CN103100094A - 一种应用于l-bpa的冷冻干燥工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于放射性同位素技术领域，公开了一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺。该工艺主要包括L-BPA药品溶液制备及冷冻干燥。该工艺避免了L-BPA注射液繁琐的配制过程，同时定量准确、易于保存。
Description
技术领域
本发明属于放射性同位素技术领域，具体涉及一种应用于放射性药物的冷冻干燥工艺。
背景技术
硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种新型的放疗方法，它是将含10B药物通过口服或注射方法引入体内，并使之选择性地聚集在癌细胞中，然后用中子照射病变部位，使10B发生10B(n，α)7Li核反应，利用由此产生的α粒子和7Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。在BNCT治疗中，目前公认的比较好的含10B放射性药物是BSH和L-BPA。L-BPA是酪氨酸的类似物，通过酪氨酸羟化酶选择性地在癌细胞中聚集并且可穿过细胞膜进入癌细胞内，其10B的中子俘获反应产物可直接破坏细胞核，相对生物效应系数值比BSH高。L-BPA最先用于黑色素瘤的治疗，自1987年应用于临床试验以来，发现给药后L-BPA在其他恶性肿瘤中如脑胶质瘤、乳腺瘤中亦有浓集，因此它有望作为BNCT治疗的通用型硼化物。
在目前的临床治疗及实验研究中，由于L-BPA本身难溶于水，需将L-BPA中加入助溶剂果糖，然后再用强碱或强酸溶液将其溶解，溶解后将溶液pH值回调至生理pH 7.4左右。经灭菌制成无菌注射液后方可用于病人或动物，且该溶液需在4℃下保存，并在48小时内使用，这不仅使得BPA在给药前有繁琐的配制过程，且需特殊储藏条件，保质期也受到限制。
在2009年的公开文献《浅谈药品的冷冻干燥技术》中，公开了能够使非放射性药品长期保存的冷冻干燥技术，目前还未有将冷冻干燥技术应用于放射性药物的公开文献报道。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提出了一种应用于放射性药物的冷冻干燥工艺，该工艺避免了L-BPA注射液繁琐的配制过程，同时剂量准确、易于保存。
本发明提供的L-BPA的冷冻干燥工艺是将L-BPA溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，待升华结束后再进行解吸干燥，除去大部分结合水的干燥方法，该工艺的主要步骤为：
(1)称取固体L-BPA和果糖，将两者混合并放入容器中；
(2)由于L-BPA只有在强酸或强碱条件下溶解，向容器中加入用氢氧化钠溶液或盐酸将L-BPA溶解，通常用氢氧化钠溶解时调节pH值为9.5以上，最佳值为9.5～10.0，用盐酸溶液溶解时调节pH值为3.0以下，最佳值为2.0～3.0；
(3)用盐酸溶液或氢氧化钠溶液将L-BPA溶液的pH值回调至7.3～7.5；
(4)将配制好的溶液分装后放入冻干机上冷冻干燥，在冻干机上完成预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)三个步骤，冷冻干燥曲线如图1。
关键在于：L-BPA溶液的冷冻干燥时间为22～26小时。
本发明提供的应用于L-BPA的冷冻干燥工艺制备L-BPA冻干药物，具有的有益效果为：
(1)由于L-BPA为放射性药物，在采用本发明提供的冷冻干燥工艺后可在屏蔽容器中长期避光保存，减少操作人员所受放射性辐射。
(2)L-BPA溶液保存条件苛刻、保存成本高，而冷冻干燥后的L-BPA只需在常规屏蔽容器中保存，大大降低保存成本。
(3)为L-BPA药物提供了一种新剂型，给药方便。
(4)非放射性药品在冷冻过程中往往会加入定型剂，但是在L-BPA冷冻干燥过程中无需加入定型剂，所以L-BPA冷冻干燥前后药剂成分能够保持一致。
附图说明
图1冷冻干燥曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案做进一步阐述。
实施例1
本实施例包括L-BPA溶液的配制、冷冻干燥过程、冷冻干燥前后的L-BPA中硼含量的测定，具体步骤如下：
