CN103585647A - 同位素标记的二蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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CN103585647A CN201310606546.7A CN201310606546A CN103585647A CN 103585647 A CN103585647 A CN 103585647A CN 201310606546 A CN201310606546 A CN 201310606546A CN 103585647 A CN103585647 A CN 103585647A
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Abstract

本发明涉及药物领域，特别是涉及抗肿瘤药物领域，更为具体的说是涉及一种抗肿瘤药物。本发明的目的在于提供一种全新的抗肿瘤药物，创造性地发现了同位素标记的二蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所公开的化合物作为肿瘤靶向载体，通过放射性同位素标记后，可以在病变处选择性聚集。且选择性高、靶向性好，副反应小，肿瘤治疗效果显著。

Description

同位素标记的二蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物领域，特别是涉及抗肿瘤药物领域，更为具体的说是涉及同位素标记的二蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤正严重威胁着人类健康，寻找有效的抗肿瘤药物与方法是世界医学界的重要研究课题。近年来，尽管人类在肿瘤治疗方面如手术、化疗、放疗取得了一些进展。但是由于现有的化疗药物和放疗方法的选择性不高，杀伤肿瘤细胞的同时也损害了体内的正常细胞，导致患者在治疗中常出现较明显的毒副反应，所以寻找一种对肿瘤细胞选择性高、杀伤作用强，但对正常组织副作用小的抗肿瘤药物非常有意义。
放射性同位素标记的化合物可以利用其放射性核素所发出的射线在病变部位高度选择性聚集，利用对病变部位的照射，在局部产生足够的电离辐射生物学效应，从而达到抑制或者破坏病变组织的目的。
为了减少对周围组织的破坏，就必须保证这一放射性核素选择性地聚集，也就是说为了更好地确保副反应小，减少对自身组织的伤害，就必须要提高药物对肿瘤组织的选择性。
同位素标记金丝桃素、原金丝桃素也曾作为肿瘤靶向药物研究，但是，经研究发现金丝桃素和原金丝桃素分别为萘并二蒽酮、苯并二蒽酮类化合物，其空间结构为类平面，易于形成自聚体，降低其靶向性和治疗效果，导致同位素标记的金丝桃素、原金丝桃素长时间滞留正常器官及网状内皮系统，引起患者长期的正常器官的损伤和骨髓抑制反应，造成患者难以控制的感染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的抗肿瘤药物，创造性地发现了同位素标记的二蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的二蒽酮类化合物具有式I所示的结构通式，
其中：
更为优选地，本发明进一步公开了所述二蒽酮类化合物优选为番泻苷A及其苷元、番泻苷B及其苷元、番泻苷C及其苷元、番泻苷D及其苷元、番泻苷E及其苷元、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C中的任意一种或者几种；
同时，本发明还进一步公开了优选的同位素标记方式为32P、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、90Y、105Rh、111Ag、117Sn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、131I、186Re、188Re、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、211At标记。
二蒽酮类化合物为两分子蒽酮脱去1分子氢后，通过C10-C10’单键偶联而成，具有高度立体的化学结构，完全不同于萘并二蒽酮、苯并二蒽酮类化合物的类平面结构，在作为肿瘤靶向载体的应用中具有萘并二蒽酮、苯并二蒽酮类化合物不能实现的高选择性、高靶向性以及高血浆清除率。通过放射性同位素标记后，可以在病变处选择性聚集，具有显著的肿瘤治疗效果。
附图说明
图1为实施例5中番泻苷A、番泻苷元A与对照组、金丝桃素及原金丝桃素对肿瘤治疗效果的对比图；
图2为实施例5中番泻苷B、番泻苷元B与对照组、金丝桃素及原金丝桃素对肿瘤治疗效果的对比图；
图3为实施例5中番泻苷C、番泻苷元C与对照组、金丝桃素及原金丝桃素对肿瘤治疗效果的对比图；
图4为实施例5中番泻苷D、番泻苷元D与对照组、金丝桃素及原金丝桃素对肿瘤治疗效果的对比图；
图5为实施例5中番泻苷E、番泻苷元E与对照组、金丝桃素及原金丝桃素对肿瘤治疗效果的对比图；
图6为实施例5中掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C与对照组、金丝桃素及原金丝桃素对肿瘤治疗效果的对比图。
具体实施方式
本发明实施例部分所使用的材料，除非特别说明，其他均为市售产品。
实施例组1样品的配制
实施例1-1131I标记的金丝桃素的制备
称取1.0mg粉末状的金丝桃素，溶于2.0ml DMSO中，振荡摇匀，得0.5mg／ml金丝桃素DMSO溶液。将浓度为0.5mg/ml的金丝桃素DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mxl／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记金丝桃素保留在原点。
实施例1-2131I标记的原金丝桃素的制备
称取1.0mg粉末状的原金丝桃素，溶于2.0ml DMSO中，振荡摇匀，得0.5mg/ml原金丝桃素DMSO溶液。将浓度为0.5mg／ml的原金丝桃素DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记原金丝桃素保留在原点。
实施例1-3131I标记的番泻苷A的制备
称取2.0mg粉末状的番泻苷A，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得2.0mg/ml番泻苷ADMSO溶液。将浓度为2.0mg/ml的番泻苷A DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCINa131I溶液，振荡摇匀水浴锅中45℃加热，反应90min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，O.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷A保留在原点。
实施例1-4131I标记的番泻苷元A的制备
称取2.0mg粉末状的番泻苷元A，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得2.0mg/ml番泻苷元A DMSO溶液。将浓度为2.0mg/ml的番泻苷元A DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCI Na131I溶液，振荡摇匀水浴锅中45℃加热，反应90min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。
标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷元A保留在原点。
实施例1-5131I标记的番泻苷B的制备
称取1.2mg粉末状的番泻苷B，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.2mg/ml番泻苷B DMSO溶液。将浓度为1.2mg／ml的番泻苷B DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷B保留在原点。
实施例1-6131I标记的番泻苷元B的制备
