles tal como se describe en la patente americana n° 5.810.888 y/o administracion de terapia genica especifica para el tratamiento de lesiones de mama para mejorar la terapia de radiacion y/o para la administracion dirigida de medicamentos para ayudar en la destruccion de celulas cancerosas o anormales en los margenes. El cancer de mama comienza en el interior de los conductos de la mama y despues invade hacia el exterior hacia tejidos mamarios de alrededor y posteriormente se propaga fuera de la mama a traves del sistema linfatico y vascular (sanguineo). Por lo tanto, un tratamiento de termoterapia solo o en combinacion con quimioterapia y/o modificadores genicos deberia reducir la recurrencia del cancer de mama en el interior de la mama u otros organos eliminando celulas cancerosas o genes mutantes dentro del sistema linfatico y vascular de la mama.

La terapia de tratamiento termico podria utilizarse sola o en combinacion con quimioterapia y/o modificadores genicos para tratar previamente otros organos, tales como la prostata, higado, ovarios, etc., en los que la presencia de genes anormales o mutantes puede dar lugar a una mayor incidencia de cancer. Ademas, el uso de termoterapia con calentamiento independiente o termoterapia con quimioterapia y/o modificadores genicos puede ser beneficioso cuando hay presencia de celulas atipicas en un organo, tal como se determina por lavado ductal u otras tecnologias de diagnostico.

Termoterapia para cancer de mama en fase inicial

En un pequeno grupo de pacientes con cancer de mama en fase inicial, los tratamientos de termoterapia clinica de fase lI llevados a cabo con el sistema de termoterapia de mama Celsion Corporacion Microfocus APA 1000 han reducido significativamente el porcentaje de celulas tumorales viables del orden de 70 a 90% empleando uno o dos tratamientos de calentamiento independientes. En algunos pacientes, la termoterapia por calentamiento independiente puede destruir por completo las celulas de cancer de mama antes de la lumpectomia programada evitando asi la cirugia y evitando la recurrencia local del cancer de mama. En otros pacientes, la termoterapia por calentamiento independiente puede reducir la necesidad de segunda o tercera lumpectomia proporcionando margenes libres de celulas cancerosas. Estos tratamientos de calentamiento independientes producen dosis termicas equivalentes (respecto a 43 grados C) hasta aproximadamente 200 minutos con temperaturas tumorales maximas de 48,3 grados C y una dosis de energia de microondas de 250 kilojulios. Pueden ser necesarios tratamientos de termoterapia adicionales, mayores dosis termicas equivalentes y temperaturas de tumor de mama mas elevadas para completar la ablacion con calentamiento independiente de los carcinomas de mama. Pueden ser necesarias temperaturas tumor en el rango de 49 al 50 grados C o hasta 55 grados C para la ablacion completa de tumores con una dosis termica equivalente de 400 minutos y una dosis de energia de microondas de hasta 500 kilojulios. Con estas dosis significativas de energia termica y de microondas puede ser necesario proporcionar procedimientos de seguridad adicionales para la proteccion de la piel de la mama y los tejidos sanos de alrededor, tales como la zona de la pared toracica de cualquier dano por calor.

Termoterapia para carcinoma ductal in situ (CDIS)

El carcinoma ductal in situ, tambien conocido como CDIS o carcinoma intraductal, representa un dilema terapeutico importante. Se espera que aproximadamente 41.000 nuevos casos de CDIS se diagnostiquen en el ano 2001 de acuerdo con Cancer Facts and Figures 2001, American Cancer Society, Inc., Atlanta, Georgia. Ademas, se esperan

192.200 nuevos casos de cancer de mama invasivo. Fuera de los 238.600 nuevos casos esperados de cancer de mama diagnosticados, el 80,6% son invasivos, un 17% son CDIS, el resto (un 2,4%) son CLIS (Carcinoma lobular in situ) (Cancer Facts and Figures 2001). Un diagnostico de biopsia por puncion de CDIS puede subestimar la presencia de la enfermedad invasiva debida a un error de muestreo. Como resultado del error de muestreo, puede ser dificil obtener un diagnostico preciso de la evolucion de la enfermedad. Los estudios reportan que de un 16% a un 20% de los pacientes con carcinoma ductal in situ diagnosticados mediante biopsia por puncion fueron diagnosticados posteriormente con enfermedad invasiva tras escision quirurgica (DP Winchester, J.M. Jeske, R.A. Goldschmidt, quot;The Diagnosis and Management of Ductal Carcinoma In Situ of the Breastquot;, CA Cancer J. Clin 2000;

50: pags. 184-200). Por lo tanto, la escision quirurgica actualmente es un requisito para los pacientes de CDIS, con el fin de determinar una estrategia de tratamiento apropiada. Por ejemplo, despues de un diagnostico inicial de carcinoma ductal in situ con una determinacion posterior de cancer invasivo tras lumpectomia y patologia, puede ser necesario realizar una biopsia y tratar los ganglios linfaticos (especialmente el(los) nodo(s) linfatico(s) centinela). En ese momento, tambien puede ser necesaria una terapia sistemica apropiada de la fase. El objetivo principal de cualquier evaluacion patologica de un paciente de CDIS es determinar el nivel de riesgo de la invasion posterior con el fin de ofrecer un tratamiento adecuado y evitar un posible exceso o falta de tratamiento.

En base a la evaluacion mamografica y patologica de la enfermedad de CDIS en algunos casos la cirugia conservadora de la mama puede conseguirse con un resultado cosmetico aceptable. Sin embargo, el seguimiento a largo plazo de los pacientes de CDIS tratados con la terapia de ablacion y radiacion quirurgica completa muestra que hasta un 19% o mas de los pacientes de CDIS experimentan una recurrencia local, siendo hasta un 50% de estas recurrencias locales invasiva. Para los pacientes de CDIS tratados solo con lumpectomia, la tasa de recurrencia puede ser tan alta como de un 26%.

Para entender el impacto en las tasas de supervivencia asociadas a una recurrencia local, hay que considerar lo siguiente: Para pacientes de CDIS que tienen margenes negativos tras cirugia y una terapia de radiacion posoperatoria estandar, por lo menos el 80% lograra un control local a largo plazo. Es decir, con un seguimiento a largo plazo, aproximadamente el 20% de los pacientes experimentara recurrencias locales. De ese 20%, un 10% tendra recurrencia no invasiva y un 10% tendra recurrencia invasiva. Los pacientes con recurrencia no invasiva lograran practicamente un control local del 100% y se curaran con mastectomia. Los pacientes con recurrencia local invasiva experimentaran una tasa de supervivencia de cinco anos de un 75% con mastectomia, es decir, el 25% no sobrevivira cinco anos. Por lo tanto, para pacientes con CDIS a los que se les administra un tratamiento para preservar la mama, el 10% de los pacientes tendra una recurrencia no invasiva posteriormente, y entonces se le debe realizar una mastectomia. El otro 10% que tiene recurrencia invasiva se le debe realizar una mastectomia, y un 25% de los pacientes morira en 5 anos. De este modo, aproximadamente un 2,5% de los pacientes que reciben tratamiento para preservar la mama (lumpectomia y radiacion) para CDIS morira dentro de los 5 anos de recurrencia local. En base a los 41.000 casos de CDIS por ano, un 2,5% de estos pacientes representa 1.025 pacientes de CDIS que moriran a 5 anos a partir de la recurrencia invasiva. Teniendo en cuenta estos porcentajes, la mayoria de los pacientes elegiran un enfoque de conservacion de la mama; sin embargo, estos pacientes experimentan efectos secundarios significativos de la parte de la terapia de radiacion de conservacion de la mama. Tambien hay que senalar que la terapia de radiacion es un procedimiento costoso y que requiere mucho tiempo (generalmente se requieren de 20 a 30 tratamientos fraccionados).

Un nuevo enfoque para el tratamiento del carcinoma ductal in situ (CDIS) es el uso de termoterapia (uno o dos tratamientos) tras la lumpectomia para proporcionar una tasa de recurrencia igual o menor que la tasa de recurrencia para la radioterapia tras la lumpectomia, con menos efectos secundarios. Se espera que el coste para la termoterapia sea inferior que el coste de la radioterapia, lo que resulta en un ahorro en el coste sanitario global. La termoterapia tambien puede administrarse varias veces con radioterapia convencional para aumentar la eficacia en la destruccion de carcinoma ductal in situ (CDIS).

Termoquimioterapia para el cancer de mama localmente avanzado en la mama intacta.

Para el cancer de mama avanzado puede utilizarse calor y quimioterapia juntos para destruir y/o reducir el tamano del cancer de mama primario convirtiendo de este modo los pacientes candidatos de mastectomia a una cirugia de lumpectomia mas conservadora. En ciertas situaciones, los pacientes pueden requerir quimioterapia preoperatoria, como parte de su regimen de tratamiento contra el cancer de mama. Esto implicaria cuatro ciclos o sesiones de quimioterapia administrados de acuerdo con la administracion de quimioterapia preoperatoria y postoperatoria estandar como en NSABP B-18 (Fisher y otros, 1997, J. Clinical Oncology, vol. 15 (7), paginas 2483-2493; y Fisher y otros, 1998, J. Clinical Oncology, vol. 16(8), paginas 2672-2685). Cada ciclo de adriamicina (doxorrubicina) a 60 mg/m2 y Citoxan (ciclofosfamida) a 600 mg/m2 se administra cada 21 dias. El tamano del tumor se mide por medio de un examen clinico y representacion por ultrasonidos al principio de cada ciclo de quimioterapia. Puede administrarse una sesion de termoterapia de red en fase de microondas concentradas el mismo dia que la administracion de la primera, segunda, y tercera sesion de quimioterapia pre-operatoria AC o dentro de las 36 horas de administracion de quimioterapia AC. El (cuarto) ciclo de quimioterapia AC restante se administraria entonces sin termoterapia antes de la cirugia con el fin de dar tiempo suficiente a que desaparezca cualquier efecto de termoterapia relacionado con la piel (por ejemplo, ampollas en la piel). No es hasta despues de completarse el cuarto ciclo de quimioterapia que se realiza una evaluacion final de la mama para determinar si se realizo mastectomia o cirugia de mama conservadora. Otros tratamientos de quimioterapia de combinacion, tales como doxorrubicina y docetaxel o FAC (5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida), para el cancer de mama podrian combinarse con termoterapia para el tratamiento neoadyuvante del cancer de mama. Los solicitantes tambien preven que la termoterapia pueda aplicarse antes de la quimioterapia para reducir el tumor de mama antes de infundir la quimioterapia.