(a)L-BPA溶液的配制
(1)称取30mg L-BPA和果糖32mg，将两者混合并放入容器中；
(2)向容器中加入氢氧化钠溶液将L-BPA溶解，溶液的pH值为9.5；
(3)用盐酸溶液将L-BPA溶液的pH值回调至7.4；
(b)L-BPA溶液的冷冻干燥
将配制好的溶液分装后放入冻干机上冷冻干燥，在冻干机上完成预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)。冻干机真空度为12Pa，冷冻干燥时间为22小时，共晶点为-4.7℃。冷冻干燥实验显示冷冻干燥效果和成型都比较好，冷冻干燥后在室温下避光保存。
(c)冷冻干燥前后L-BPA的含量分析
冷冻干燥后的L-BPA用注射用水复溶效果较好，复溶后室温放置24小时后无明显变化，用ICP-AES对复溶后的L-BPA中的硼含量进行测定，结果如表1：
表1冷冻干燥前后L-BPA中硼含量的测定
实施例2
与实施例1所用样品、方法、步骤相同，改变的是冷冻干燥时间及回调后溶液的pH值，复溶后L-BPA中硼含量的测定结果如表2：
表2冷冻干燥前后L-BPA中硼含量的测定
实施例3
与实施例1所用样品、方法、步骤相同，改变的是冻干机的真空度及回调后溶液的pH值，复溶后L-BPA中硼含量的测定结果如表3：
表3不同真空度下L-BPA中硼含量的测定
实施例4
与实施例1所用样品、方法、步骤相同。改变的是溶解L-BPA时溶液的pH值，复溶后L-BPA中硼含量的测定结果如表4。
表4强碱溶解L-BPA得到的硼含量测定结果
| 溶解L-BPA时溶液的pH | 理论硼含量(mg/ml) | 测定硼含量(mg/ml) |
| 9.5 | 1.599 | 1.538 |
| 10 | 1.599 | 1.538 |
| 13 | 1.599 | 1.536 |
实施例5
与实施例1所用样品、方法、步骤相同。改变的是溶解L-BPA时选用的是盐酸溶液，溶解L-BPA的pH值为1.0～3.0，复溶后L-BPA中硼含量的测定结果如表5。
表5强酸溶解L-BPA得到的硼含量的测定结果
| 溶解L-BPA时溶液的pH | 理论硼含量(mg/ml) | 测定硼含量(mg/ml) |
| 1.0 | 1.599 | 1.537 |
| 2.0 | 1.599 | 1.540 |
| 3.0 | 1.599 | 1.539 |
Claims (7)
1.一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺，其特征在于，该工艺包括以下步骤：
(1)称取固体L-BPA和助溶剂果糖，将两者混合并放入容器中；
(2)向容器中加入强碱或强酸溶液将L-BPA溶解；
(3)将L-BPA溶液的pH值回调至7.3～7.5；
(4)将配制好的溶液分装后冷冻干燥22～26小时；
2.根据权利要求1所述的一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述的步骤(2)中的强碱、强酸溶液分别为氢氧化钠和盐酸溶液。
3.根据权利要求2所述的一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺，其特征在于，用强碱溶液溶解L-BPA时，调节pH值为9.5以上。
4.根据权利要求3所述的一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺，其特征在于，用强碱溶液溶解L-BPA时，最佳pH值为9.5～10。
5.根据权利要求2所述的一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺，其特征在于，用强酸溶液溶解L-BPA时，调节pH值为3.0以下。
6.根据权利要求5所述的一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺，其特征在于，用强酸溶液溶解L-BPA时，最佳pH值为2.0～3.0。
7.根据权利要求1所述的一种应用于L-BPA的冷冻干燥工艺，其特征在于，所述的步骤(4)中冷冻干燥时的真空度为12～20Pa。
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