称取1.0mg粉末状的番泻苷元B，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.0mg／ml番泻苷元B DMSO溶液。将浓度为1.0mg/ml的番泻苷元B DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷元B保留在原点。
实施例1-7131I标记的番泻苷C的制备
称取1.1mg粉末状的番泻苷C，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.1mg/ml番泻苷C DMSO溶液。将浓度为1.1mg／ml的番泻苷C DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷C保留在原点。
实施例1-8131I标记的番泻苷元C的制备
称取1.0mg粉末状的番泻苷元C，溶于2.0ml DMSO中，振荡摇匀，得0.5mg／ml番泻苷元C DMSO溶液。将浓度为0.5mg/ml的番泻苷元C DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷元C保留在原点。
实施例1-9131I标记的番泻苷D的制备
称取1.4mg粉末状的番泻苷D，溶于2.0ml DMSO中，振荡摇匀，得0.7mg／ml番泻苷D DMSO溶液。将浓度为0.7mg/ml的番泻苷D DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μGiNa131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／LHCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷D保留在原点。
实施例1-10131I标记的番泻苷元D的制备
称取1.1mg粉末状的番泻苷元D，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.1mg/ml番泻苷元D DMSO溶液。将浓度为1.1mg/ml的番泻苷元D DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷元D保留在原点。
实施例1-11131I标记的番泻苷E的制备
称取1.2mg粉末状的番泻苷E，溶于2.0ml DMSO中，振荡摇匀，得0.6mg/ml番泻苷E DMSO溶液。将浓度为0.6mg/ml的番泻苷E DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷E保留在原点。
实施例1-12131I标记的番泻苷元E的制备
称取1.0mg粉末状的番泻苷元E，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.0mg/ml番泻苷元E DMSO溶液。将浓度为1.0mg/ml的番泻苷元E DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记番泻苷元E保留在原点。
实施例1-13131I标记的掌叶大黄二蒽酮A的制备
称取1.0mg粉末状的掌叶大黄二蒽酮A，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.0mg/ml掌叶大黄二蒽酮A DMSO溶液。将浓度为1.0mg/ml的掌叶大黄二蒽酮A DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记掌叶大黄二蒽酮A保留在原点。
实施例1-14131I标记的掌叶大黄二蒽酮B的制备
称取1.0mg粉末状的掌叶大黄二蒽酮B，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.0mg/ml掌叶大黄二蒽酮B DMSO溶液。将浓度为1.0mg/ml的掌叶大黄二蒽酮B DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀，20-25℃反应60min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记掌叶大黄二蒽酮B保留在原点。
实施例1-15131I标记的掌叶大黄二蒽酮C的制备
称取1.5mg粉末状的掌叶大黄二蒽酮C，溶于1.0ml DMSO中，振荡摇匀，得1.5mg/ml掌叶大黄二蒽酮C DMSO溶液。将浓度为1.5mg/ml的掌叶大黄二蒽酮C DMSO溶液400μl加入到制备好Iodogen含量为40μg的涂管中，加入100μl的200μCi Na131I溶液，振荡摇匀水浴锅中45℃加热，反应90min左右，将反应液取出终止反应，测量标记率，标记率大于90％，表明标记成功。标记率测量方法：反应液用纸层析法测定标记率，Whatman滤纸作为载体，0.1mol／L HCl作为流动相展开。标记物采用纸层析法测量标记率，游离的131I分布在在溶剂前沿，而131I标记掌叶大黄二蒽酮C保留在原点。
以上标记过程中，番泻苷A及其苷元、番泻苷B及其苷元、番泻苷C及其苷元、番泻苷D及其苷元、番泻苷E及其苷元、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C均为现有化合物，可以通过直接购买或者按照现有制备公开文献中的方法获取。
实施例2溶解度实验
固-液平衡装置测定金丝桃素在混合溶剂(其中DMSO、PEG400、丙二醇、生理盐水的比例为1：1：1：2)中的溶解度
在平衡管中放入过量的金丝桃素，然后加入一定量的混合溶剂(其中DMSO、PEG400、丙二醇、生理盐水的比例为1：1：1：2)，橡皮塞封闭，先超声一段时间后再放入固液平衡装置中，磁子搅拌。水浴恒温(25℃)，精度0.01K。搅拌60小时后，避光静置48小时。
取样分析：从玻璃管中取上层清液放入5ml离心管中，以4000r／min的转速离心15min，取上清液进行HPLC分析，然后根据标准曲线计算溶解度，溶解度为1.31mg／ml。
色谱条件：2695泵，2475荧光检测器，色谱柱：C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇：0.06mmol／L磷酸缓冲液，柱温：30℃，流速：1.0ml／min。
按照实施例2中的方式，分别对原金丝桃素、番泻苷A、番泻苷元A、番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C进行溶解度测定实验。实验结果见表1。
表1金丝桃素、原金丝桃素、番泻苷A、番泻苷元A番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C的溶解度
Figure BSA0000097981980000081
由表1我们可以看出，与金丝桃素及原金丝桃素的溶解度相比，番泻苷A、番泻苷元A、番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C溶解度更大，更加能够满足临床治疗剂量的需要。
实施例3稳定性对比实验
实验方法：在平衡管中放入1.0mg的待检测样品，然后加入一定量的乙醇，橡皮塞封闭，先超声溶解后，置于50℃水浴中，光照24h。
取样分析：从平衡管中取上层清液进行HPLC分析。
色谱条件：waters2695泵，2475荧光检测器，色谱柱：C18(250mm×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇-0.06mmol／L磷酸缓冲液；柱温：30℃，流速：1.0ml／min。
结果评价方法：利用外标法绘制标准曲线，利用吸收峰面积计算加速反应后待检测样品的含量。以剩余量评价其稳定性，剩余量=加速反应后待检测样品的含量／初始加入量；在本实施例中初始加入量均为1.0mg；剩余量越大，表明稳定性越高。
按照前述方式，分别对原金丝桃素、番泻苷A、番泻苷元A番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C进行稳定性测定实验。实验结果见表2。
表2金丝桃素、原金丝桃素、番泻苷A、番泻苷元A番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C光照后的剩余量；
Figure BSA0000097981980000091