Se sabe que la quimioterapia pre-operatoria AC hara que aproximadamente el 80% de los tumores de cancer de mama tenga cierta contraccion. La reduccion del tumor generalmente se aprecia despues de que se ha completado la primera sesion de quimioterapia AC y se observa tipicamente por visualizacion por ultrasonidos aproximadamente 21 dias despues de finalizar la primera sesion de quimioterapia AC. No hay suficientes datos para demostrar que la combinacion de termoterapia y quimioterapia AC provoque que los tumores se reduzcan tanto como la quimioterapia AC por si misma. Por lo tanto, en otra realizacion, para apreciar una contraccion significativa puede ser deseable administrar por lo menos una dosis de quimioterapia previa a la administracion de termoterapia. Si se utilizan tres sesiones de termoterapia, la termoterapia puede administrarse el mismo dia o dentro de las 36 horas de la administracion de la segunda, tercera y cuarta sesion de quimioterapia preoperatoria. Si se utilizan dos sesiones de termoterapia, la termoterapia puede administrarse el mismo dia o dentro de las 36 horas de la administracion de la segunda y tercera sesion, o la tercera y cuarta sesion de quimioterapia preoperatoria o la segunda y cuarta sesion de quimioterapia.

Tras la administracion de quimioterapia, la termoterapia se aplica de modo que las temperaturas tumorales alcanzan aproximadamente 43-46 grados C, y los tumores reciben una dosis termica equivalente de aproximadamente 50 a 100 minutos por tratamiento, y unas dosis de energia de microondas de aproximadamente 100 a 300 kilojulios. Al final de la cuarta y ultima sesion de quimioterapia, se tomo la decision, en base a los mismos criterios utilizados cuando el paciente fue inscrito en el estudio (es decir, tamano y ubicacion del tumor, tamano de la mama, salud del paciente, y edad del paciente), si el paciente recibe mastectomia o mastectomia parcial (lumpectomia) para conservacion de la mama. Despues del regimen termoquimioterapia pre-operatoria se les dara a todos los pacientes el nivel de atencion habitual (incluyendo medicamentos y radiacion). A criterio del medico, los pacientes que son receptores de estrogeno positivo recibiran tamoxifeno a 10 mg dos veces al dia durante 5 anos, a partir del dia despues de la ultima dosis de quimioterapia. Ademas, la terapia de radiacion a los tejidos mamarios y ganglios linfaticos se administrara como parte del nivel de atencion para pacientes elegibles.

Termoterapia para lesiones de mama benignas

Los tratamientos de termoterapia clinicos de fase II recientes de lesiones de mama malignas realizadas con el sistema de termoterapia de mama Celsion Corporacion Microfocus APA 1000 revelaron un dano significativo a los carcinomas de mama y lesiones mamarias benignas (quistes) a partir de tratamientos termicos solamente. En base a estos tratamientos clinicos, pueden ser necesarias temperaturas tumorales en el rango de aproximadamente 47 a 50 °C o hasta aproximadamente 55 °C para la ablacion completa de lesiones de mama benignas. Las temperaturas tumorales anteriores junto con una dosis termica equivalente de hasta 360 minutos y dosis de energia de microondas de hasta 400 kilojulios deben eliminar lesiones mamarias benignas. Dado que normalmente se administran analgesicos (pastillas de naproxeno sodico 220 mg) a los pacientes que sufren dolor de lesiones de mama benignas, se podria administrar uno o mas tratamientos de termoterapia junto con analgesicos para la reduccion del dolor.

Termoterapia y terapia con medicamentos para la prevencion del cancer de mama primario

El actual estandar de tratamiento para la prevencion del cancer de mama es la mastectomia profilactica (ablacion quirurgica de la mama) o bien el tratamiento con tamoxifeno. El tamoxifeno (y otros farmacos como el raloxifeno) es un farmaco antiestrogenico que tiene una afinidad por los receptores de estrogeno y evita que el estrogeno se una a carcinomas de mama. Es decir, el tamoxifeno bloquea la absorcion de estrogeno bloqueando los receptores de estrogeno evitando de este modo que el estrogeno se una a los carcinomas de mama. En el NSABP P-1 Breast Cancer Prevention Trial, 13.175 participantes recibieron tamoxifeno (20 mg al dia durante 5 anos) o placebo. En general, se observo una reduccion del 49% en el riesgo de carcinomas de mama invasivo en el grupo del tamoxifeno (nombre comercial Nolvadex) (Fisher B. y otros quot;Tamoxifen For Prevention of Breast Cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Studyquot;, Journal of National Cancer Institute, Volumen 90, pags.

1371-1388, 1998; M. Morrow y Jordan V.C., quot; Tamoxifen for the Prevention of Breast Cancer in High-risk Womanquot;, Annals Surg Oncol, Volumen 7(1), pags. 67-71, 2000). Una nueva hipotesis es que la termoterapia anadida a un tratamiento de prevencion con tamoxifeno puede aumentar todavia mas la reduccion del riesgo de carcinomas de mama invasivo aumentando la obstruccion de estrogeno reduciendo de este modo la cantidad de estrogeno absorbida y suministrada a los receptores de estrogeno de carcinomas de mama. La cantidad de bloqueo de estrogeno puede conseguirse danando o modificando los receptores de estrogeno y/o eliminando carcinomas de mama directamente con el calor.

Alternativamente, puede utilizarse radiacion de tejido selectiva como sustituto del tamoxifeno. La radiacion selectiva puede emplearse para eliminar selectivamente los receptores de estrogeno bloqueando de este modo la absorcion de estrogeno y la resultante union con un carcinoma de mama que pueden promover el cancer de mama. Si los tratamientos de termoterapia eliminan con exito los receptores de estrogeno que promueven el cancer de mama, los solicitantes preven que dicho tratamiento de calentamiento independiente puede permitir que las mujeres tomen un programa de sustitucion de estrogeno para superar los sintomas asociados a cambios de humor y desequilibrio hormonal. Es decir, el tratamiento termoterapia por calentamiento independiente puede permitir el uso de un sustituto hormonal a la vez que se evita el cancer de mama potencial. Si el uso de sustitutos hormonales se asocia a un aumento del riesgo de otros tipos de cancer, tales como de ovario, de cuello del utero, etc., tal como se ha explicado anteriormente, la termoterapia puede utilizarse en combinacion con un tratamiento de prevencion con tamoxifeno.

En dicho hipotetico ensayo clinico, los pacientes en la seccion de termoterapia y tamoxifeno recibirian la dosis de tamoxifeno estandar (20 mg por dia durante 5 anos) y termoterapia a intervalos regulares durante el mismo periodo de 5 anos. En un hipotetico ensayo clinico alternativo, los pacientes en la seccion de termoterapia y tamoxifeno recibirian la mitad de la dosis de tamoxifeno estandar. Es decir, recibirian 10 mg diarios de tamoxifeno o un medicamento similar durante 5 anos y termoterapia a intervalos regulares durante el mismo periodo de 5 anos. Como se preve que los pacientes en dicho ensayo clinico no tengan una lesion bien definida, la zona de destino seria simplemente la parte superior de la mama, donde se produce aproximadamente un 70% de todos los canceres de mama segun se mide desde el pezon hacia la base superior de la mama (Mammography - A Userrs Guide, NCRP Report No. 85, National Council on Radiation Protection and Measurements, Bethesda, pag. 7, 1987). Para el tratamiento con termoterapia dirigido a la parte superior de la mama, la compresion de la mama se realizaria en el lado craneal-caudal (de la cabeza a los pies) y la sonda de concentracion de campo electrico se colocaria aproximadamente 0,5 a 1,5 cm hacia el lado craneal de la mama (segun se mide desde la profundidad central de la mama). Se administra a la mama una dosis de energia de microondas de aproximadamente 180 kilojulios (un total de 100 vatios durante 30 minutos) en cada uno de los multiples tratamientos separados a intervalos de un ano durante la administracion de tamoxifeno. Un grupo de control para este hipotetico ensayo clinico incluiria pacientes que recibieron el tratamiento de tamoxifeno solamente. Una potencia de microondas inicial para cada uno de los dos canales puede ser de aproximadamente 50 vatios, que se ha verificado que es un nivel de potencia de seguridad en base al tratamiento de aproximadamente 35 pacientes con cancer de mama en estudios clinicos de termoterapia mamaria de red en fase adaptativa de fase I y fase II de Celsion Corporation. Pueden monitorearse unos sensores de temperatura de la piel y puede regularse la potencia de microondas de los dos canales, o de un canal en el caso de un tratamiento con aplicador independiente con el fin de mantener las temperaturas de la piel por debajo de aproximadamente 41 grados Celsius durante el tratamiento de termoterapia.

En los tratamientos de termoterapia para uno de: cancer de mama en fase inicial, cancer de mama localmente avanzado, lesiones de mama benignas y prevencion del cancer de mama, se prefiere que las temperaturas de la piel se mantengan por debajo de aproximadamente 40 a 42 °C durante el tratamiento. Sin embargo, tal como se ha descrito anteriormente, pueden generarse temperaturas tumorales en el rango de aproximadamente 43 a 50 °C o superior.

Durante la pruebas clinicas en fase I y II del sistema de microondas de red en fase adaptativa externamente concentrada de Celsion Microfocus 1000, los solicitantes indicaron que, en unos pocos casos, el tejido de la piel en la zona de la base de la mama, cerca de la pared toracica, se calentaba mas de lo deseado. Ademas, se descubrio tambien que la compresion mecanica del tejido mamario producia a veces una ampolla no termica en el borde de la placa de compresion donde la presion es mayor. En consecuencia, la presente invencion proporciona mejoras en el sistema de red de microondas en fase adaptativa del cesionario para aliviar y/o reducir estos efectos secundarios.

Procedimiento para calentar carcinomas ductales y glandulares y tejidos mamarios de alrededor

La figura 5 muestra un sistema preferido para calentar carcinomas en mama intacta, utilizando un sistema de hipertermia de red en fase de microondas adaptativa con un campo electrico y retroalimentacion de temperatura. Con el fin de calentar tejidos profundos de manera fiable a frecuencias de microondas, es necesario rodear el cuerpo (mama) con dos o mas aplicadores coherentes 100 controlados por un algoritmo de red en fase adaptativa. En el caso de un paciente con pecho pequeno, puede ser apropiado utilizar un solo aplicador de microondas. El circulo negro, indicado como foco 190, representa un tumor o tejido sano que se va a tratar. En la realizacion preferida, se utiliza una sonda de realimentacion de campo electrico 175 para concentrar la radiacion de microondas, y se utilizan unos sensores de realimentacion de temperatura 410 conectados a la superficie de la piel de la mama para regular el nivel de potencia de microondas para calentar el tumor a una temperatura deseada. Se utiliza una red en fase adaptativa de dos canales para calentar tejidos profundos en el interior de una mama comprimida similar a la geometria utilizada en la mamografia de rayos x. Preferiblemente, la sonda de campo electrico se utiliza con un algoritmo de busqueda de gradiente de aceleracion rapida de red en fase adaptativa, tal como se describe en la patente americana n° 5.810.888 de Fenn, para dirigir la radiacion de microondas al sitio del tumor.