由表2我们可以看出，日光灯照射24h后，金丝桃素及原金丝桃素不稳定，原物质剩余量大大减少；然而，番泻苷A、番泻苷元A番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C则较多的以原物质存在。综上，番泻苷A、番泻苷元A番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C的稳定性优于金丝桃素及原金丝桃素，药用过程中，良好的稳定性性可以增加药品安全性。同时，良好的稳定性可以简化药品制备过程中的溶解工艺，更加有利于工业化药品制备。
实施例组4靶向性研究
实施例4-1肝脏肿瘤模型的建立
将含小鼠H22肝癌细胞的腹腔液注射到种植小鼠的皮下各0.1mL，5d后肿瘤块形成，挑选肿瘤最大直径在0.5cm～1.5cm之间的荷瘤小鼠供实验所用。
实施例4-2131I标记的番泻苷A在荷瘤小鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷A加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷A(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为1.76mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表3。
表3131I标记的番泻苷A在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 4.40±2.68 0.23±0.05 0.10±0.02
心脏 0.95±0.20 0.22±0.05 0.15±0.04
肺 1.89±0.49 0.50±0.07 0.55±0.17
肝脏 2.95±0.26 1.35±0.16 1.04±0.13
胃 4.12±1.33 0.35±0.12 0.31±0.19
脾脏 1.52±0.31 0.64±0.22 0.76±0.29
小肠 1.45±0.28 0.17±0.06 0.13±0.03
肾脏 5.97±0.43 3.52±1.21 2.94±1.80
活瘤 1.68±0.23 1.03±0.23 0.84±0.09
坏死肿瘤 1.45±0.13 10.41±0.27 8.62±0.15
骨 1.31±0.59 0.29±0.07 0.28±0.05
毛皮 1.75±0.21 0.42±0.05 0.45±0.11
甲状腺 2.94±1.28 0.90±0.36 0.56±0.34
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷A在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷A注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.68±0.23％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为1.45±0.13％ID/g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.03±0.23％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到10.41±0.27％ID/g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.84±0.09％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到8.62±0.15％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷A具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-3131I标记的番泻苷元A在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷元A加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷元A(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg/kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表4。
表4131I标记的番泻苷元A在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 3.23±0.40 1.04±0.10 0.38±0.06
心脏 0.93±0.11 0.67±0.18 0.22±0.03
肺 2.96±0.82 1.00±0.35 0.29±0.05
肝脏 2.36±0.63 1.53±0.33 2.05±1.62
胃 4.84±0.93 0.69±0.17 0.28±0.09
脾脏 1.17±0.07 0.76±0.03 0.16±0.03
小肠 1.13±0.21 0.56±0.21 0.17±0.06
肾脏 6.78±0.78 6.56±1.81 2.80±0.30
活瘤 1.45±0.09 1.01±0.22 0.81±0.18
坏死肿瘤 4.78±0.11 11.18±0.35 8.59±0.26
骨 2.42±0.87 0.58±0.50 0.35±0.12
毛皮 1.98±0.86 0.96±0.12 0.57±0.17
甲状腺 3.41±0.60 1.81±0.13 0.66±0.13
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷元A在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷元A注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.45±0.09％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到4.78±0.11％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为1.01±0.22％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到11.18±0.35％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.81±0.18％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到8.59±0.26％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷元A具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-4131I标记的番泻苷B在荷瘤小鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷B加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷B(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为1.76mg/kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表5。
表5131I标记的番泻苷B在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 2.98±1.58 0.46±0.05 0.17±0.03
心脏 0.44±0.19 0.13±0.10 0.10±0.04
肺 1.63±0.52 0.34±0.07 0.12±0.25
肝脏 2.94±0.57 1.32±0.67 0.98±0.23
胃 4.24±0.96 0.23±0.11 0.15±0.19
脾脏 1.78±0.28 0.87±0.35 0.26±0.14
小肠 1.68±0.46 0.54±0.15 0.09±0.01
肾脏 5.08±0.34 2.56±0.79 1.83±0.48
活瘤 2.98±0.75 2.01±0.08 1.87±0.52
坏死肿瘤 2.26±0.47 9.58±0.37 10.10±0.40
骨 1.68±0.53 0.41±0.07 0.12±0.10
毛皮 2.12±0.53 1.04±0.24 0.33±0.19
甲状腺 1.76±1.03 0.64±0.32 0.32±0.10
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷B在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷B注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.98±0.75％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.26±0.47％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为2.01±0.08％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到9.58±0.37％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为1.87±0.52％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到10.10±0.40％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷B具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-5131I标记的番泻苷元B在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷元B加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷元B(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表6。
表6131I标记的番泻苷元B在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.45±0.81 0.36±0.05 0.14±0.07
心脏 0.44±0.13 0.18±0.02 0.09±0.03
肺 2.36±1.02 1.24±0.14 0.53±0.27
肝脏 2.84±1.63 2.59±0.73 1.17±1.08
胃 3.76±0.52 0.44±0.19 0.15±0.04
脾脏 1.17±0.53 0.73±0.29 0.25±0.02
小肠 1.56±0.64 0.32±0.15 0.08±0.03
肾脏 4.31±0.06 1.28±0.15 0.84±0.31
活瘤 3.01±0.05 1.42±0.71 1.09±0.36
坏死肿瘤 3.65±0.11 12.47±3.72 9.51±0.63
骨 1.09±0.40 0.53±0.06 0.17±0.11
毛皮 1.75±0.32 0.86±0.12 0.48±0.25
甲状腺 3.45±0.85 1.65±0.64 0.20±0.13
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷元B在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷元B注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为3.01±0.05％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.65±0.11％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为1.42±0.71％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到12.47±3.72％ID/g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为1.09±0.36％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到9.51±0.63％ID/g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷元B具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-6131I标记的番泻苷C在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷C加入等适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷C(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。实验结果见表7。
表7131I标记的番泻苷C在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 4.64±0.52 0.53±0.07 0.25±0.06
心脏 0.53±0.11 0.76±0.29 0.17±0.12
肺 2.23±0.47 0.74±0.13 0.26±0.02
肝脏 3.26±0.11 1.53±0.42 0.99±0.63
胃 4.62±0.88 0.97±0.26 0.26±0.09
脾脏 1.03±0.12 0.62±0.11 0.27±0.03
小肠 1.13±0.21 0.36±0.21 0.17±0.06
肾脏 6.78±0.52 4.82±1.01 1.79±0.19
活瘤 1.53±0.02 0.98±0.14 0.71±0.53
坏死肿瘤 5.73±0.08 9.73±0.54 8.74±0.92
骨 2.32±0.53 0.75±0.63 0.38±0.12
毛皮 1.98±0.65 0.96±0.10 0.53±0.01
甲状腺 3.41±0.60 1.74±0.02 0.76±0.16
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷C在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷C注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.53±0.02％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为5.73±0.08％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为0.98±0.14％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到9.73±0.54％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.71±0.53％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到8.74±0.92％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷C具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-7131I标记的番泻苷元C在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷元C加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷元C(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表8。
表8131I标记的番泻苷元C在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.85±0.26 1.09±0.63 0.73±0.15