Adicionalmente, se utilizan preferiblemente unas aberturas aplicadoras de guia de ondas refrigeradas por aire para proporcionar un patron de calentamiento que puede calentar grandes volumenes de tejido mamario que contienen los carcinomas ductales y glandulares. El aire para la refrigeracion de las aberturas de guia de ondas puede ser refrigerado con aire acondicionado o temperatura ambiente. En base a las diferencias en los parametros dielectricos a 915 MHz entre tejidos con alto contenido en agua y tejido mamario graso, se espera que los tejidos de carcinoma ductal y glandular con alto contenido en agua se calienten mas rapidamente que el tejido mamario normal. Por lo tanto, la zona tratada se concentrara en el tejido de carcinoma de alto contenido en agua (canceroso y precanceroso) y lesiones benignas, tales como fibroadenomas y quistes, sin afectar al tejido mamario normal (sano).

El cuerpo o mama se comprime entre dos placas de compresion 200, que estan realizadas en un material dielectrico tal como plexiglas transparente a las microondas. La compresion de la mama tiene una serie de ventajas potenciales para tratamientos de hipertermia mamaria intacta. El uso de compresion de la mama se traduce en una menor profundidad de penetracion requerida para lograr el calentamiento por microondas profundo y reduce el flujo sanguineo lo cual mejora tambien la capacidad para calentar el tejido. Comprimir la mama en una superficie plana mejora la interfaz y el acoplamiento de campo electrico entre el aplicador de microondas y el tejido mamario, y permite que un unico par de aplicadores trate una amplia gama de tamanos de mama. El enfriamiento de las placas de compresion de la mama con aire durante tratamientos de hipertermia ayuda a evitar la posibilidad de puntos calientes en la superficie de la piel. Comprimir la mama con el paciente en una posicion prona, tal como la que se utiliza en procedimientos de biopsia mamaria estereotactica por puncion de 20 a 40 minutos (Bassett y otros, A Cancer Journal for Clinicians, vol. 47, pags. 171-190, 1997), maximiza la cantidad de tejido mamario en el interior del dispositivo de compresion. Una suave compresion inmoviliza el tejido mamario de manera que se elimina cualquier posible complicacion en el movimiento del paciente. Las placas de compresion 200, que pueden incluir pequenas aberturas, son compatibles con rayos x y tecnicas de visualizacion por ultrasonidos para localizar con precision la zona ductal/glandular central y ayudar en la colocacion del sensor de sonda de campo electrico invasivo. La cantidad de compresion puede variar de aproximadamente 4 a 8 cm para acomodar la tolerancia del paciente durante un tratamiento de hipertermia de 20 a 40 minutos o mas. Un estudio del confort del paciente en la compresion de la mama en una mamografia indico que la mamografia era dolorosa (definida como muy incomoda o intolerable) solamente en un 8% de las 560 mujeres examinadas. En ese estudio el grosor de compresion medio era de 4,63 cm con una desviacion estandar (1 sigma) de 1,28 cm (Sullivan y otros, Radiology, vol. 181, pags. 355-357, 1991). Por lo tanto, los tratamientos de hipertermia bajo compresion suave de la mama durante 20 a 40 minutos o mas son factibles.

Antes del tratamiento de hipertermia, la mama se comprime entre unas placas de compresion 200 y se inserta un unico sensor de realimentacion de campo electrico invasivo 175 dentro del sitio de tejido glandular/ductal/de tumor central (foco 190) en la mama, paralelo a la polarizacion de los aplicadores de microondas 100. La sonda de campo electrico 175 se utiliza para monitorizar la amplitud de campo electrico focal cuando los desfasadores se regulan para una senal de realimentacion maxima utilizando un algoritmo de busqueda de gradiente de red en fase adaptativa. Las sondas de temperatura no invasivas 410 se sujetan con cinta adhesiva o de otra manera a la superficie de la piel de la mama para monitorizar la temperatura de la piel. Las sondas de temperatura estan orientadas tipicamente en angulo recto respecto a la polarizacion de campo electrico para que no se calienten por la energia de microondas. La red en fase adaptativa del aplicador dual junto con la sonda de realimentacion de campo electrico permite regular los desfasadores de manera para poder generar un campo electrico concentrado permitiendo un calentamiento concentrado de tejido en profundidad.

Las figuras 6 y 14 a 17 muestran una realizacion de procedimientos de seguridad aplicados a termoterapia de red en fase de microondas adaptativa externamente concentrada para el tratamiento de tumores de mama (benignos y malignos). En un procedimiento preferido ilustrado en la figura 6, el paciente se encuentra en posicion prona con la mama colgando a traves de un orificio en la mesa de tratamiento 210 y la mama tratada 220 se comprime con unas placas de compresion planas de plastico 200, que inmovilizan el tejido mamario, reducen el flujo sanguineo, y reducen la profundidad de penetracion requerida para la radiacion de microondas. La mesa de tratamiento 210 puede ser similar a una mesa de biopsia de mama por puncion de visualizacion estereotactica tal como la fabricada por Fischer Imaging (Denver, Colorado) en la que la mesa es metalica y esta cubierta por una almohadilla suave para comodidad del paciente. Para fines de representacion de la mama, la cama metalica sirve de soporte estructural rigido. Para termoterapia de mama, la mesa metalica 210 tambien sirve como proteccion para la radiacion de microondas, para que todo el cuerpo, especialmente la cabeza y los ojos del paciente, queden totalmente protegidos de cualquier radiacion de microondas dispersa de los aplicadores de microondas 100. La mesa metalica 210 puede fabricarse en aluminio o acero o plastico, ya sea con una lamina metalica o un recubrimiento de malla metalica. La almohadilla de la mesa 212 puede ser de un material de espuma y puede contener un material absorbente de microondas para una proteccion adicional de la radiacion de microondas dispersa de los aplicadores.

Las placas de compresion de la mama estan realizadas en un material plastico transparente a las microondas, y pueden contener una o mas aberturas de forma rectangular o circular para permitir la visualizacion de tejidos mamarios y la colocacion de una sonda de realimentacion de campo electrico minimamente invasivo 175 a la profundidad focal deseada. La insercion de la sonda de retroalimentacion de campo electrico 175 puede conseguirse mediante el guiado de un transductor de ultrasonidos. Para proporcionar una proteccion adicional contra danos a la piel de los campos de microondas, uno o mas ventiladores proporcionan un flujo de aire 180 de aire fresco (no mostrado).

Tal como se muestra en la figura 5, se conectan dos o mas sensores de sonda de realimentacion de temperatura 410 a la superficie de la piel de la mama y producen las senales de realimentacion de temperatura 400. En lados opuestos de las placas de compresion 200 se colocan dos aplicadores de guia de ondas de microondas refrigerados por aire 100. Un oscilador de microondas de 915 MHz 105 se encuentra dividido en el nodo 107 y alimenta los desfasadores 120. La senal de control de fase 125 controla la fase de la senal de microondas en el rango de 0 a 360 grados electricos. La senal de microondas del desfasador 120 se envia al amplificador de potencia de microondas 130 que esta controlado por una senal de control generada por ordenador 135, que establece el nivel de potencia de microondas inicial. La potencia de microondas a 915 MHz coherente se suministra a los dos aplicadores de guia de ondas 100 mientras se regulan los desfasadores 120 de cada canal para maximizar y concentrar la energia de microondas en el sensor de sonda de campo electrico 175 con el fin de maximizar la potencia de microondas en la posicion de concentracion 190. El tratamiento se inicia entonces.

Durante el tratamiento de hipertermia, el nivel de potencia de microondas suministrada a cada uno de los aplicadores 100 se mide como una senal de realimentacion 500, y el control de la potencia se regula manualmente o automaticamente para controlar las temperaturas de la piel y dosis termica equivalente medida por los sensores de la piel 410 para evitar elevadas temperaturas que podrian producir quemaduras o ampollas en la piel. La cantidad de compresion de la mama se ajusta por medio de las placas de compresion 200 segun sea necesario durante el tratamiento para proporcionar confort al paciente. Cada vez que se regula la compresion de la mama o se vuelve a posicionar la mama, los desfasadores 120 se reajustan/reorientan de manera que el sensor de sonda de campo electrico 175 recibe maxima potencia. La energia de microondas total, desde el comienzo del tratamiento, suministrada a los aplicadores de microondas se calcula en el ordenador 250 y se visualiza en el monitor del ordenador 260 durante el tratamiento. El tratamiento se completa cuando se suministra una cantidad de energia de microondas total deseada a los aplicadores de microondas 100. Como realizacion alternativa, la energia de microondas total calculada a partir de la senal de realimentacion de campo electrico 450 recibida por la sonda de campo electrico 175 se utiliza para controlar la duracion del tratamiento. Con el fin de determinar la efectividad del tratamiento, el tejido mamario se representa a traves de un dispositivo de mamografia incluyendo visualizacion por rayos x y resonancia magnetica antes y despues de administrar la dosis de energia de microondas total, asi como los resultados patologicos de biopsia por puncion de los tejidos mamarios.

Como realizacion alternativa, la sonda de campo electrico invasiva individual 175 se sustituye por dos sondas de campo electrico no invasivo 185 colocadas en las superficies de la piel opuestas. La potencia total medida por las dos sondas de campo electrico no invasivo se minimiza (como en la patente americana n° 5.810.888) regulando los desfasadores de microondas 120, creandose una sonda de campo electrico concentrada en la parte central de la mama. Con esta realizacion no hay riesgo de infeccion debido a una sonda insertada, no hay riesgo de cicatrizacion de la piel de la mama por el procedimiento de mellado de la piel y la insercion de la sonda, y se evita cualquier riesgo de propagacion de las celulas cancerosas por la sonda que pasa a traves el lecho tumoral. Asimismo, dado que tanto las sondas de temperatura como de campo electrico pueden colocarse en la piel de la mama con esta realizacion del procedimiento, este procedimiento funcionaria bien cuando no hay una zona unica definida.

Preferiblemente, cada canal (a ambos lados del nodo 107) de la red en fase contiene un amplificador de potencia de microondas electronicamente variable 130 (0 a 100 W), un desfasador electronicamente variable 120 (0 a 360 grados), y unos aplicadores de guia de onda rectangular linealmente polarizados refrigerados por aire 100. Los aplicadores 100 pueden el Modelo Numero TEM-2 fabricado por Celsion Corporation, Columbia, MD. Las dimensiones de la abertura rectangular de un par preferido de aplicadores de guia de onda metalicos TEM-2 son de 6,5 cm por 13,0 cm.

Aunque la realizacion preferida describe energia de microondas a aproximadamente 915 MHz, la frecuencia de la energia de microondas puede ser entre 100 MHz y 10 GHz. La frecuencia de la energia de microondas podria seleccionarse a partir del rango entre 902 MHz y 928 MHz. De hecho, pueden utilizarse frecuencias de energia mas bajas para realizar una ablacion o evitar tejido canceroso.

En una realizacion preferida, la potencia de microondas inicial suministrada a cada aplicacion de guia de ondas es entre 20 y 60 vatios. Durante todo el tratamiento del tejido, la potencia de microondas suministrada a cada aplicacion de guia de ondas puede ajustarse en el rango de 0-150 vatios para administrar la dosis de energia de microondas deseada y evitar el sobrecalentamiento de la piel.