心脏 0.96±0.34 0.67±0.18 0.12±0.04
肺 2.43±0.47 1.73±0.54 0.55±0.12
肝脏 3.06±0.79 1.79±0.32 0.28±0.01
胃 3.98±0.37 0.69±0.14 0.36±0.14
脾脏 0.94±0.21 0.23±0.05 0.17±0.06
小肠 1.19±0.16 0.63±0.18 0.25±0.06
肾脏 5.98±0.65 5.15±1.07 2.96±0.80
活瘤 1.45±0.09 0.87±0.13 0.75±0.17
坏死肿瘤 2.76±0.20 10.64±0.54 8.95±0.84
骨 2.42±0.87 0.58±0.50 0.35±0.12
毛皮 1.98±0.86 0.74±0.12 0.57±0.17
甲状腺 2.91±0.60 1.81±0.16 0.66±0.13
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷元C在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷元C注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.45±0.09％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.76±0.20％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为0.87±0.13％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到10.64±0.54％ID/g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.75±0.17％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到8.95±0.84％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷元C具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-8131I标记的番泻苷D在荷瘤小鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷D加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷D(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为1.76mg/kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表9。
表9131I标记的番泻苷D在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 2.26±0.34 0.25±0.03 0.04±0.03
心脏 0.53±0.27 0.16±0.03 0.07±0.04
肺 1.54±0.70 0.55±0.12 0.32±0.08
肝脏 1.02±0.34 0.79±0.26 0.39±0.15
胃 4.86±2.01 0.25±0.14 0.13±0.06
脾脏 1.82±0.74 0.42±0.05 0.16±0.10
小肠 2.31±0.64 0.11±0.07 0.04±0.01
肾脏 3.94±0.93 2.42±1.05 1.34±0.63
活瘤 2.93±0.95 1.24±0.41 1.06±0.65
坏死肿瘤 3.75±0.80 10.51±4.63 9.64±3.65
骨 0.56±0.34 0.23±0.02 0.10±0.08
毛皮 1.75±0.54 0.52±0.20 0.29±0.16
甲状腺 1.79±0.52 0.43±0.29 0.26±0.17
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷D在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷D注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.93±0.95％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为3.75±0.80％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.24±0.41％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到10.51±4.63％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为1.06±0.65％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到9.64±3.65％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷D具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-9131I标记的番泻苷元D在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷元D加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷元D(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg/kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表10。
表10131I标记的番泻苷元D在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.14±0.39 0.58±0.25 0.35±0.17
心脏 0.48±0.21 0.13±0.04 0.11±0.07
肺 1.05±0.72 0.63±0.27 0.37±0.26
肝脏 2.54±0.47 1.07±0.34 0.75±0.46
胃 6.23±0.36 0.58±0.16 0.14±0.04
脾脏 1.53±0.19 0.64±0.15 0.54±0.03
小肠 0.53±0.42 0.32±0.02 0.15±0.03
肾脏 4.52±0.86 2.54±0.54 1.65±0.54
活瘤 2.53±0.54 1.54±0.42 0.55±0.42
坏死肿瘤 3.35±0.76 11.53±4.26 9.54±2.65
骨 1.74±0.54 0.64±0.17 0.15±0.03
毛皮 1.75±0.83 0.71±0.29 0.36±0.10
甲状腺 2.84±0.65 1.54±0.65 0.93±0.52
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷元D在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷元D注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为2.53±0.54％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到3.35±0.76％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，在活瘤组织的放射性摄取为1.54±0.42％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到11.53±4.26％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.55±0.42％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到9.54±2.65％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷元D具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-10131I标记的番泻苷E在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷E加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷E(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表11。
表11131I标记的番泻苷E在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.71±0.62 0.37±0.02 0.16±0.06
心脏 0.84±0.42 0.49±0.25 0.14±0.05
肺 1.97±0.55 1.35±0.73 0.54±0.28
肝脏 0.73±0.25 0.65±0.06 0.15±0.02
胃 3.85±0.75 0.62±0.27 0.18±0.03
脾脏 1.67±0.65 0.64±0.38 0.28±0.05
小肠 1.90±0.65 0.73±0.53 0.04±0.02
肾脏 3.37±0.84 2.75±0.63 0.63±0.38
活瘤 3.75±0.73 0.73±0.05 0.28±0.13
坏死肿瘤 2.04±0.26 12.53±3.75 11.52±2.57
骨 1.95±0.74 0.86±0.36 0.54±0.04
毛皮 2.57±0.52 0.53±0.39 0.16±0.04
甲状腺 1.74±0.75 0.53±0.04 0.15±0.02
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷E在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷E注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为3.75±0.73％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.04±0.26％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为0.73±0.05％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到12.53±3.75％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.28±0.13％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到11.52±2.57％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷E具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-11131I标记的番泻苷元E在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的番泻苷元E加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1∶1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的番泻苷元E(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表12。
表12131I标记的番泻苷元E在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.73±0.83 0.59±0.34 0.33±0.04
心脏 0.85±0.26 0.63±0.19 0.10±0.02
肺 1.83±0.59 0.62±0.13 0.34±0.09
肝脏 1.74±0.03 0.94±0.13 0.48±0.02
胃 4.02±1.64 0.83±0.51 0.74±0.18
脾脏 0.83±0.12 0.48±0.04 0.18±0.06
小肠 1.48±0.37 0.94±0.12 0.57±0.01
肾脏 3.94±0.76 1.92±0.73 0.73±0.29
活瘤 3.60±1.03 2.19±0.64 1.38±0.43
坏死肿瘤 4.29±0.99 11.83±1.63 9.99±1.37
骨 1.49±0.73 0.62±0.39 0.38±0.03
毛皮 1.49±0.73 0.83±0.39 0.28±0.16
甲状腺 1.38±0.75 1.02±0.73 0.63±0.28
体内生物学分布数据显示：131I标记的番泻苷元E在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的番泻苷元E注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为3.60±1.03％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为4.29±0.99％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为2.19±0.64％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到11.83±1.63％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为1.38±0.43％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到9.99±1.37％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的番泻苷元E具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-12131I标记的掌叶大黄二蒽酮A在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的掌叶大黄二蒽酮A加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的掌叶大黄二蒽酮A(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。处死前6h每只小鼠尾静脉注射0.1ml伊文思蓝。实验结果见表13。
表13131I标记的掌叶大黄二蒽酮A在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 3.03±0.40 0.73±0.03 0.26±0.11
心脏 0.93±0.11 0.67±0.18 0.22±0.03
肺 1.06±0.67 0.80±0.08 0.45±0.10
肝脏 1.36±0.11 0.74±0.09 0.34±0.06
胃 4.28±0.73 0.75±0.21 0.18±0.07
脾脏 1.34±0.50 0.96±0.13 0.39±0.08
小肠 1.29±0.37 0.42±0.21 0.17±0.03
肾脏 5.40±0.56 5.36±1.35 2.38±0.46
活瘤 1.97±0.38 1.53±0.09 0.91±0.12
坏死肿瘤 1.91±0.46 9.63±0.47 7.84±0.58
骨 2.42±0.77 0.58±0.50 0.28±0.07
毛皮 1.98±0.86 0.82±0.15 0.57±0.17
甲状腺 3.41±0.60 1.81±0.13 0.66±0.13