La carga dielectrica de las paredes laterales de la zona de guia de ondas rectangular de los aplicadores 100 se utiliza para obtener buenos estados de adaptacion de impedancia para la radiacion de microondas del aplicador TEM (Cheung y otros, quot;Dual-beam TEM applicator for direct-contact heating of dielectrically encapsulated malignant mouse tumorquot;, Radio Science, vol. 12, n° 6(S) Suplemento, pags. 81-85, 1977; Gautherie (Editor), Methods of External Hyperthermic Heating, Springer-Verlag, Nueva York, pag. 33, 1990). El articulo de Cheung y otros de 1977 muestra un ejemplo de aplicadores de microondas no coherentes opuestos duales que calientan secuencialmente un tumor de un raton - en sus experimentos no se utilizo sonda de campo electrico. La refrigeracion con aire se consiguio a traves de la abertura de guia de ondas por medio de un ventilador (no mostrado) montado detras de una pantalla conductora perforada que sirve como plano de tierra de reflexion paralela para la alimentacion del monopolo de entrada 104 para la guia de ondas. Teniendo en cuenta el grosor de los bloques dielectricos en contacto con las paredes laterales de la guia de ondas, el tamano efectivo en seccion transversal para el enfriamiento por aire es aproximadamente de 6,5 cm por 9,0 cm para el aplicador TEM-2. En base a las diferencias de parametros dielectricos a 915 MHz entre los tejidos tumorales de alto contenido en agua y el tejido mamario normal, se espera que los carcinomas ductales y glandulares de alto contenido en agua y las lesiones benignas se calienten mas rapidamente que el tejido mamario normal. Asi, la region SAR de 50% se concentrara en el tejido de alto contenido en agua (lesiones cancerosas, precancerosas y benignas incluyendo fibroadenomas y quistes) sin afectar el tejido normal.

En una realizacion preferida, puede utilizarse una sonda monopolo coaxial de campo electrico invasivo de 0,9 mm de diametro exterior (DE) (RG-034 semi-rigida), con el conductor central extendido 1 cm, para medir la amplitud del campo electrico dirigido al tejido y proporcionar la senal de realimentacion utilizada para determinar la fase relativa necesaria para los desfasadores electronicos antes del tratamiento. Las sondas monopolo alimentadas coaxialmente de este tipo se han utilizado para realizar mediciones precisas de campos electricos linealmente polarizados en modelos de mama comprimida (Fenn y otros, International Symposium on Electromagnetic Compatibility 17-19 de Mayo de 1994 pags. 566-569; Fenn y otros International Journal of Hyperthermia, vol. 10, n° 2, Marzo-Abril, pags. 189-208, 1994). Esta sonda de campo linealmente polarizado se inserta dentro de un cateter de teflon de 1,5 mm de DE. Para medir la temperatura local en el tumor durante el tratamiento se utilizaron unas sondas termopar (Physitemp Instruments, Inc., Tipo T cobre-constantan, encerradas en el interior de un cateter de teflon de 0,6 mm de DE). Estas sondas de temperatura tienen un tiempo de respuesta de 100 ms con una precision de 0,1°C.

Pruebas de calentamiento de tejidos vivos de mama comprimida

En el marco de un estudio clinico de fase I aprobado por la FDA realizado por el cesionario, Celsion Corporation, que se inicio en Diciembre de 1999, se trataron varios pacientes voluntarios, con tumores de mama que variaban de tamano maximo de 3 a 6 cm, con una red en fase de microondas adaptativa donde se insertaron tanto la sonda de campo electrico como la de temperatura en el tejido mamario. Los pacientes recibieron un tratamiento de 40 minutos de hipertermia y aproximadamente una semana mas tarde se sometieron a mastectomia. Este estudio clinico incluia una medicion de la potencia suministrada a los aplicadores de microondas, la cual se utilizo para calcular la dosis de energia de microondas suministrada, pero no se utilizo para controlar la duracion del tratamiento. En Gardner y otros se publica informacion mas detallada sobre este estudio clinico de fase I, quot;Focused Microwave Phased Array Thermotherapy For Primary Breast Cancerquot;, Annals Surg Oncol, Volumen 9(4), pags. 326-332, 6 de Mayo de 2002.

La sonda de campo electrico se utilizo con el algoritmo de busqueda de gradiente de aceleracion rapida en fase adaptativa, tal como se describe en la patente americana 5.810.888 de Fenn, para dirigir la radiacion de microondas en el sitio del tumor. La temperatura detectada por la sonda de temperatura invasiva en el tumor se utilizo como senal de realimentacion en tiempo real durante el tratamiento. Esta senal de realimentacion se utilizo para controlar el nivel de potencia de salida de microondas de los amplificadores de potencia variable, que establecian y mantenian la temperatura focal en el lugar del tumor en el intervalo entre 43 y 46 °C. La potencia y fase suministrada a los dos canales de la red en fase se regulo de manera adaptativa utilizando convertidores digital a analogico bajo control de un ordenador.

Las placas de compresion de la mama estaban realizadas en un material acrilico (plexiglas) que es un material dielectrico de baja perdida y casi transparente a los campos de microondas. Las placas de compresion contenian unas escotaduras (aberturas) cuadradas, de aproximadamente 5,5 cm de lado, que dan cabida a unos pequenos transductores de ultrasonidos (nominalmente de 4 cm de largo) para ayudar en la colocacion de las sondas minimamente invasivas (de campo electrico y temperatura). Las escotaduras tambien permiten un mejor flujo de aire para enfriar la piel.

En base a los resultados de estas recientes pruebas clinicas de hipertermia con microondas con tratamiento por red en fase de microondas adaptativa, los solicitantes reconocieron que, en tejido vivo de mama comprimida de 4,5 a 6,5 cm, una dosis de energia de microondas entre 138 kJ (kilojulios o de manera equivalente kW segundo) y 192 kJ

produce una dosis termica equivalente que oscila entre 24,5 minutos y 67,1 minutos respecto a 43 °C, tal como indica a continuacion en la Tabla 1.

Dosis termica equivalente Dosis de energia de microondas T43 °C medida en el tumor total (kJulios) (minutos)

Prueba 1 41,0 192,0

Prueba 2 24,5 162,0

Prueba 3 67,1 186,0

Prueba 4 47,8 138,0

Promedio 45,1 169,5

Tabla 1. Dosis termica equivalente (minutos) y energia de microondas (kilojulios) suministrada en las cuatro pruebas de tejido vivo de mama.

Por lo tanto, la dosis de energia de microondas total puede utilizarse para estimar el tiempo de calentamiento requerido. Es decir, los solicitantes vieron que un medio de deteccion de temperatura equivalente no invasivo podria sustituir las sondas de temperatura invasivas, y que la dosis de energia de microondas total podria utilizarse de manera fiable para controlar la duracion del tratamiento. En la Tabla 1, la dosis termica media es de 45,1 minutos y el promedio de energia de microondas total es 169,5 kJ. En estas cuatro pruebas, el valor maximo de energia (192,0 kJ) varia solamente en un 13% de la media y el valor minimo de energia (138,0 kJ) varia solamente en un 14% de la media. La compresion de la mama utilizada en estos ensayos, tal como se ha indicado anteriormente, reduce el flujo de sangre lo cual probablemente elimina los efectos del flujo de sangre en la energia de microondas requerida para el tratamiento y puede ayudar a explicar la pequena variacion de la energia requerida en estas pruebas. Los solicitantes tambien vieron que las imagenes post-tratamiento de estas cuatro pruebas normalmente mostraban un dano significativo al tumor, pero poco o ningun dano a la piel, grasa de la mama, y tejido normal glandular, ductal, y conectivo.

La energia de microondas total suministrada a los aplicadores de guia de ondas para determinar el fin del tratamiento es entre 25 kilojulios y 250 kilojulios. La cantidad total de dosis de energia de microondas que destruiria cualquier tejido canceroso o precanceroso seria de aproximadamente 175 kilojulios. Pero, en determinadas estados, la dosis de energia de microondas necesaria puede ser tan baja como 25 kilojulios. Tambien pueden emplearse mayores dosis de energia de microondas de hasta 400 kilojulios para destruir completamente celulas tumorales cancerosas.

La siguiente Tabla 2 muestra el grosor de compresion de tejido mamario para las cuatro pruebas. Cabe senalar que el grosor de compresion mas pequeno (4,5 cm) corresponde a la dosis de energia mas pequena suministrada (138 kJ), produciendose ambas en la Prueba 4. Tal como indican los solicitantes y tal como se probara teoricamente a continuacion, el grosor de compresion mas pequeno puede requerir menores dosis de energia de microondas (en comparacion con un mayor grosor de compresion) para tratamientos efectivos en la prevencion o destruccion de lesiones cancerosas, precancerosas o benignas.

Grosor de compresion de la mama (cm)

Prueba 1 6,5 Prueba 2 6,5

Prueba 3 6 Prueba 4 4,5

Tabla 2. Grosor de compresion de la mama para las cuatro pruebas de tejido vivo mamario comprimido (cm)

A partir de estos estudios clinicos, resulta evidente que es importante seleccionar un nivel inicial de potencia de microondas (P1, P2) apropiado suministrado a cada aplicador asi como la fase de microondas apropiada entre los dos aplicadores para concentrar la energia en la zona a tratar. A partir de los experimentos de mama comprimida, se obtuvieron los siguientes datos para las cuatro pruebas que se indican en la Tabla 3:

Potencias iniciales de microondas P1, P2 (W)

Fase de microondas relativa (grad.)

Prueba 1 Prueba 2 Prueba 3 Prueba 4

30 30 40 40 -90 -180 -180 -10

Tabla 3. Potencia de microondas inicial y fase de microondas inicial para concentrar la radiacion en tejido mamario vivo comprimido.

Tal como puede apreciarse a partir de las Tablas 1 y 3, la potencia de microondas inicial de 30 a 40 vatios para cada aplicador fue suficiente para lograr unas dosis termicas significativas. Ademas, la fase de microondas relativa inicial entre los aplicadores vario de -10 grados electricos a -180 grados electricos y no sigue ninguna tendencia definida, demostrandose que es necesario concentrar siempre la radiacion de microondas con un sensor de campo electrico.

Para un grosor de compresion comparable, 6,5 y 6,0 cm en las pruebas 2 y 3, respectivamente, el nivel de potencia de microondas se mantuvo constante durante los primeros minutos de los tratamientos para determinar el aumento de temperatura lineal en el tumor -esto, en efecto, proporciona una medicion de la SAR. Se encontro que para 30 vatios de potencia se tardaba 2,5 minutos en conseguir un aumento de un grado de la temperatura C en el tumor. Para 40 vatios de potencia, se tardo solamente 1,5 minutos en conseguir un aumento de temperatura de un grado C.

Durante el tratamiento de hipertermia, es necesario controlar las temperaturas de la piel para que no aumenten de manera significativa por encima de aproximadamente 41 grados centigrados durante mas de unos minutos. La dosis termica equivalente para la piel puede calcularse (Sapareto, y otros, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 10, pags. 787-800, 1984) y puede utilizarse como senal de realimentacion. Tipicamente, es necesario evitar un suministro de mas de una dosis termica de unos pocos minutos equivalentes. Evitar elevadas temperaturas en la piel se lleva a cabo regulando las potencias individuales (P1, P2) suministradas a los aplicadores durante el tratamiento ya sea por control por ordenador manual o automatico.

Los solicitantes indican que puede utilizarse el ultrasonido Doppler para medir el flujo sanguineo en tumores y tejido mamario de alrededor, antes y durante el tratamiento para planificar y regular la dosis de energia de microondas. Por ejemplo, se requiere una menor dosis de energia cuando se reduce el caudal sanguineo del tumor, lo cual puede ocurrir cuando la mama se comprime y/o el tumor se calienta a temperaturas terapeuticas. Alternativamente, el contenido en agua y los parametros dielectricos de tejido tumoral de la mama a partir de biopsias por puncion podrian medirse y utilizarse para determinar, antes del tratamiento, la dosis de energia de microondas requerida. Por ejemplo, un mayor contenido en agua y una conductividad electrica mas elevada en el tumor reduciria la cantidad de dosis de energia de microondas requerida. Ademas de las variables anteriores, el tamano del tumoral impacta en la dosis de energia de microondas requerida. Los tumores mas grandes son mas dificiles de calentar que los tumores mas pequenos y requieren una mayor dosis de energia de microondas. Puede realizarse una sesion de planificacion de tratamiento inicial que implica un suministro de dosis baja de energia de microondas para evaluar la capacidad de calentamiento del tumor, seguido de un tratamiento completo a la dosis de energia de microondas completa requerida.

Teoria de la radiacion de microondas simplificada.

La energia de microondas de los aplicadores de hipertermia, en el campo cercano de un cuerpo, se irradia como una onda esferica con la amplitud de campo electrico que varia, en parte, como la inversa de la distancia radial r desde el aplicador. Ademas, la amplitud decae como una funcion exponencial del producto de la constante de atenuacion

• de un tejido del cuerpo y la distancia recorrida (o profundidad) d dentro del cuerpo. La fase de campo electrico varia linealmente con la distancia segun el producto de la constante de propagacion de fase • y la distancia d. Por simplicidad, se analizan aqui aplicadores opuestos dobles bajo el supuesto de que la radiacion del aplicador se aproxima a una onda plana. Matematicamente, el campo electrico de onda plana frente a la profundidad en el tejido viene dado por E(d) = E0 exp (-�d) exp (-i�d), donde E0 es el campo electrico superficial (representado, en general, por una amplitud y angulo de fase), i es el numero imaginario (Field y Hand, An Introduction to the Practical Aspects of Clinical Hyperthermia, Taylor y Francis, Nueva York p. 263, 1990).

La energia electromagnetica de onda plana, a la frecuencia de microondas de 915 MHz, se atenua a una velocidad de aproximadamente 3 dB por cm en tejido de alto contenido en agua, tal como un tumor de mama ductal o glandular, y aproximadamente 1 dB por cm en tejido mamario normal. Por lo tanto, un aplicador radiante individual tiene una fraccion significativa de su energia de microondas absorbida por tejido corporal superficial intermedio en comparacion con la energia que irradia tejido profundo, creandose probablemente un punto caliente en el tejido superficial. Como que el enfriamiento de la superficie de la piel con aire o agua protege el tejido solamente a una profundidad maxima de aproximadamente 0,25 a 0,5 cm, con el fin de evitar puntos calientes, es necesario introducir un segundo aplicador de fase coherente, que tiene la misma amplitud de radiacion de microondas que el primer aplicador. El segundo aplicador de fase coherente puede aumentar teoricamente la potencia (y por lo tanto la energia) suministrada a tejido profundo en un factor de cuatro en comparacion con un aplicador individual (Field y Hand, pag. 290, 1990).

Las caracteristicas de fase de la radiacion electromagnetica de dos o mas aplicadores (conocidos como red en fase) pueden tener un efecto pronunciado en la distribucion de potencia suministrada a diferentes tejidos. La tasa de absorcion especifica relativa (SAR) en tejido homogeneo se aproxima por el cuadrado de la amplitud de campo electrico1 E12. La SAR es proporcional al aumento de la temperatura durante un intervalo de tiempo determinado. A continuacion se describe en detalle un caso simplificado, tejido mamario homogeneo, en el que la radiacion de microondas se concentra en un lugar de tejido central. Tal como se describe en el articulo de Fenn y otros, International Symposium on Electromagnetic Compatibility, Sendai, Japon, vol. 10, n° 2, 17-19 de Mayo, pags. 566569, 1994, los efectos de multiples reflexiones de la senal de microondas en modelo de mama pueden ignorarse.

La longitud de onda en tejido normal de mama homogeneo (aproximadamente con una constante dielectrica de 12,5 y una conductividad electrica de 0,21 S/m (valores promedio de Chaudhary y otros, 1984, Joines y otros, 1994) es de aproximadamente 9,0 cm a 915 MHz, y la perdida de microondas es (1 dB/cm). La constante de atenuacion � es de 0,11 radianes/cm y la constante de propagacion • es de 0,69 radianes/cm. (Para un espesor del modelo de 4,5 cm, el campo electrico de un aplicador individual que irradia en el lado izquierdo es E0 en la superficie,-i0,BE0 (donde i representa un desfase de 90 grados) en la posicion central (2,25 cm de profundidad, y -0,6E0 en la superficie derecha. Combinando dos aplicadores coherentes en fase se obtiene un valor de campo electrico de 0,4E0 en ambas superficies y -1,6E0 en la posicion central (2,25 cm de profundidad). Por lo tanto, para la mama existe una SAR considerablemente menor en la superficie, en un factor de 16 en comparacion con la SAR central. El desfase de 180 grados que experimenta el campo de microondas transmitido a traves de 4,5 cm de tejido mamario cancela parcialmente o anula el campo que entra en el tejido con un desfase de 0 grados. Debido a la interferencia destructiva de las microondas alejadas del foco central se esperaria unas temperaturas inferiores en los tejidos mamarios superficiales. La medicion y la realizacion de una menor SAR en las superficies de la piel opuestas concentra de manera efectiva la profundidad de la energia de microondas en la mama.

El sistema de red en fase adaptativa de acuerdo con la invencion utiliza dos canales de microondas, alimentados por un oscilador comun 105, que contienen dos desfasadores regulables electronicamente 120 para concentrar la energia de microondas en una sonda de realimentacion de campo electrico 175. Este sistema de red en fase adaptativa de la invencion presenta una ventaja significativa en una red en fase no adaptativa. Una red en fase no adaptativa con dos canales podria producir, en teoria, un valor nulo, maximo, o intermedio de campo electrico en funcion de si las dos ondas estan desfasadas 180 grados, estan completamente en fase, o estan parcialmente desfasadas, respectivamente. Es decir, la fase de microondas suministradas a los aplicadores de microondas, segun la invencion, puede regulares entre -180 grados y 180 grados antes y durante el tratamiento para crear un campo concentrado en el tejido mamario.

Debido a que la red en fase adaptativa de acuerdo con la invencion concentra automaticamente el campo electrico en presencia de todas las estructuras de dispersion en el tejido, este tipo de red debe proporcionar un calentamiento concentrado profundo mas fiable en comparacion con matrices en fase controladas con planificacion regulada o pretratamiento tal como se describe en la patente americana n° 4.589.423 de Turner. Ademas, el sistema de red en fase adaptativa de acuerdo con la realizacion preferida de la invencion no utiliza una sonda de temperatura metalica invasiva que podria dispersar o alterar el campo electrico en el sitio del tumor.

Calculo de la energia de microondas

El consumo de energia electrica se expresa comunmente en unidades de kilovatios hora. Matematicamente, la expresion de la energia de microondas W suministrada mediante un aplicador viene dada por (Vitrogan, Elements of Electric and Magnetic Circuits, Rinehart Press, San Francisco, pags. 31-34, 1971):

W t Pi (1)

En la ecuacion anterior, �t representa los intervalos constantes (en segundos) en los cuales se mide la potencia de microondas y la suma L es sobre el intervalo de tratamiento completo con la potencia (en vatios) en el i-esimo intervalo indicado por Pi.

La energia de microondas W tiene unidades de vatios-segundo, que tambien se indican como Julios. Por ejemplo, en tres intervalos de 60 segundos consecutivos si la potencia de microondas es de 30 vatios, 50 vatios, 60 vatios, respectivamente, la energia de microondas total suministrada en 180 segundos se calcula como W = 60 (30 + 50 + 60) = 8.400 vatios-segundo = 8.400 julios = 8,4 kJ.

Para comprender mejor la energia concentrada por unidad de tiempo W� (donde �indica prima) depositada en una posicion central en tejido mamario homogeneo de grosor variable (indicado por D) a traves de unos aplicadores duales opuestos, considerese el siguiente calculo. Se considera P1 y P2 como la potencia suministrada a los dos aplicadores, respectivamente. El campo electrico irradiado por cada aplicador es proporcional a la raiz cuadrada de

5 la potencia suministrada al aplicador. Suponiendo simetria, los campos irradiados estan en fase en la posicion enfocada central desde los dos aplicadores. Suponiendo igual la potencia de cada aplicador, es decir, P1= P2 = P, e iluminacion de onda plana, entonces la energia concentrada por unidad de tiempo a la profundidad central se expresa como:

10 Wr(D) = IEI2 = 4P exp (-�D) (2)

La ecuacion (2) se utilizo para calcular la energia de 915 MHz concentrada por unidad de tiempo a la profundidad central de tejido mamario normal que varia de grosor de 4 cm a 8 cm con la constante de atenuacion igual a 0,11 radianes/cm, tal como se muestra en Tabla 4 y la figura 7.

15 Grosor de compresion (cm) Energia relativa en foco

4,00 0,643 4,25 0,626 4,50 0,608 4,75 0,592 5,00 0,576 5,25 0,560 5,50 0,545 5,75 0,530 6,00 0,516 6,25 0,502 6,50 0,488 6,75 0,475 7,00 0,462 7,25 0,449 7,50 0,437 7,75 0,425 8,00 0,413

Tabla 4. Energia de microondas relativa en un foco central en tejido mamario normal simulado para ondas planas opuestas duales a 915 MHz

20 Para un nivel de potencia dado, se produce mayor energia en el foco a medida que la posicion focal se mueve hacia la piel.

Calculo de dosis termica equivalente

25 La dosis termica equivalente acumulativa o total respecto a 43 grados Celsius se calcula como una suma (Sapareto, y otros, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, vol. 10, pags. 787-800, 1984):

t LR(4�-T)

Minutos equivalentes t43 °C = , (3)

30 donde L es la suma sobre una serie de mediciones de temperatura durante el tratamiento, T es la serie de mediciones de temperatura (T1, T2, T3, ... ), t es el intervalo constante de tiempo (unidades en segundos y pasado a minutos) entre mediciones, R es igual a 0,5 si T� 43 °C y R es igual a 0,25 si T � 43 °C. El calculo de la dosis termica equivalente es util para evaluar cualquier posible dano por calor a los tejidos de la mama y la piel.