体内生物学分布数据显示：131I标记的掌叶大黄二蒽酮A在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的掌叶大黄二蒽酮A注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.97±0.38％ID/g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为1.91±0.46％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.53±0.09％ID/g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到9.63±0.47％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.91±0.12％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到7.84±0.58％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的掌叶大黄二蒽酮A具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-13131I标记的掌叶大黄二蒽酮B在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的掌叶大黄二蒽酮B加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的掌叶大黄二蒽酮B(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表14。
表14131I标记的掌叶大黄二蒽酮B在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.83±0.63 0.74±0.39 0.16±0.03
心脏 0.98±0.36 0.73±0.24 0.16±0.02
肺 1.48±0.36 0.73±0.34 0.44±0.22
肝脏 1.57±0.31 0.64±0.03 0.52±0.27
胃 2.49±0.27 0.83±0.13 0.13±0.03
脾脏 1.94±0.64 0.52±0.02 0.22±0.06
小肠 0.52±0.22 0.19±0.10 0.09±0.01
肾脏 2.94±0.62 1.83±0.64 1.25±0.62
活瘤 3.54±1.63 2.03±0.64 1.62±0.74
坏死肿瘤 2.82±0.29 9.49±2.49 11.94±3.02
骨 2.39±0.26 0.84±0.29 0.10±0.03
毛皮 1.82±0.58 0.58±0.19 0.39±0.07
甲状腺 1.39±0.84 0.74±0.25 0.37±0.42
体内生物学分布数据显示：131I标记的掌叶大黄二蒽酮B在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的掌叶大黄二蒽酮B注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为3.54±1.63％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为2.82±0.29％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为2.03±0.64％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到9.49±2.49％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为1.62±0.74％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到11.94±3.02％ID／g。从整体数据中，我们可以看出，131I标记的掌叶大黄二蒽酮B具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-14131I标记的掌叶大黄二蒽酮C在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的掌叶大黄二蒽酮C加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的掌叶大黄二蒽酮C(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg／kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表15。
表15131I标记的掌叶大黄二蒽酮C在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 4.37±0.29 2.74±0.12 1.38±0.21
心脏 0.97±0.19 0.67±0.18 0.22±0.03
肺 1.96±0.82 1.07±0.28 0.69±0.10
肝脏 1.79±0.65 0.67±0.03 0.29±0.03
胃 3.74±0.87 1.63±0.47 0.85±0.09
脾脏 1.34±0.70 1.01±0.63 0.70±0.36
小肠 1.23±0.21 0.76±0.24 0.17±0.06
肾脏 7.08±0.56 5.62±1.12 3.54±0.26
活瘤 1.38±0.15 1.01±0.17 0.92±0.07
坏死肿瘤 1.40±0.27 10.78±0.26 8.29±0.46
骨 2.02±0.48 0.78±0.27 0.41±0.09
毛皮 2.03±0.78 1.16±0.08 0.82±0.13
甲状腺 3.26±0.43 1.81±0.13 0.64±0.13
体内生物学分布数据显示：131I标记的掌叶大黄二蒽酮C在血液中的清除较快，主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的掌叶大黄二蒽酮C注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.38±0.15％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为1.40±0.27％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为1.01±0.17％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到10.78±0.26％ID／g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.92±0.07％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到8.29±0.46％ID/g。从整体数据可以看出，131I标记的掌叶大黄二蒽酮C具有良好的肿瘤坏死组织靶向性，且在肺、肝、脾等组织中的代谢较金丝桃素和原金丝桃素快。
实施例4-15131I标记的金丝桃素在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的金丝桃素加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的金丝桃素(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg/kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID/g)。实验结果见表16。
表16131I标记的金丝桃素在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.86±0.16 1.34±0.38 0.73±0.15
心脏 1.04±0.53 0.81±0.14 0.45±0.04
肺 3.04±0.76 2.20±1.27 1.89±0.12
肝脏 6.53±1.19 4.94±0.32 3.28±1.01
胃 3.17±0.36 1.59±0.11 0.36±0.14
脾脏 2.34±0.84 1.93±0.75 1.71±0.56
小肠 1.58±0.83 0.58±0.12 0.25±0.06
肾脏 6.02±0.55 4.95±1.11 2.96±0.80
活瘤 1.08±0.10 0.49±0.09 0.25±0.17
坏死肿瘤 1.32±0.01 6.64±0.34 4.84±0.42