35 Calculos detallados de tasa de absorcion especifica de microondas en tejido mamario simulado

Para estimar el patron de calentamiento en el tejido mamario normal y en el tejido mamario normal con tumor expuesto a radiacion de microondas se calcularon unos patrones de calentamiento de tasa de absorcion especifica tridimensional (SAR) utilizando la teoria de diferencias finitas en el dominio tiempo y simulaciones por ordenador 40 (Taflove, Computational Electrodynamics: The finite-difference time-domain method, Artech House, Inc., Norwood, Massachusetts, pag. 642, 1995). Tal como se representa en la figura 7, estas simulaciones se realizaron mediante unos aplicadores de guia de ondas TEM-2 opuestos duales de modelado (Celsion Corp., Columbia, Maryland) funcionando a 915 MHz. Los aplicadores se combinaron coherentemente para concentrar el haz radiado en la posicion central de tejido mamario normal (mezcla de graso y glandular) homogeneo de 6 cm de grosor. Se supone

que los aplicadores irradian a traves de unas laminas delgadas de plexiglas que simulan las placas utilizadas para la compresion de la mama en el sistema de hipertermia de mama de red en fase adaptativa.

Cada guia de ondas metalica se carga en las paredes laterales con material de alta constante dielectrica, que se utiliza para igualarse y conformarse a la radiacion en el interior de la abertura de la guia de ondas. Los aplicadores de guia de ondas estan polarizados linealmente con la alineacion del campo electrico en su direccion como en la figura 8. Una lamina plana de plexiglas de 3 mm de grosor se encuentra adyacente a cada aplicador y paralela a la abertura de la guia de ondas. Entre los dos aplicadores TEM-2 opuestos hay un modelo de tejido mamario normal homogeneo de 6 cm de grosor. El volumen restante se llena con celulas cubicas que simulan aire.

Las distribuciones de la SAR se calcularon elevando al cuadrado la amplitud del campo electrico y multiplicandolo por la conductividad electrica del tejido. La SAR se describe con frecuencia en niveles (un 50% se designa normalmente como zona de calentamiento efectivo) respecto al valor SAR maximo de 100%. La SAR es proporcional al aumento inicial de temperatura por unidad de tiempo ignorando el efecto del flujo sanguineo y la conduccion termica.

Los patrones de la SAR se calcularon en los tres planos principales (xy, xz, yz) tal como se muestra en las figuras 9 a 13 para tejido mamario normal homogeneo. En la figura 9 se muestra el patron de la vista lateral de la SAR (plano xy, z = 0) (contornos de 75% y 50%) en el tejido mamario normal homogeneo. El patron presenta, en general, forma de campana y centrado entre los aplicadores TEM-2. La figura 10 muestra el patron de la SAR en vista superior (plano xz, y = 0) (contornos de 75% y 50%). El patron presenta una pequena zona de SAR de 75% de forma eliptica rodeada por una region de SAR de 50% de forma eliptica con tres lobulos. El pequeno tamano de la SAR de 75% se debe a la forma del modo del campo electrico irradiado para este tipo de aplicador. La figura 11 muestra la vista frontal (plano yz, x = 0) del patron de SAR (contornos de 75% y 50%). El patron presenta una pequena zona de SAR de 75% de forma circular rodeada por una zona de SAR de 50% de forma eliptica con tres lobulos de aproximadamente el tamano de la abertura de la guia de ondas.

Los resultados mostrados en las figuras 9 a 11 muestran que puede calentarse un gran volumen de tejidos mamarios profundos mediante la red en fase adaptativa con aplicadores de guia de ondas TEM-2, mientras que los tejidos superficiales no se calientan sustancialmente. Todos los tejidos de alto contenido en agua expuestos a este gran campo calefactor se calentaran preferiblemente en comparacion con el tejido mamario normal de alrededor. Para demostrar el calentamiento selectivo (preferente), se incrustaron dos tumores simulados de forma esferica de 1,5 cm de diametro (constante dielectrica 58,6, conductividad electrica 1,05 S/m) en el tejido mamario normal con una separacion de 5 cm y en la figura 12 se muestra el calculo del FDTD para la vista superior. Comparando este resultado con la figura 10, esta claro que el patron de la SAR ha variado significativamente y las dos zonas tumorales de alto contenido en agua se calientan selectivamente. Para mostrar la exactitud del calentamiento selectivo, en la figura 13 se muestra el patron de la SAR calculada a lo largo del eje z en x = 0 cm. Hay un pico agudo situado en las posiciones de los dos tumores, demostrandose una vez mas el calentamiento selectivo de carcinoma de alto contenido en agua en comparacion con el tejido mamario normal de alrededor. Para lesiones de mama benignas, tales como fibroadenomas y quistes se esperarian resultados similares.

La figura 14 muestra el sistema de termoterapia de red en fase adaptativa externamente concentrada de la figura 5 con dos de los procedimientos de seguridad aplicados a los aplicadores de guia de ondas 100. En la realizacion preferida, una tira metalica de proteccion delgada 605 de 1 a 2 cm de ancho cubre la seccion superior de la abertura de la guia de ondas rectangular 600 para bloquear la radiacion parasita evitando que llegue a la base de la mama cerca de la zona de la pared toracica. Una almohadilla fina de absorcion de microondas 610 (por ejemplo, una lamina absorbedora MT-30 de Cuming Microwave Corporation de 0,125 pulgadas de grosor, atenuacion 40 dB/pulgada) cubre toda la superficie superior del aplicador de guia de ondas 100 (por ejemplo, aplicador de guia de ondas TEM2 de Celsion Corporacion). La almohadilla de absorcion de microondas 610 puede atenuar o suprimir cualquier corriente superficial de microondas que pudiera volver a irradiar energia de microondas hacia la base de la zona de la mama y la pared toracica. La almohadilla de absorcion de microondas 610 se pega o se une de otro modo a la superficie superior del aplicador de guia de ondas.

La figura 15 muestra una vista lateral de los aplicadores de termoterapia de red en fase adaptativa externamente concentrada 100 con placas de compresion de mama (palas) 200 a cada lado de un modelo de mama sencillo en forma de T 700 que se utiliza para simular la mama para experimentos de calentamiento por microondas. Los aplicadores 100 tienen unas almohadillas 610 y una tira protectora contra las microondas 605 con unas almohadillas aislantes adicionales 620 colocadas entre la placa de compresion 200 y el modelo en T 700 que representa la pared toracica o los musculos que soportan el tejido mamario. Un recinto simulado en forma de T esta fabricado preferiblemente de plexiglas u otro material plastico y forma parte de las placas de compresion 200. En una realizacion preferida, la seccion superior en quot;Tquot; de las placas de compresion 200 se extiende una distancia entre la almohadilla 610 y la almohadilla 620, tal como se muestra en la figura 15. La seccion superior del modelo de mama en forma de T 700 contiene el tejido muscular modelo equivalente (M. Gauthrie, editor: Methods of External Hyperthermic Heating, Springer Verlag, pag. 11 (Chou formulation), 1990) y la seccion inferior contiene tejido modelo equivalente de mama de masa grasa (J.J.W. Lagendijk y P. Nilsson, quot;Hyperthennia Dough: A Fat and Bone E�uivalent Phantom to Test Microwave�Radiofrequency Hyperthermia Heating Systemsquot;, Physics in Medicine and Biology, vol. 30, n° 7, pags. 709-712, 1985). La almohadilla 620 es suave por comodidad y contiene material absorbente de las microondas para reducir la energia de microondas parasita.

Los aplicadores 100 estan disenados de manera que entre el aplicador y el tejido mamario se preve una zona de separacion 635. La zona de separacion 635 permite el flujo de aire de tubos de aire o ventiladores externos que apuntan hacia la separacion para enfriar la zona cerca de la base de cada lado de la mama y la zona de la pared toracica. En una realizacion preferida, pueden utilizarse tubos de aire de plastico con boquillas de forma acampanada o conica, tal como los fabricados por Lockwood Products, Inc., Lake Oswego, OR, para guiar el flujo de aire hacia la zona de separacion 635 para enfriar la region de la mama.

En una realizacion preferida, una sonda del sensor de temperatura de fibra optica 415 y una sonda de concentracion de microondas de campo electrico 175 son paralelas entre si y dispuestas conjuntamente dentro de un cateter individual. La punta del sensor de temperatura de fibra optica se coloca dentro del sitio del tumor o la posicion de enfoque 190 y la sonda de concentracion de campo electrico 175 se encuentra a la misma profundidad del tumor medido entre las placas de compresion. El sensor de temperatura de fibra optica en el tumor que puede ser de tipo fluoroptico es no metalico y no interfiere con la energia de microondas (M. Gauthrie, editor: Methods of External Hyperthermic Heating, Springer Verlag, pag. 119, 1990). La sonda de concentracion de campo electrico metalica 175 consiste en un cable coaxial metalico muy delgado de 0,020 pulgadas de diametro (UT-20). La seccion de la punta de la sonda de concentracion de campo electrico 175 consiste en un pivote central del cable coaxial que se extiende aproximadamente 1 cm mas alla del revestimiento exterior del cable coaxial. La punta de la sonda de concentracion de campo electrico se situa aproximadamente a 0,5 cm de la punta del sensor de temperatura de fibra optica.

La figura 16 muestra un modelo de mama de forma mas realista 710 en el que la mama es curvada. Para este modelo, la parte curvada de la mama puede fabricarse utilizando una bolsa de plastico (polietileno) llena de un material modelo graso compresible que se adapte a la forma de una mama. Pueden utilizarse tambien modelos de representacion de la mama por ultrasonidos compresibles para experimentos de microondas. En la figura 16, las posiciones marcadas como 7 y 8 se encuentran en la superficie de la piel proxima a la base de la mama cerca de la zona de la pared toracica. Ademas, tal como ilustra este diagrama, una parte (la parte inferior por debajo del punto de entrada en la piel) de la sonda de concentracion de campo electrico coaxial metalica 175 no esta protegida por el tejido mamario y queda expuesta directamente a la energia de microondas irradiada por los dos aplicadores de guia de ondas 100. La energia de microondas posiblemente puede sobrecalentar el cable coaxial metalico expuesto produciendo una quemadura de la piel donde la sonda de concentracion de campo electrico entra en la piel. En tal caso, es deseable extraer la sonda de concentracion de campo electrico 175 despues de que termine el proceso de concentracion de microondas antes de calentar la mama. La sonda de concentracion de campo electrico 175 preferida es un cable coaxial con el pivote central extendido para formar una antena monopolo. Sin embargo, la sonda de concentracion tambien puede fabricarse utilizando una antena monopolo o dipolo conectada a unas lineas de transmision paralelas de un material metalico o bien de carbono. Alternativamente, la sonda de concentracion puede ser una antena monopolo o dipolo con un convertidor de microondas a optico conectado a un cable de fibra optica para evitar efectos de calentamiento metalico en el punto de entrada en la piel. El modulador optico puede ser un modulador Mach Zehnder, por ejemplo.

La figura 17 muestra una vista tridimensional detallada del procedimiento de seguridad mejorado con placa de compresion 200 y almohadilla 620. El borde de la placa de compresion 210 es una potencial fuente de danos a la piel dado que las superficies verticales y horizontales de la placa forman un angulo recto y el borde es adyacente a la pared toracica y el tejido mamario. En consecuencia, la almohadilla de absorcion de microondas 620 se dispone entre el borde 210 y la pared toracica. La almohadilla de absorcion de microondas 620 tiene dos funciones. En primer lugar, la almohadilla contiene un material de espuma suave y amortigua la piel de la mama de la abrasion o presion a medida que la mama se comprime contra el borde de la placa de compresion 210. En segundo lugar, la almohadilla contiene un material de absorcion de microondas para atenuar cualquier radiacion de microondas parasita de los aplicadores 100 que podria recalentar el tejido cercano. La placa 200 o pala de compresion puede contener una o mas aberturas rectangulares 205 para permitir que un transductor de ultrasonido toque la piel para obtener imagenes del tejido mamario mientras la sonda de concentracion de campo electrico y la sonda de temperatura se insertan en la zona del tumor de mama. En otra realizacion de acuerdo con la invencion, la figura 18 muestra una vista lateral de los aplicadores de guia de ondas 100 y las placas de compresion 200 con tiras metalicas de proteccion 615 pegadas o unidas de otro modo a la superficie de las placas de compresion 200 en el exterior de la piel de la mama.

Resultados del experimento de proteccion

Tal como se describio anteriormente, la figura 15 muestra la geometria de la termoterapia de microondas de red en fase adaptativa externamente concentrada para el tratamiento del tumor de mama. En las pruebas, se utilizaron dos aplicadores de microondas TEM-2 de Celsion Corporacion que irradian a 915 MHz para inducir la termoterapia. Por simplicidad, el tejido del paciente se ha representado mediante un modelo que consiste en una caja de plexiglas en forma de T que contiene tejido mamario simulado en la parte inferior y tejido muscular simulado en la parte superior.

Adicionalmente, en la posicion 1 se encuentra un tumor de mama simulado que consiste en un modelo de tejido muscular (de aproximadamente 1,5 cm de diametro). En estos experimentos se utilizaron siete sondas de temperatura (designadas � 1 a � 7). La sonda 1 era una sonda de temperatura de fibra optica y las sondas restantes eran sondas termopar que quedaban apoyadas fuera de la piel simulada del tejido mamario. La sonda 1 se coloco en el sitio de concentracion deseado 190 donde se encuentra la posicion del tumor simulado. Las sondas 2 y 3 se dispusieron en la esquina superior de las palas de compresion fuera del campo de microondas principal. Las sondas 4 y 5 se dispusieron en el centro del campo de microondas donde existe la maxima intensidad de campo. Las sondas 6 y 7 se dispusieron por encima de las sondas 4 y 5 donde se esperaria una intensidad de campo inferior. Una sonda de enfoque de campo electrico 175 tambien se dispuso a la misma profundidad que la posicion de la sonda 1 para concentrar la energia de microondas. La sonda de concentracion de campo electrico 175 y la sonda de temperatura de fibra optica 1 se insertaron dentro de un cateter comun (teflon, 1,65 mm de diametro exterior).

Se llevaron a cabo dos experimentos en los que la potencia de microondas en cada canal era de 70 vatios y los desfasadores en la red fueron enfocados adaptativamente a la posicion de la sonda central � 1 en un modelo de mama de 6 cm de grosor. En el primer experimento no se utilizo ningun absorbedor de microondas ni proteccion metalica, tal como se muestra en la figura 5. En el segundo experimento se utilizaron unas almohadillas de absorcion de microondas y una tira de proteccion metalica que cubria la parte superior (2 cm) de la abertura, tal como se muestra en la figura 15. En cada experimento se calculo la pendiente de la temperatura inicial (grados por minuto) para cada sensor de medicion para los primeros 30 segundos de calentamiento.

Tabla 5. Pendientes de temperatura medida sin absorbedor ni proteccion

Sensor de temperatura

Pendiente de la temperatura sin absorbedor ni proteccion

1 (posicion del tumor simulado)

3,8 °C/ minuto

2 (sitio de la superficie de la pared tumoral, izquierda)

4,4 °C/ minuto

3 (sitio de la superficie de la pared tumoral, derecha)

5,2 °C/ minuto

4 (superficie de la piel izquierda, centro del campo)

0,8 °C/ minuto

5 (superficie de la piel derecha, centro del campo)

1,0 °C/ minuto

6 (superficie de la piel izquierda, por encima del centro del campo)

0,8 °C/ minuto

7 (superficie de la piel derecha, por encima del centro del campo)

1,6 °C/ minuto

Los sitios de la superficie de la pared toracica se calientan mas rapido que la posicion del tumor simulado. Esto se muestra graficamente en la figura 19.

Sensor de temperatura

Pendiente de la temperatura (con absorbedor y proteccion)

1 (posicion del tumor simulado)

5,6 °C/ minuto

2 (sitio de la superficie de la pared tumoral, izquierda)

1,8 °C/ minuto

3 (sitio de la superficie de la pared tumoral, derecha)

2,4 °C/ minuto

4 (superficie de la piel izquierda, centro del campo)

2,2 °C/ minuto

5 (superficie de la piel derecha, centro del campo)

1,6 °C/ minuto

6 (superficie de la piel izquierda, por encima del centro del campo)

0,8 °C/ minuto

7 (superficie de la piel derecha, por encima del centro del campo)

1,2 °C/ minuto

Tabla 6. Pendientes de temperatura medida con absorbedor en la parte superior de la placa de compresion de la mama y en la parte superior del aplicador de guia de ondas y proteccion cubriendo la seccion superior de los aplicadores.

Tal como muestran los resultados de la Tabla 6 el sitio del tumor simulado se calienta significativamente mas rapido que los sitios de la superficie, incluyendo los de la zona de la pared toracica. Esto se ilustra graficamente en la figura

20. En consecuencia. con las mejoras de seguridad, el tumor se calienta mas rapidamente y las pendientes de temperatura para las posiciones de los sensores 2 y 3 son la mitad respecto a si no se utilizan las mejoras de seguridad. Los resultados termicos para estos dos experimentos muestran claramente la eficacia de las almohadillas de absorcion de microondas y la tira de proteccion metalica que cubren la seccion superior del aplicador de guia de ondas al reducir el calentamiento de la superficie cerca de la pared toracica. Las pendientes de temperatura para las posiciones de los sensores 4 y 5 aumentaron con las mejoras de seguridad, pero todavia eran por lo menos de un factor de dos por debajo de la pendiente de la temperatura del tumor. Un flujo de aire y aire enfriado adicional podrian ayudar a reducir aun mas el calentamiento de la superficie.

Tratamiento de mama pequena (femenina y masculina)

En algunos casos, cuando la mama femenina o masculina es pequena (en comparacion con la abertura de tratamiento formada por aplicadores de red en fase opuestos) o el tumor se encuentra localizado fuera de la abertura de tratamiento del aplicador de red en fase, es necesario considerar procedimientos alternativos para calentar el tumor de mama. La figura 21 muestra una vista lateral de una mama comprimida 940 en posicion prona donde el tumor se encuentra ligeramente mas alto que la parte superior de los aplicadores tal como se indica por la linea de trazos 101. Por lo tanto, el tumor se encuentra justo en el borde superior de la abertura de tratamiento formada por placas de compresion 200 y sobre cuyos aplicadores 100 se encuentra dispuesta la alimentacion monopolar 104. La ubicacion del tumor puede ser el resultado de un pecho pequeno en un paciente ya sea hombre o mujer, o simplemente puede ser un tumor que se encuentre mas cerca de la pared toracica. En estos casos, se espera que el tumor sea dificil de calentar, ya que esta fuera del campo de calentamiento principal de los aplicadores 100. Tal como se ha indicado anteriormente, el ejemplo de la figura 21 ilustra el procedimiento cuando el paciente se encuentra en posicion prona y la direccion vertical se indica mediante el eje y positivo.

Una configuracion de tratamiento alternativa, de acuerdo con la invencion, emplearia un unico aplicador de energia refrigerado por aire 100 con una alimentacion monopolar 104 situada para que emita energia hacia el tumor cuando el paciente se encuentra en posicion prona para calentar el tumor de mama tal como se muestra en la figura 22. El aplicador 100 puede ser una guia de ondas de forma rectangular u otra forma con una alimentacion monopolar 104 situada en el interior. La abertura de la guia de ondas del aplicador 100 debe colocarse sobre la mama de modo que el tumor o tejido a tratar se encuentre en el punto medio o centro de la abertura de la guia de ondas o muy cerca del mismo, tal como se muestra aproximadamente en las figuras 22-26. En la figura 22 se muestra una vista lateral de un seno colgando en posicion prona y el posicionamiento de la guia de ondas del aplicador 100 donde la mama es pequena y puede ser la de un paciente hombre o mujer. Se espera que la energia del aplicador individual 100 caliente el tumor relativamente facil a una temperatura apropiada, ya que el tumor de la figura 22 se encuentra dentro del campo de calentamiento principal del aplicador 100. Este procedimiento de calentamiento con aplicador individual utilizaria una monitorizacion de temperatura similar, controlando la potencia al aplicador y la terminacion del tratamiento, tal como se ha descrito anteriormente con relacion a las figuras 5 y 14.

Los aplicadores 100 estan disenados para ser de acoplamiento del aire directo sin contacto o por contacto directo con un medio de baja perdida (tal como se describe a continuacion con referencia a la figura 27). Es decir, los aplicadores 100 por si mismos no estan en contacto con la piel de la mama a tratar sino que en su lugar hay una separacion 106 a traves de la cual fluye aire proporcionando un acoplamiento a la mama a tratar. La temperatura del aire que fluye a traves de la separacion 106 puede variar de aire refrigerado a caliente dependiendo de la situacion y para conseguir diferentes beneficios medicos. El rango de temperaturas del aire que conecta la energia hacia la mama tratada puede estar en el intervalo entre 0 °C y 50 °C. La temperatura variable puede utilizarse para acondicionar previamente el sitio de tratamiento y/o para acondicionar un tratamiento posterior de la zona tratada. Por ejemplo, algunas situaciones pueden sugerir enfriar o calentar la piel o el tejido a varias profundidades para lograr el efecto terapeutico deseado.