骨 2.42±0.53 0.94±0.46 0.52±0.28
毛皮 1.98±0.86 0.73±0.64 0.64±0.14
甲状腺 2.94±0.29 1.93±0.31 0.84±0.09
体内生物学分布数据显示：131I标记的金丝桃素主要通过肝脏代谢。131I标记的金丝桃素注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.08±0.10％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为1.32±0.01％ID／g；注射后24h，活瘤组织的放射性摄取为0.49±0.09％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达6.64±0.34％ID/g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.25±0.17％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到4.84±0.42％ID／g。从整体数据可以看出，131I标记的金丝桃素对肿瘤坏死组织具有靶向性，在脾、肝、肺中的代谢缓慢。
实施例4-16131I标记的原金丝桃素在模型鼠体内的生物分布
取荷瘤小鼠12只，实验前三天用1％的碘化钾溶液喂食，试验前一天小鼠禁食，将制备好的131I标记的原金丝桃素加入适量的PEG400、丙二醇及生理盐水使DMSO、PEG400、丙二醇及生理盐水的配比为1：1：1：2，每只小鼠尾静脉注射0.1ml稀释后的131I标记的原金丝桃素(活度约为10μCi，12.3Mbq／Kg，333μCi／Kg，放射化学纯度80％以上)，注射剂量为0.26mg/kg，尾静脉注射6h，24h，48h后摘眼球取血并处死(每个时间点n=4)，剥离各脏器(甲状腺，肾脏，肝脏，脾脏，肺，心，小肠，胃，活瘤，坏死肿瘤，骨骼，毛皮)，分别称重并用伽马计数器测量放射性，经衰变校正后，计算每克脏器或组织的放射性摄取占总注射剂量的百分数(％ID／g)。实验结果见表17。
表17131I标记的原金丝桃素在模型鼠体内的生物分布数据
组织或脏器 6h(ID％±SD) 24h(ID％±SD) 48h(ID％±SD)
血液 1.63±0.31 0.94±0.31 0.43±0.12
心脏 0.85±0.47 0.63±0.19 0.36±0.15
肺 4.12±0.37 2.01±0.73 0.96±0.17
肝脏 5.79±1.20 3.87±0.32 2.77±1.05
胃 3.21±0.59 1.28±0.44 0.36±0.14
脾脏 2.06±0.28 1.51±0.53 1.24±0.35
小肠 1.58±0.83 0.52±0.11 0.34±0.06
肾脏 5.59±0.98 3.88±1.25 2.96±0.80
活瘤 1.57±0.34 0.81±0.10 0.33±0.11
坏死肿瘤 1.36±0.29 7.99±0.52 5.82±0.26
骨 2.10±0.37 0.94±0.43 0.65±0.39
毛皮 1.48±0.46 0.57±0.42 0.44±0.14
甲状腺 2.52±0.53 0.88±0.33 0.57±0.18
体内生物学分布数据显示：131I标记的原金丝桃素主要通过肝脏代谢，与正常小鼠生物分布结果一致。131I标记的原金丝桃素注射后6h，标记物在活瘤部位的放射性摄取为1.57±0.34％ID／g，在坏死肿瘤部位的放射性摄取为1.36±0.29％ID／g；注射后24h，标记物在其他非靶组织的放射性摄取下降很快，活瘤组织的放射性摄取为0.81±0.10％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取达到7.99±0.52％ID/g；注射后48h，在活瘤组织的放射性摄取为0.33±0.11％ID／g，坏死肿瘤部位的放射性摄取可达到5.82±0.26％ID／g。从整体数据可以看出，131I标记的原金丝桃素具有肿瘤坏死组织靶向性，但在肝、脾中的代谢慢。
由表3-表10，我们可以得出结论，131I标记的番泻苷A、番泻苷元A、番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C较金丝桃素和原金丝桃素在正常组织代谢快，尤其在血液和网状内皮系统中滞留时间短；而在肿瘤坏死部位浓聚，靶向性更高。
实施例5抗肿瘤药理活性研究
131I标记的番泻苷A、131I标记的番泻苷元A及131I标记的金丝桃素、131I标记的原金丝桃素治疗肿瘤效果。
另取30只肿瘤模型鼠，按肿瘤大小随机分为A、B、C、D、E5组，6只／组。A组为生理盐水对照组；B组静脉注射150μCi131I标记的番泻苷A进行治疗；C组静脉注射150μCi131I标记的番泻苷元A进行治疗；D组静脉注射150μCi131I标记金丝桃素进行治疗；E组静脉注射150μCi131I标记原金丝桃素进行治疗。分别于治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长、短径，计算肿瘤体积[体积=(长径×短径2)／2]，共观察15天，计算体积变化。
统计学方法使用SPSS10.0统计软件进行统计分析，采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
实验结果见图1。
按照本实施例中前述的方式，分别对131I标记的番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C对模型鼠肿瘤进行治疗，分别于治疗前及治疗后每天用游标卡尺测量肿瘤长、短径，计算肿瘤体积[体积=(长径×短径2)／2]，共观察15天，计算体积变化。
统计学方法使用SPSS10.0统计软件进行统计分析，采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
实验结果见图2-6。
根据图1-6中的数据显示，治疗后不同组别肿瘤体积增长速度比较，对照组肿瘤体积呈6倍增长，金丝桃素治疗组肿瘤体积增长约3倍，金丝桃素治疗组肿瘤体积增长约2.5倍，番泻苷A、番泻苷元A、番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C治疗组肿瘤体积增长缓慢。由此，我们可以得出，治疗组体积增长速度明显慢于对照组，有明显的抗肿瘤作用。而且，番泻苷A、番泻苷元A、番泻苷B、番泻苷元B、番泻苷C、番泻苷元C、番泻苷D、番泻苷元D、番泻苷E、番泻苷元E、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C对肿瘤的抑制效果优于金丝桃素以及原金丝桃素治疗组。

Claims (4)

1.同位素标记的二蒽酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述二蒽酮类化合物为通式I所示的化合物，
Figure FSA0000097981970000011
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8独立且任意地选自：
-H、-OH、-COOH、-CH3、-CH2OH、-OCH3、-NH2及前述取代基的糖苷基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述二蒽酮类化合物为番泻苷A及其苷元、番泻苷B及其苷元、番泻苷C及其苷元、番泻苷D及其苷元、番泻苷E及其苷元、掌叶大黄二蒽酮A、掌叶大黄二蒽酮B、掌叶大黄二蒽酮C中的任意一种或者几种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征是：所述同位素标记为32P、47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、90Y、105Rh、111Ag、117Sn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、131I、186Re、188Re、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、211At标记。
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