En otra realizacion de acuerdo con la invencion puede insertarse en el tumor una sonda de temperatura para monitorizar la temperatura del tejido calentado durante el tratamiento. Estas mediciones de temperatura podrian utilizarse para controlar la potencia de microondas durante el tratamiento. La figura 23 muestra una vista a lo largo del eje x en la que el paciente se encuentra en posicion prona y en el tumor se inserta una sonda de temperatura 410 en una orientacion aproximadamente perpendicular al campo electrico. Alternativamente, el paciente podria encontrarse en posicion supina y el tumor de mama podria calentarse por encima de la mama tal como se representa en la figura 24. Es decir, el aplicador 100 se mueve desde por debajo del paciente en posicion prona hacia por encima del paciente en posicion supina de modo que la energia emitida desde el aplicador es sobre la mama 940. La figura 25 muestra una vista a lo largo del eje x en la que el paciente se encuentra en posicion supina y en el tumor se inserta una sonda de temperatura 410 en una orientacion aproximadamente perpendicular al campo electrico. Cabe senalar que para un paciente en posicion supina la mama tenderia a ser mas plana debido a la gravedad (es decir, la gravedad tira del tejido mamario hacia la pared toracica) en comparacion con la mama en posicion prona (la gravedad tira del tejido mamario alejandose de la pared toracica). La posicion supina puede ser ventajosa para aplanar el tejido mamario para reducir la profundidad del tumor de mama respecto a la piel de la mama. La posicion de prona podria resultar ventajosa para mantener la zona de tratamiento alejada de la region de la pared toracica, proporcionando un margen de seguridad para los tejidos de la pared toracica.

En algunos casos puede ser ventajoso comprimir la mama mientras el paciente se encuentra en posicion prona o supina por medio de una banda de tela 1000 que rodee el torso del paciente y sea de una anchura comparable a la anchura de la mama. La figura 26 muestra un ejemplo para la compresion de mama con una banda de tela cuando el paciente se encuentra en posicion prona. La compresion de la mama de esta manera aplana el tejido mamario, tal como se representa en la figura 26, y puede reducir el flujo sanguineo cerca del tumor/tejido a tratar y reducir la profundidad del tumor o tejido a tratar respecto a la piel haciendo asi mas facil calentar el tumor o el tejido a tratar. La banda de compresion debe estar realizada preferiblemente en un material de tipo tela fina, tal como el nylon, que permitira que el flujo de aire desde el aplicador penetre en la banda de compresion y enfrie la piel de la mama. A modo de ejemplo, la banda de compresion de la mama puede utilizarse como prenda superior tubular durante el tratamiento. El procedimiento de tratamiento con aplicador individual puede utilizarse con o sin compresion para tratar ventajosamente algunos pacientes. Del mismo modo, el tratamiento con aplicador individual puede utilizarse cuando el paciente se encuentra acostado boca abajo (prono) o hacia arriba (supino). El aplicador individual puede utilizarse para calentar directamente una parte de la pared toracica y en consecuencia se preve como eficaz para tratar o prevenir el cancer de mama masculino, asi como el cancer de mama femenino, y prevenir la recurrencia de estos tipos de cancer.

Si el paciente con pecho pequeno esta recibiendo tratamiento para el cancer de mama o para la prevencion de cancer de mama, el aplicador individual quedaria dirigido hacia el tumor o la parte superior de la mama donde se producen la mayoria de los canceres de mama. En la realizacion preferida, se administro una dosis de energia de microondas de aproximadamente 90 kilojulios (50 vatios de potencia de microondas durante 30 minutos) a la mama para destruir un tumor de mama antes de una lumpectomia o celulas de cancer de mama microscopicas tras una lumpectomia para CDIS. Puede administrarse una dosis similar en cada uno de los multiples tratamientos separada a intervalos de un ano durante el periodo de administracion de tamoxifeno para prevenir el cancer de mama. Pueden monitorearse unos sensores de temperatura de la piel y se regularia la potencia de microondas del canal individual para mantener la temperatura de la piel por debajo de 41 grados centigrados durante los tratamientos de termoterapia. En una realizacion alternativa, se dispone un sensor de temperatura dentro de la zona de tratamiento, y la temperatura del tumor medida se utilizaria para controlar la potencia de microondas suministrada al aplicador de termoterapia de manera que se suministre una dosis termica equivalente de entre 120 minutos y 240 minutos a la zona de tratamiento del tumor o el tejido mamario.

La figura 27 muestra una realizacion alternativa en la que el aplicador 100 se llena con un medio de baja perdida tal como agua 1500 y una bolsa de plastico u otro material no conductor impermeable encierra la boca del aplicador de guia de ondas formando un bolo de agua 1010 para el acoplamiento de energia de microondas al tejido mamario. El bolo de agua 1010 puede presionar contra el tejido mamario comprimiendo de ese modo la mama para reducir el flujo sanguineo en la zona tratada y para reducir el grosor del tejido o la distancia entre la superficie de la piel y el tumor o tejido mamario a tratar. El agua puede ser agua destilada o desionizada y puede ser fria o caliente para la circulacion contra el tejido mamario. El agua puede circular hacia el aplicador de guia de ondas 100 y alrededor de la mama 940 a traves de unos tubos (no mostrados) que estan conectados de manera conocida por los expertos en la materia.

Ademas de la realizacion de microondas descrita anteriormente, los solicitantes preven que otras realizaciones puedan utilizar cualquier tipo de energia concentrada incluyendo electromagnetica, de ultrasonidos, de radiofrecuencia, laser u otra fuente de energia concentrada que sea conocido para los expertos en la materia. Es decir, cualquier energia o combinacion de energias diferentes que puedan concentrarse para calentar y eliminar una zona de tejido pueden emplearse en el procedimiento descrito. Mientras que la energia concentrada puede ser la fuente de calor principal, esta puede combinarse con una inyeccion de sustancia que aumente o mejore el calentamiento a la zona objetivo (tumor). La sustancia puede ser agua salina o agua mezclada con un metal u otra sustancia conductora electrica, tal como un clip de mama quirurgico metalico de manera que la sustancia aumente la cantidad de calor que se suministra a la zona de destino.

Dado que la sustancia inyectada aumenta el calentamiento de la zona de destino, este es un procedimiento alternativo para la obtencion de un calentamiento selectivo de la zona objetivo. En consecuencia, los solicitantes preven que una energia no concentrada, cuando se combina con una inyeccion de agua salina o agua mezclada con metal, calentaria suficientemente el area de destino para la ablacion de celulas cancerosas y/o celulas benignas. Por lo tanto, el aplicador de energia empleado en esta realizacion podria ser un aplicador que suministre energia no concentrada. En esta realizacion, utilizando solamente energia no concentrada, no seria necesaria una sonda de campo electrico.

Aunque esta invencion se ha mostrado y se ha descrito particularmente con referencia a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la materia entenderan que pueden introducirse diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invencion tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, aunque el sistema de hipertermia se ha descrito con relacion al tratamiento de carcinomas de mama y lesiones de mama benignas, la invencion es aplicable al tratamiento de otros tipos de canceres tales como de prostata, higado, pulmon, y ovario, asi como enfermedades benignas tales como hiperplasia prostatica benigna (HPB). Del mismo modo, los expertos en la materia entenderan que los procedimientos de seguridad que se han descrito aqui pueden aplicarse a tratamientos de termoterapia por microondas o radiofrecuencia de otros apendices y partes del cuerpo humano, tales como piernas y brazos y el torso.

Tambien se entiende que pueden utilizarse con resultados similares un mayor o menor numero de aplicadores de antena de red o aplicadores de antena individuales. Ademas, los procedimientos descritos aqui pueden utilizarse con sistemas de tratamiento de multiples aplicadores no coherentes - en un sistema no coherente no seria necesaria una sonda de concentracion de campo. En situaciones en las que la compresion de la mama u otro organo no se desea o no es apropiada, la etapa de compresion puede omitirse. Si no se utiliza la etapa de compresion, entonces las almohadillas absorbentes y otras caracteristicas de proteccion metalica pueden no emplearse. Algunos de los procedimientos y tecnicas que se han descrito aqui son tambien aplicables a un sistema de hipertermia por ultrasonidos en particular el uso de dosis de energia para control de retroalimentacion. El procedimiento puede utilizarse para mejorar la terapia de radiacion o para la administracion dirigida de medicamentos utilizando liposomas termosensibles y/o suministro dirigido de genes. El procedimiento es aplicable tambien a sistemas de hipertermia no medicos, tales como los utilizados para el calentamiento de materiales industriales o alimenticios.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

   1. Aparato de hipertermia, utilizable en el tratamiento de estados cancerosos o benignos de un cuerpo por irradiacion selectiva del tejido del cuerpo con energia, comprendiendo el aparato

   medios (410) para monitorizar temperaturas de la superficie de la piel adyacente al tejido del cuerpo a irradiar; por lo menos un aplicador de energia (100) posicionable alrededor de un sitio del cuerpo a tratar; medios de control (250) para establecer el nivel de potencia inicial suministrada a cada uno del por lo menos un aplicador de energia; en el que dichos medios de control estan adaptados para suministrar energia al por lo menos un aplicador de energia para irradiar selectivamente el tejido del cuerpo con energia y tratar por lo menos uno de: estados cancerosos y benignos del cuerpo; y en el que dichos medios de control estan adaptados, ademas, para regular el nivel de potencia a suministrar a cada uno de dicho por lo menos un aplicador de energia durante el tratamiento en base a las temperaturas de la piel monitorizadas; medios para monitorizar la energia suministrada al por lo menos un aplicador de energia; medios para determinar la energia total suministrada al por lo menos un aplicador de energia en tiempo real durante el tratamiento; y medios para finalizar el tratamiento cuando la dosis de energia total deseada ha sido suministrada mediante el por lo menos un aplicador de energia al tejido del cuerpo,

   caracterizado por

   medios para acondicionar previamente el tejido del cuerpo a tratar configurados para pasar selectivamente aire enfriado a traves del sitio del cuerpo a tratar o aire calentado a traves del sitio del cuerpo antes de suministrar energia al por lo menos un aplicador; y medios para acondicionar posteriormente el tejido del cuerpo a tratar configurados para pasar selectivamente aire enfriado a traves del sitio del cuerpo a tratar o aire calentado a traves del sitio del cuerpo despues de suministrar energia al por lo menos un aplicador.

2. 2.

   Aparato segun la reivindicacion 1, caracterizado por el hecho de que el cuerpo es una mama en uno de: un paciente masculino o un paciente femenino y el por lo menos un aplicador esta adaptado para calentar la mama.

3. 3.

   Aparato segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el cuerpo es una mama y comprende, ademas, un material de tela de forma tubular (1000) adaptado para comprimir la mama hacia la pared toracica.

4. 4.

   Aparato segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la energia es por lo menos una de: ondas electromagneticas, ultrasonidos, radiofrecuencia y laser.

5. 5.

   Aparato segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el cuerpo es un organo.

6. 6.

   Aparato segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el cuerpo es una zona superficial de uno de: la cabeza, cuello, torno, brazos y piernas de un paciente.

7. 7.

   Aparato segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el por lo menos un aplicador incluye un bolo (1010) que contiene un medio de baja perdida unido a un extremo del por lo menos un aplicador adyacente al cuerpo a tratar en el que el medio de baja perdida acopla la energia del aplicador al tejido del cuerpo.

8. 8.

   Aparato segun la reivindicacion 7, caracterizado por el hecho de que el medio de baja perdida es uno de: agua destilada y agua desionizada.

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